肝移植治療肝內(nèi)膽管癌的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)

宋方彬 李善寶 徐軍明

肝內(nèi)膽管癌(ICC)是僅次于肝細胞癌(HCC)的第二大原發(fā)性肝癌，在過去幾十年ICC全球發(fā)病率呈上升趨勢[1]。肝移植(LT)是治療早期HCC的有效手段，但不同于HCC，ICC具有發(fā)病隱匿、侵襲性強、惡性程度高、預(yù)后差等特征，因此將LT應(yīng)用于ICC治療尚存在爭議[2- 3]。本文旨在探討LT治療ICC的研究現(xiàn)狀及最新進展。

一、ICC行肝移植治療存在爭議

肝切除術(shù)(LR)是ICC的標準治療方法，但即使LR達到切緣陰性(R0切除)，ICC患者長期預(yù)后仍然不佳[2]。據(jù)報道，ICC切除術(shù)后2年復(fù)發(fā)率高達79%，其中肝內(nèi)復(fù)發(fā)最常見，腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、存在衛(wèi)星灶以及缺乏輔助治療是早期復(fù)發(fā)的主要預(yù)測因素[4]。雖然極早期ICC(即≤2 cm、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或血管侵犯)患者可以取得良好療效，但較大的ICC(即≤5 cm)即使沒有血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等侵襲性病理特征，治愈率也僅有25.8%[5]。由于腫瘤位置不佳、合并肝硬化、腫瘤多灶性或肝外轉(zhuǎn)移等因素，大多數(shù)ICC患者確診時已失去手術(shù)切除機會。

鑒于ICC患者手術(shù)切除率低、復(fù)發(fā)率高及預(yù)后差等現(xiàn)狀，LT對ICC的療效值得重新審視[6]。早期研究顯示，LT治療ICC患者長期存活率低、復(fù)發(fā)率高[7- 8]。因此，長期以來ICC被認為是LT的禁忌證。然而，隨著LT治療ICC數(shù)量和經(jīng)驗的逐漸積累，這一觀念受到質(zhì)疑。對于高度選擇的ICC患者，單獨LT或LT聯(lián)合新輔助化療已取得較好療效，ICC已成為LT的相對適應(yīng)證。

對于ICC，采用LT是否能獲得比LR更佳療效是另一個關(guān)注的焦點。理論上，LT可完整清除肝內(nèi)微轉(zhuǎn)移病灶并降低膽管切緣陽性率。早期的數(shù)據(jù)顯示，對局部晚期ICC患者，新輔助化療后實施LT可使患者生存獲益。甚至，LT也可作為切除術(shù)后局部復(fù)發(fā)ICC患者潛在的拯救性治療方法[6]。De Martin等[9]發(fā)起的一項多中心回顧性研究比較了腫瘤 ≤ 5 cm 的ICC及混合型肝癌(HCC-ICC)患者行LT(49例)與LR(26例)的結(jié)果顯示，LT組的1、3和5年總體生存率(OS)分別為90%、76%、67%，而LR為92%、59%和40%(P=0.17)，LT和LR的總復(fù)發(fā)率分別為18%和46%(P=0.01)，顯示前者有減少復(fù)發(fā)、改善長期預(yù)后的趨勢。腫瘤大小2～5 cm的患者行LT后5年OS和無復(fù)發(fā)生存率與腫瘤≤2 cm的患者相當，表明2 cm作為適應(yīng)證的臨界值可能過于保守。多因素分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤分化程度而非腫瘤大小與復(fù)發(fā)相關(guān)(風(fēng)險比=6.66；P=0.01)。當然，由于接受兩種治療的研究人群差異大，此類療效比較存在選擇偏倚和未知的混雜因素，兩者間可比性不強。總體上，考慮供體短缺及經(jīng)濟費用因素，對可切除的ICC患者，尤其對于無肝硬化的患者仍應(yīng)首選LR[9-10]。

二、 肝移植治療ICC的研究現(xiàn)狀

西班牙Sapisochin等[10]首次報道了42例LT治療ICC和HCC-ICC的結(jié)果，其5年OS為60%，復(fù)發(fā)率為21.4%。其中12例早期ICC(單一病灶≤2 cm)行LT后5年OS為62%，復(fù)發(fā)率為16.7%，與LT治療HCC的5年OS(為65%)相當。同樣該研究為回顧性研究，并且納入的ICC異質(zhì)性較大，研究的說服力有限。

Lunsford等[11]報道了無法切除的局部晚期ICC行LT治療的經(jīng)驗：根據(jù)至少6個月的影像學(xué)檢查評估治療反應(yīng)性，對新輔助治療有反應(yīng)并在一段時間內(nèi)穩(wěn)定的局部晚期ICC患者可將其納入LT適應(yīng)證。最近一項前瞻性研究同樣顯示，對于單發(fā)病灶>2 cm或多灶性，接受新輔助化療有反應(yīng)且疾病穩(wěn)定的ICC患者，行LT可取得滿意的長期生存率和低復(fù)發(fā)率[12]。

基于前期證據(jù)，國際肝移植學(xué)會(ILTS)制定了關(guān)于LT治療ICC的共識，其中包括對早期ICC(≤2 cm)患者行LT，以及對新輔助治療后疾病穩(wěn)定的局部進展期非肝硬化患者行LT(中強度證據(jù)，有條件推薦)[13]。據(jù)此，對于特定條件的ICC患者，LT可能是一種治療ICC的可行選擇：(1)早期的ICC(單個腫瘤≤2 cm)并有失代償性肝硬化或門脈高壓，不適合LR；(2)不可切除的局部進展期ICC，無肝硬化、肝外轉(zhuǎn)移、血管侵犯，對腫瘤的降期治療即新輔助治療和/或局部治療有持續(xù)應(yīng)答，疾病穩(wěn)定期至少6個月。以下情況為ICC肝移植禁忌證：等待移植期間腫瘤進展，包括腫瘤增大、出現(xiàn)新結(jié)節(jié)、CA19-9升高、大血管侵犯、肝外擴散等。

目前尚缺乏關(guān)于LT治療ICC的指南，由于存在上述爭議及考慮供體器官短缺的因素，迫切需要制定LT治療ICC的診療規(guī)范。ICC是一種異質(zhì)性較大的惡性腫瘤，在ICC移植術(shù)前應(yīng)考慮腫瘤生物學(xué)、腫瘤負荷、對降期治療的反應(yīng)性等因素，對ICC進行準確風(fēng)險分層。對分化差的ICC患者應(yīng)謹慎實施肝移植。為正確識別 ICC和 HCC-ICC，移植前活檢必不可少，但樣本體積和完整性通常不足，必須避免過度解讀小的或碎片化的活檢樣本[2]。前瞻性研究顯示，對較大腫瘤的控制，新輔助化療可能優(yōu)于局部治療，化療敏感可作為生物學(xué)良好的指標[12]?？傊S著證據(jù)的進一步積累，LT治療ICC指南需早日制定，例如參考HCC的米蘭標準，優(yōu)化組合病灶最大徑、數(shù)目和/或腫瘤分化等因素[14]。

三、 肝移植治療ICC的進展與挑戰(zhàn)

鑒于前期LT治療ICC的研究隊列在組織學(xué)和腫瘤形態(tài)學(xué)等方面具有高度的異質(zhì)性，實施嚴格選擇標準的前瞻性臨床試驗可以限制這種異質(zhì)性。并且不應(yīng)孤立地看待ICC的LT，應(yīng)結(jié)合各種局部治療和全身治療等替代治療的結(jié)果來考慮。目前有3個正在進行的臨床試驗旨在評估對不適合LR的ICC患者行LT的意義[2]：(1)NCT02878473評估LT治療早期ICC，計劃登記30例患者，已登記2例。主要結(jié)局是5年生存率。納入標準包括肝硬化，經(jīng)活檢證實的ICC ≤2 cm，不耐受LR，且CA19-9≤100 ng/mL；(2)NCT04556214評估LT治療不可切除的ICC，這是一個單獨的、開放標簽的研究設(shè)計，計劃登記15例受試者。納入標準包括由于腫瘤位置不佳或肝功能障礙而不適合LR，無肝外轉(zhuǎn)移，具備良好的體力狀態(tài)。允許納入首診ICC行LR后僅肝內(nèi)復(fù)發(fā)的ICC；(3)NCT04195503目的是評估用新輔助治療不可切除、非轉(zhuǎn)移性、穩(wěn)定的局部晚期ICC的LT結(jié)果。計劃登記10例受試者，入選標準包括組織學(xué)證實的ICC，不具備LR條件，并且有活體供體。

上述及未來的前瞻性臨床試驗結(jié)果對于確定LT治療ICC的作用至關(guān)重要，但面臨諸多挑戰(zhàn)。由于要滿足合適的腫瘤大小、不耐受LR、在特定情況下有活體供體等因素，尤其是參與研究的機構(gòu)少，故使招募工作變得十分困難。控制研究人群的異質(zhì)性至關(guān)重要，目前對于ICC和HCC-ICC混合癌應(yīng)該聯(lián)合還是單獨研究尚缺乏共識。另外，多學(xué)科合作、放射組學(xué)和基因組學(xué)的進步有助于提高診斷精確性，改善風(fēng)險分層，并優(yōu)化受者的選擇及治療策略的制定，例如機器學(xué)習(xí)和放射組學(xué)可以提高對ICC、HCC或HCC-ICC等病變的鑒別[15]。在對ICC的預(yù)后判斷上，CA19-9等生物標記物，與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及陽性切緣同等重要。二代測序方法可以改善風(fēng)險分層以指導(dǎo)更有針對性的新輔助治療。

供體不足是另一個挑戰(zhàn)，盡管患者符合其他入選標準，但如果MELD評分較低，他們可能無法及時獲得移植供體。在大多數(shù)國家，器官分配政策尚未給予ICC優(yōu)先權(quán)?；铙wLT可能提供另一種選擇。單獨化療或者聯(lián)合局部治療多用于移植前橋接治療，以延長受者的等待時間，并改善預(yù)后。但橋接治療在ICC患者行LT中的作用仍有待明確。最后，鑒于ICC病例少和LT嚴格的選擇標準，為盡可能將更多合適的對象納入試驗，有必要開展國內(nèi)和國際間的醫(yī)療機構(gòu)合作，并加強宣傳。

如何控制肝移植等候期間的病情發(fā)展是目前面臨的重要挑戰(zhàn)。腫瘤生物學(xué)是決定患者LT治療效果的關(guān)鍵因素，為此，可將新輔助治療的持續(xù)反應(yīng)作為ICC患者LT的指征[12]。某些組織學(xué)生長模式，如ICC的管狀生長模式與轉(zhuǎn)移疾病密切相關(guān)。此外，F(xiàn)GFR和DNA損傷修復(fù)基因與較低的侵襲性、更高的化療敏感性和OS有關(guān)[12]，TP53、KRAS和CDKN2A等腫瘤蛋白可能預(yù)示著患者更差預(yù)后。建立全面的分子圖譜有助于提供客觀的復(fù)發(fā)風(fēng)險分層，為ICC手術(shù)治療提供更精準的病例選擇和預(yù)后評估，幫助擬定準確的治療方案[3]。

四、結(jié)語

對于嚴格選擇的ICC患者，LT已成為一種潛在可行的治療策略。這些患者包括因嚴重肝功能受損而不適合LR的早期ICC(≤2 cm)，以及可以耐受新輔助化療并且疾病穩(wěn)定的非肝硬化局部晚期ICC。隨著放射組學(xué)和基因組學(xué)等技術(shù)的進步，結(jié)合局部治療和(新)輔助治療的進展，ICC的生物學(xué)特性將得到更深入、全面的了解，有助于提供客觀的復(fù)發(fā)風(fēng)險分層和建立更合理的患者選擇標準，最終優(yōu)化ICC患者LT治療策略。雖然目前LT大量應(yīng)用于ICC的時機尚未成熟，但該領(lǐng)域已取得重大進展，正在進行、設(shè)計良好的前瞻性試驗有助于闡明LT在ICC治療中的意義并制定相關(guān)指南，為未來改善ICC患者的預(yù)后帶來希望。