酒精性肝病未被滿足的臨床需求與挑戰(zhàn)

苑廣菲 孫悅 孟方園 高沿航

酒精性肝病(ALD)是全球最常見的肝臟疾病之一，約占代償性肝硬化的21%，肝細(xì)胞癌的30%，肝硬化死亡人數(shù)的25%，肝癌死亡人數(shù)的30%。2017年，全球酒精性代償期和失代償期肝硬化的患者分別為2360萬和250萬；酒精性肝硬化和肝癌死亡人數(shù)總和占全球所有死亡人數(shù)的1%，預(yù)計(jì)這一疾病負(fù)擔(dān)還會(huì)繼續(xù)增加[1]。ALD在給患者及家屬帶來身心痛苦及精神負(fù)擔(dān)的同時(shí)，也造成了巨大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)壓力。在各國，超過1%的國民生產(chǎn)總值用于酒精消費(fèi)[2]。此外，與病毒性肝炎和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者相比，ALD患者極少在早期階段(即沒有肝硬化證據(jù)且沒有任何先前已知的肝臟相關(guān)失代償事件)得到?？浦委?，進(jìn)一步加劇了ALD的疾病負(fù)擔(dān)[3]。近年來，有關(guān)ALD研究工作大幅增加，但迄今仍有諸多未被滿足的臨床需求及挑戰(zhàn)，包括疾病診斷及評(píng)估預(yù)后的無創(chuàng)性檢查手段、新興治療靶點(diǎn)的開發(fā)、肝移植患者的選擇標(biāo)準(zhǔn)等。本文就上述問題及其潛在解決方案做一綜述，為未來優(yōu)化ALD的治療策略提供幫助。

一、無創(chuàng)性診斷及評(píng)估手段

目前，肝活檢仍是ALD明確診斷及評(píng)估纖維化分期的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于醫(yī)療條件限制、操作有創(chuàng)性及可能風(fēng)險(xiǎn)等，臨床應(yīng)用相對(duì)較少。疾病的非侵入性診斷、疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后的評(píng)估仍是ALD主要的臨床挑戰(zhàn)。瞬時(shí)彈性成像(TE)、二維剪切波彈性成像(2D-SWE)、增強(qiáng)型肝纖維化(ELF)評(píng)分均具有較高的預(yù)后評(píng)估準(zhǔn)確性，且可能優(yōu)于活檢證實(shí)的肝纖維化階段，并可進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，為早期代償性ALD患者提供長期預(yù)后信息[4]。

此外，一些新興的生物標(biāo)志物亦顯示出應(yīng)用價(jià)值。血漿細(xì)胞角白18(CK18)細(xì)胞外囊泡水平診斷酒精性肝炎(AH)敏感性(76%)和特異性(81%)較好[5]。血漿中CK18的M65片段可反映細(xì)胞壞死后釋放入血的 CK18 的總量，反映肝損傷的程度。M65>2 000 IU/L診斷AH的陽性預(yù)測(cè)值為91%，M65<641 IU/L診斷AH的陰性預(yù)測(cè)值為88%,對(duì)于重癥AH(ASH)，定義為ABIC評(píng)分≥6.71,亦有相似的診斷準(zhǔn)確性[6]。在101例經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的SAH患者隊(duì)列中[7]，治療前外周血CD34+和抗去唾液酸糖蛋白受體(ASGPR)+細(xì)胞外囊泡的濃度在對(duì)糖皮質(zhì)激素治療無反應(yīng)患者中高于有反應(yīng)者，并且可預(yù)測(cè)7 d和1個(gè)月的死亡風(fēng)險(xiǎn)。Saha等[8]的研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，AH患者血漿骨橋蛋白(OPN)和高遷移率族蛋白B1(HMGB1)水平均顯著升高，且OPN的增加與MELD和GAHS評(píng)分的增加顯示出非常強(qiáng)的相關(guān)性。OPN與年齡和AST/ALT比率一起，可作為器官衰竭發(fā)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。微纖維相關(guān)蛋白 4(MFAP4)作為一種新的生物標(biāo)志物，在肝臟纖維化組織中表達(dá)上調(diào)，并且其血清水平隨著纖維化的嚴(yán)重程度而增加，可以高精度地檢測(cè)ALD相關(guān)的纖維化，診斷準(zhǔn)確性與TE和ELF評(píng)分相似[9]。未來需要進(jìn)行更多前瞻性的多中心研究來測(cè)試和驗(yàn)證生物標(biāo)記物，并考慮其成本效益、穩(wěn)定性，精進(jìn)相關(guān)實(shí)驗(yàn)技術(shù)等，以最大化其臨床應(yīng)用價(jià)值。

二、新興藥物治療靶點(diǎn)

AH治療手段有限，SAH的28 d病死率高達(dá)20%～50%，但可選擇的治療仍僅有糖皮質(zhì)激素、肝移植或糖皮質(zhì)激素和N-乙酰半胱氨酸的聯(lián)合應(yīng)用。由于治療反應(yīng)不可早期預(yù)測(cè)、并發(fā)癥(尤其是感染)的風(fēng)險(xiǎn)以及缺乏長期(6個(gè)月)的生存益處，糖皮質(zhì)激素應(yīng)用有很大的局限性。因此，人們將目光投向AH的發(fā)病機(jī)制，開發(fā)了許多作用于腸-肝軸、抗炎、抗氧化和促進(jìn)肝臟再生潛力的藥物[10-11]。

酒精可導(dǎo)致腸道生態(tài)失調(diào)、破壞腸道屏障功能，促進(jìn)細(xì)菌脂多糖進(jìn)入門靜脈循環(huán)和肝臟中，引起肝損傷。利用糞菌移植(FMT)調(diào)節(jié)腸道微生物群可作為ALD的一種潛在治療策略。一項(xiàng)研究在不符合糖皮質(zhì)激素治療條件的SAH患者中連續(xù)給予FMT治療7 d，結(jié)果顯示與歷史對(duì)照組相比1年生存率提高(87.5%比33.3%)，且微生物分析提示菌群失調(diào)情況明顯得到改善[12]。DUR-928是一種內(nèi)源性硫酸化氧甾醇，在肝損傷中調(diào)節(jié)多種途徑。它可以通過抑制肝X受體和甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白下調(diào)脂質(zhì)代謝，還可通過減少促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)來緩解炎癥反應(yīng)，并穩(wěn)定線粒體[10]，但大規(guī)模臨床試驗(yàn)尚在進(jìn)行中。粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)是一種細(xì)胞因子，通過動(dòng)員CD34+造血干細(xì)胞向成熟肝細(xì)胞分化并刺激肝祖細(xì)胞增殖來促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)和存活。一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，G-CSF治療組SAH患者3個(gè)月死亡率降低了70%以上。然而，研究之間存在高度的異質(zhì)性，G-CSF的良好效果僅在亞洲研究中發(fā)現(xiàn)，而在歐洲研究中未見到[10,13]。此外，雖然抗氧化劑在AH治療中總體上沒有顯示出明顯的益處，但N-乙酰半胱氨酸對(duì)SAH的短期益處有待進(jìn)一步驗(yàn)證[11]。

三、肝移植的選擇及預(yù)后

盡管ALD患者接受肝移植的機(jī)會(huì)有限，但作為失代償性肝病及藥物治療無效的SAH患者最有效的治療方法，ALD患者的肝移植比例不斷增加，ALD已成為全球等待肝移植的成年人肝病的主要病因[14]。傳統(tǒng)上，移植中心要求患者至少戒酒6個(gè)月，但考慮到疾病的短期高病死率，這一等待時(shí)間似乎過長。在一項(xiàng)具有里程碑意義的前瞻性研究中[15]，對(duì)來自7個(gè)中心的26例藥物治療無效的SAH患者進(jìn)行了早期肝移植(即沒有特定戒酒期)，與26例未選擇接受肝移植的SAH患者相比，這些患者的6個(gè)月生存率顯著提高。此后大量研究數(shù)據(jù)均顯示出早期肝移植在SAH患者中的有益作用，人們對(duì)早期肝移植的態(tài)度發(fā)生變化。近期，一項(xiàng)對(duì)比研究顯示，早期肝移植組(少于6個(gè)月戒酒期)與標(biāo)準(zhǔn)肝移植組(至少6個(gè)月戒酒期)相比，術(shù)后1年患者生存率、移植物存活率等均未見明顯差異，再次證明了6個(gè)月規(guī)則的非必要性[16]。

移植后飲酒復(fù)發(fā)是令人擔(dān)憂的問題，與戒酒者相比，移植后持續(xù)飲酒者總體死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[17]。為了移植后患者更好的預(yù)后及避免醫(yī)療資源的浪費(fèi)，需要客觀的評(píng)估工具來識(shí)別肝移植后持續(xù)飲酒的高風(fēng)險(xiǎn)或低風(fēng)險(xiǎn)人群，并給予干預(yù)措施。雖然已經(jīng)開發(fā)了幾種評(píng)分系統(tǒng)來預(yù)測(cè)移植后飲酒復(fù)發(fā)，如高危飲酒復(fù)發(fā)(HRAR)量表、飲酒復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(ARRA)量表、斯坦福移植社會(huì)心理綜合評(píng)估(SIPAT)、移植后持續(xù)飲酒(SALT)評(píng)分模型等，但均缺乏廣泛驗(yàn)證及評(píng)估。其中，SALT評(píng)分模型包含以下4個(gè)客觀的移植前指標(biāo)：(1)首次住院時(shí)飲酒量大于10個(gè)標(biāo)準(zhǔn)杯/d(4分)；(2)曾多次嘗試戒酒(4分)；(3)既往有飲酒相關(guān)犯罪記錄(2分)； (4)既往有非法藥物濫用史(1分)；以≥5分為界值，SALT評(píng)分對(duì)術(shù)后持續(xù)飲酒的陽性預(yù)測(cè)值為25%(95%CI：10%～47%)，陰性預(yù)測(cè)值為95%(95%CI：89%～98%)，特異性為84%(95%CI：76%～90%)，可用于識(shí)別移植后飲酒復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低的早期肝移植的候選者[18]。精神病共病、移植前戒酒< 6個(gè)月、未婚狀態(tài)和吸煙與移植后飲酒復(fù)發(fā)顯著相關(guān)，應(yīng)給予篩查并采取相關(guān)的干預(yù)措施[19]。因此，ALD患者肝移植的選擇標(biāo)準(zhǔn)更應(yīng)該考慮患者的臨床需求，而非受限于6個(gè)月規(guī)則。此外，應(yīng)使用可靠和客觀的方法記錄酒精使用情況，且應(yīng)致力于建立一個(gè)更客觀可行的預(yù)后模型，評(píng)估預(yù)后影響因素，及時(shí)給予干預(yù)，以優(yōu)化該特殊群體的結(jié)局。

四、構(gòu)建多學(xué)科協(xié)作模式

眾所周知，戒酒為ALD治療的基石，尤其是晚期ALD，但這一群體中只有約10%的患者接受了相關(guān)治療。過度飲酒(AUD)的病因尚未明確，可能涉及心理、社會(huì)、人格結(jié)構(gòu)、生化和遺傳等多種因素[20]。此外，AUD患者經(jīng)常合并焦慮、睡眠障礙、抑郁及其他精神合并癥；尼古丁、大麻或阿片類藥物等其他物質(zhì)的濫用情況更是增加了治療難度[14]。因此，ALD患者AUD的治療需要心理、精神病及肝病科等多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的協(xié)作。

當(dāng)前治療AUD的藥物包括FDA批準(zhǔn)的雙硫侖、納曲酮、阿坎酸及未獲批的加巴噴丁、托吡酯、巴氯芬等，但由于肝毒性及其他可能風(fēng)險(xiǎn)，除巴氯芬外，均未在ALD患者中進(jìn)行有效臨床試驗(yàn)。社會(huì)心理治療模式包括簡短干預(yù)、認(rèn)知行為療法(CBT)、動(dòng)機(jī)訪談(MI)、動(dòng)機(jī)強(qiáng)化療法(MET)、家庭干預(yù)、網(wǎng)絡(luò)干預(yù)等，應(yīng)由專業(yè)人員給予個(gè)性化選擇[21]。經(jīng)顱電刺激(TES)和經(jīng)顱磁刺激(TMS)是新興的無創(chuàng)腦刺激((NIBS)技術(shù)，通過與內(nèi)源性活動(dòng)的協(xié)同作用調(diào)節(jié)神經(jīng)元的活動(dòng)，在物質(zhì)使用障礙患者降低渴求、預(yù)防復(fù)發(fā)等方面顯示了一定的作用，但其仍處于臨床開發(fā)早期階段，且考慮到AUD發(fā)生的復(fù)雜神經(jīng)機(jī)制，未來仍需更多的探索。同時(shí)，將神經(jīng)調(diào)節(jié)與行為和藥物治療干預(yù)結(jié)合起來提供了AUD治療的新方向[22]?，F(xiàn)已有ALD多學(xué)科治療診所的嘗試[23]，但這種聯(lián)合模式的實(shí)施上仍存在諸多障礙，例如患者因飲酒污名化或經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)原因拒絕尋求治療，專業(yè)人員缺乏、醫(yī)療資源覆蓋有限等。大眾應(yīng)摒棄視飲酒為道德問題的固有偏見，正視這種特殊且復(fù)雜的疾病狀態(tài)，無論在個(gè)人還是社會(huì)層面給予更多的支持和理解。同時(shí)，應(yīng)該增加相關(guān)人員的專業(yè)培訓(xùn)，增強(qiáng)不同科室之間的溝通及聯(lián)系，利用數(shù)字化技術(shù)實(shí)現(xiàn)有限醫(yī)療資源利用的最大化。

ALD疾病負(fù)擔(dān)日益加重，亟需更為有效的應(yīng)對(duì)策略。對(duì)于普通人群，應(yīng)合理利用篩查工具、擴(kuò)大篩查范圍，及早識(shí)別AUD患者并給予干預(yù)，避免疾病進(jìn)展。對(duì)于ALD患者，AUD治療仍是關(guān)鍵 ，隨著對(duì)發(fā)病機(jī)制的深入了解，許多新興藥物治療靶點(diǎn)為更好的臨床結(jié)局提供了可能。生物標(biāo)志物等無創(chuàng)檢測(cè)方法可協(xié)助疾病的診斷、病情嚴(yán)重程度評(píng)估及AH亞群治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)，及早識(shí)別需肝移植的患者。作為一種有效的治療手段，ALD群體的肝移植選擇應(yīng)進(jìn)一步標(biāo)準(zhǔn)化，并加強(qiáng)對(duì)預(yù)后影響因素及干預(yù)措施的研究。此外，需構(gòu)建包含肝病、心理、精神病學(xué)等在內(nèi)的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)，形成高質(zhì)量可持續(xù)的治療體系。