炎性腸病合并血液病變的研究進展

高春利 張月榮 仲美瓊

1.蘭州市第一人民院，甘肅 蘭州 730050；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬大學(xué)城醫(yī)院，重慶 400000；3.重慶市中醫(yī)院，重慶 400000

炎性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）是一種慢性胃腸道炎癥性疾病，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩病（Crohn disease，CD）。臨床主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的腹痛、腹瀉、黏液膿血便等。被世界衛(wèi)生組織列為現(xiàn)代難治病之一。IBD 有許多腸外并發(fā)癥，貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、白血病、淋巴瘤等血液系統(tǒng)疾病為其主要并發(fā)癥之一。本文就IBD合并血液系統(tǒng)疾病的流行病學(xué)及病因?qū)W研究進展進行闡述。

1 炎性腸病合并貧血

1.1 貧血 貧血是指血液攜帶氧氣能力降低，導(dǎo)致組織氧氣供應(yīng)不足和組織缺氧的狀態(tài)。海平面地區(qū)Hb＜120g/L（成年男性），Hb＜110g/L（成年女性）或＜100g/L（妊娠婦女）；病程＜6 月者為急性貧血，＞6 月者為慢性貧血。貧血主要臨床表現(xiàn)為皮膚黏膜蒼白、心悸胸悶、頭痛頭暈、食欲不振等。若病情得不到及時有效控制，會引發(fā)心力衰竭、心肌缺血、暈厥等嚴重并發(fā)癥，對患者生命安全構(gòu)成威脅。貧血是IBD 一種容易被忽視的常見腸外并發(fā)癥，主要有缺鐵性貧血和慢性病引起的貧血［1］，是由于IBD 激活的免疫系統(tǒng)對不同階段紅細胞的負面影響生成。此外，代謝紊亂、維生素缺乏及各種治療IBD 藥物也會引起。缺鐵引起IBD 患者貧血的發(fā)病率高達90%［2］。因缺鐵患者臨床表現(xiàn)及體征有時并不明顯，作為常見的腸外表現(xiàn)，卻經(jīng)常成為被忽視的并發(fā)癥。所以，必須定期監(jiān)測IBD 患者的血紅蛋白水平，同時還需檢測網(wǎng)織紅細胞血紅蛋白含量、低色紅細胞百分比或鋅原卟啉，以便盡早發(fā)現(xiàn)貧血。根據(jù)流行病學(xué)資料，三分之一的IBD 患者血紅蛋白水平低于120 g/L［3］，貧血為IBD 患者死亡率相關(guān)的最常見疾病之一。

1.2 病因?qū)W 鐵是人體必要的礦物質(zhì)，鐵缺乏會引起血紅蛋白生成障礙，胞漿發(fā)育晚于胞核，引起缺鐵性貧血（iron deficiency anemia，IDA）。人體主要在十二指腸和空腸吸收Fe2+，通過運鐵素運輸穿過腸上皮細胞的基底外側(cè)表面進入循環(huán)。鐵穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)因子鐵調(diào)素（hepcidin）起關(guān)鍵作用，它是在炎性刺激如脂多糖或IL-6 誘導(dǎo)下產(chǎn)生的。Hepcidin 通過與細胞內(nèi)唯一已知的鐵輸出者運鐵素（SLC40A1）結(jié)合而發(fā)揮其生物學(xué)功能，從而導(dǎo)致運鐵素的內(nèi)化和降解［4］。而炎癥可以通過引起hepcidin 的增加來干擾鐵的吸收，hepcidin 抑制運鐵素的活性，導(dǎo)致其內(nèi)化和降解，阻礙了從十二指腸腸上皮細胞吸收的鐵進入到循環(huán)中，并被腫瘤壞死因子（TNF）-α 加劇，導(dǎo)致鐵滯留在巨噬細胞和單核細胞中。在炎癥過程中，由于氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化，紅細胞的生物半衰期降低，從而促進紅細胞吞噬，減少鐵的再循環(huán)。此外，促炎細胞因子和抗炎細胞因子進一步促進單核/巨噬細胞內(nèi)的鐵潴留，通過刺激鐵攝取途徑，同時抑制鐵運素在這些細胞中的轉(zhuǎn)錄［5］。此外，IBD 發(fā)作期間，用于治療IBD 的藥物（如質(zhì)子泵抑制劑、柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤和硫嘌呤）也對鐵吸收和紅細胞生成產(chǎn)生負面影響。這也削弱了對促紅細胞生成素的生物反應(yīng)，并導(dǎo)致了紅系祖細胞增殖的炎癥依賴性損害。

2 炎性腸病合并特發(fā)性血小板減少性紫癜

2.1 特發(fā)性血小板減少性紫癜 特發(fā)性血小板減少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP）是由于機體抗血小板自身抗體引起的單核巨噬細胞系統(tǒng)破壞血小板，致血小板數(shù)量減少。ITP 主要臨床表現(xiàn)為廣泛皮膚黏膜、口鼻腔等出血，重癥患者可出現(xiàn)腦出血等重要臟器出血，可因感染等因素致病情加重。ITP 可分為原發(fā)免疫性血小板減少性紫癜和血栓性血小板減少性紫癜。ITP 仍是一種復(fù)發(fā)率高的血液系統(tǒng)疾病，目前臨床上治療特發(fā)性血小板減少性紫癜通常采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合血小板輸注手段。特發(fā)性血小板減少性紫癜可為炎性腸病的一種腸外表現(xiàn)。在潰瘍性結(jié)腸炎患者中ITP 的患者很少見，患病率約為0.1%～0.48%，在ITP 和克羅恩病的患病率尚不清楚?；颊咴赨C 加重時可繼發(fā)ITP［6］。目前均為個案報告ITP 與炎性腸病的發(fā)生。罕見的患病率限制了二種疾病之間可靠的流行病學(xué)研究。

2.2 病因?qū)W ITP 和IBD 之間的關(guān)聯(lián)機制是由于IBD的黏膜通透性增加，從而增強了腸道免疫系統(tǒng)對腔內(nèi)抗原的暴露［6］。細菌糖蛋白抗體的產(chǎn)生可能導(dǎo)致與血小板抗原的交叉反應(yīng)［7］。以前的文獻假設(shè)ITP 在克羅恩病中的作用機制是通過血清中存在循環(huán)免疫復(fù)合物和抗原擬態(tài)的存在，這是由于活動性結(jié)腸炎黏膜通透性增加所致。血小板表面抗原可能攜帶與腸道中發(fā)現(xiàn)的細菌糖蛋白相似的肽序列；IBD 爆發(fā)期間的炎癥增加了對這些抗原的暴露，導(dǎo)致抗原交叉反應(yīng)。在文獻中也有關(guān)于兒童CD 累及結(jié)腸的報道，提示結(jié)腸炎癥和/或結(jié)腸免疫失調(diào)是CD 相關(guān)ITP 的發(fā)病機制之一。腸道手術(shù)可減少交叉反應(yīng)性抗原的暴露，從而降低ITP活性。另一種可能的機制是黏膜產(chǎn)生th1 型促炎細胞因子（IL-2 和IFN-gamma），這些細胞因子已被證明在ITP 患者中升高。結(jié)腸切除術(shù)可能會減少這些細胞因子的產(chǎn)生，從而減少血小板破壞［8，9］。

3 炎性腸病合并白血病

3.1 白血病 白血病是一類造血干/祖細胞的惡性克隆性疾病，以造血細胞的異常增殖、分化受阻、凋亡受抑并造成正常血細胞減少為特征。臨床上以發(fā)熱、貧血、出血、骨關(guān)節(jié)疼痛、肝脾腫大、淋巴結(jié)腫大等為主要表現(xiàn)。目前白血病被分為急性白血?。╝cute leukemia，AL）和慢性白血?。╟hronic leukemia，CL），其中AL 主要包括急性淋巴細胞白血病（ALL）、急性髓細胞性白血病（AML）；CL 包括慢性粒細胞性白血?。–ML）、慢性淋巴細胞白血?。–LL）。1980 年首次報道了炎癥性腸病患者的急性髓性白血病，在400 例潰瘍性結(jié)腸炎患者中發(fā)現(xiàn)了5 例急性髓性白血?。?0］。在一項研究中發(fā)現(xiàn)患有CD 的中國患者患急性白血病的風(fēng)險比普通人群高出近6 倍［11］。Pedersen N［12］等有一項薈萃分析表明，UC 患者發(fā)生白血病的風(fēng)險顯著增加。Fabry 等在400例UC 患者中報道了5 例白血病，發(fā)病率為1.25%［10］。

3.2 病因?qū)W 炎性腸病合并白血病，是多種因素相互作用的結(jié)果，包括宿主易感性，對染色體的化學(xué)或物理損傷，可能是病毒來源的遺傳物質(zhì)合并到易感宿主或是炎癥性腸病直接通過細胞免疫缺陷所致（如真菌感染皮膚?。?。核輻射也為其損傷原因。Cesarini 等報道有克羅恩病患者在接受硫唑嘌呤和類固醇長期治療后使用阿達木單抗治療期間發(fā)生急性淋巴細胞白血?。?3］。有克羅恩病患者在接受英夫利西單抗維持治療時，患了急性早幼粒白血?。?4］。提示某些治療克羅恩病的藥物也會誘發(fā)白血病的發(fā)生。但具體的發(fā)病機制有待進一步研究。

4 炎性腸病合并淋巴瘤

4.1 淋巴瘤 淋巴瘤是一組異質(zhì)性的腫瘤性疾病，可發(fā)生于淋巴結(jié)、扁桃體等，脾及骨髓最易累及。淋巴瘤臨床癥狀包括全身癥狀，如不明原因的發(fā)熱、盜汗、體重下降、皮膚瘙癢和乏力等；局部癥狀取決于病變不同的原發(fā)和受侵部位，最常見表現(xiàn)為無痛性的進行性淋巴結(jié)腫大。根據(jù)組織病理學(xué)特征將淋巴瘤分為霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤兩大類，85%的淋巴瘤為非霍奇金淋巴瘤。Kwon JH［15］等研究發(fā)現(xiàn)IBD 患者發(fā)生淋巴瘤的風(fēng)險并未顯著增加。相對于UC，CD 組發(fā)生淋巴瘤的風(fēng)險明顯增加［16］。IBD 相關(guān)的淋巴瘤為B 細胞淋巴瘤，T 細胞或霍奇金淋巴瘤比較罕見。大多數(shù)IBD 合并T 細胞淋巴瘤患者為年齡小于35 歲以下的男性［17］。

4.2 病因?qū)W 與IBD 相關(guān)的淋巴瘤病因，包括與IBD相關(guān)免疫缺陷、免疫抑制治療（激素或抗代謝物），X 射線的危害。有薈萃分析表明，在成年IBD 患者中，使用嘌呤類似物治療或抗腫瘤壞死因子單抗治療與未使用任何藥物相比，患淋巴瘤的風(fēng)險增加，并且聯(lián)合治療的風(fēng)險比單獨使用這些藥物發(fā)生淋巴瘤的風(fēng)險更高［18］。但目前還沒有關(guān)于監(jiān)測免疫抑制的IBD 患者EBV（或其他病毒）病毒載量的指南。

5 小結(jié)

IBD 的血液系統(tǒng)疾病表現(xiàn)多樣，還合并血液系統(tǒng)疾病中因凝血功能異常致血栓栓塞性疾?。ㄉ铎o脈血栓、肺栓塞）、真性紅細胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥等。血液系統(tǒng)疾病的發(fā)生與IBD 疾病本身有關(guān)，也與治療IBD 中使用的藥物有關(guān)?，F(xiàn)在仍需大量的研究進一步明確IBD 與血液系統(tǒng)各個疾病的發(fā)病機制。IBD 合并各種血液疾病，應(yīng)引起臨床醫(yī)生的廣泛關(guān)注。必要時多學(xué)科診治，積極防治并發(fā)癥并改善預(yù)后，使患者最大受益。