中性粒細(xì)胞活化在經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后跨瓣壓差升高中的研究進(jìn)展

李無(wú)為 邵一兵

563000 青島市市立醫(yī)院心內(nèi)科，山東青島

主動(dòng)脈瓣狹窄是一種常見(jiàn)的心臟瓣膜病，主動(dòng)脈瓣置換術(shù)是當(dāng)前治療主動(dòng)脈瓣狹窄患者的主要方法[1]。在我國(guó)，主動(dòng)脈瓣狹窄以風(fēng)濕性心臟瓣膜病、先天性二葉瓣畸形以及老年退行性變是引起的主動(dòng)脈瓣狹窄為主要原因[2]。國(guó)外研究數(shù)據(jù)表明，未經(jīng)治療的重度主動(dòng)脈瓣狹窄死亡率非常高，1年內(nèi)病死率＞50%，5年內(nèi)病死率＞90%[3]。重度主動(dòng)脈瓣狹窄的診斷標(biāo)準(zhǔn)為經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖檢查主動(dòng)脈瓣峰值血流速度＞4.0 m/s或平均跨瓣壓差＞40 mmHg或有效瓣口面積＜1.0 cm2[4]。經(jīng)導(dǎo)管的主動(dòng)脈瓣置換術(shù)又被稱為經(jīng)導(dǎo)管的主動(dòng)脈瓣置入術(shù)(TAVR)，是由導(dǎo)管將裝配好的人工瓣送入病變的主動(dòng)脈瓣處釋放，從功能上代替病變的主動(dòng)脈瓣的過(guò)程，TAVR 能明顯降低患者瓣膜兩側(cè)的高平均跨瓣壓差，這項(xiàng)手術(shù)和傳統(tǒng)的需要開(kāi)胸治療的外科手術(shù)相比，TAVR 的優(yōu)勢(shì)為不需要開(kāi)胸手術(shù)、對(duì)患者的傷害小、手術(shù)耗時(shí)更短、患者治療后好轉(zhuǎn)速度快、住院時(shí)間短，相比于需要開(kāi)胸操作的外科瓣膜置換手術(shù)，TAVR能很大程度減小手術(shù)中的風(fēng)險(xiǎn)，在特定條件的患者中可以達(dá)到相似的甚至優(yōu)于傳統(tǒng)外科手術(shù)的手術(shù)效果，為患有退行性心臟瓣膜病但不具備行外科開(kāi)胸手術(shù)條件的老年患者帶來(lái)了新的希望[5-6]。

TAVR 術(shù)后跨瓣壓差升高是該手術(shù)治療后的常見(jiàn)問(wèn)題，會(huì)不同程度地影響手術(shù)的治療效果，嚴(yán)重者將導(dǎo)致TAVR 術(shù)后患者血流動(dòng)力學(xué)問(wèn)題無(wú)法得到改善，使患者左心室的后負(fù)荷持續(xù)升高，妨礙患者心功能改善，進(jìn)而使患者心臟代償性增生，最終將導(dǎo)致難治性心力衰竭[7]。研究表明，TAVR 術(shù)后人工瓣膜兩端跨瓣壓差升高會(huì)增加患者早期及晚期的病死率[8]。從理論上說(shuō)，TAVR 術(shù)后瓣膜兩端的壓力梯度差應(yīng)當(dāng)無(wú)限接近于零，植入人工瓣的壓力梯度差指的是血液在瓣膜兩側(cè)流入和流出時(shí)的壓力差值。它反映了血液通過(guò)心臟瓣膜時(shí)所遭受到的阻力大小，阻力越大，單位時(shí)間內(nèi)通過(guò)瓣膜的血流量越小，反之，阻力越小，就能有更多的血液在單位時(shí)間內(nèi)通過(guò)人工瓣膜。瓣膜兩側(cè)的壓力梯度差是單位時(shí)間通過(guò)瓣膜血流量的間接反映?？绨陦翰顚⒅苯佑绊懟颊咝g(shù)后心功能的恢復(fù)，也是評(píng)價(jià)人工瓣膜性能的重要指標(biāo)[9]。

TAVR術(shù)后跨瓣壓差升高的危險(xiǎn)因素

人工瓣膜術(shù)后跨瓣人工瓣膜兩側(cè)跨瓣壓差升高的原因主要有：①患者在瓣膜手術(shù)后出現(xiàn)了人工瓣膜-患者不匹配(PPM)現(xiàn)象[10]。②患者手術(shù)后植入的人工瓣出現(xiàn)了瓣膜功能的受損，或不能完成手術(shù)者期望的替代作用。發(fā)生的原因有生物瓣發(fā)生、人工瓣膜形成血栓和在瓣膜病變處形成血管裔[11]。

PPM：既往的研究資料顯示，造成患者TAVR 術(shù)后瓣膜兩端跨瓣壓差升高的主要因素是PPM[12]。PPM是指植入的人工瓣膜的實(shí)際開(kāi)口面積仍不能達(dá)到正常瓣膜的要求，患者盡管已經(jīng)完成了手術(shù)，但手術(shù)后仍然存在主動(dòng)脈瓣相對(duì)狹窄，由此產(chǎn)生的并發(fā)癥。造成TAVR 術(shù)后PPM 的原因主要有以下兩點(diǎn)：①手術(shù)后患者出現(xiàn)了PPM。造成瓣膜置換術(shù)后PPM 的原因主要為患者植入的瓣膜帶有支架部分，這樣帶來(lái)的結(jié)果會(huì)導(dǎo)致植入瓣膜實(shí)際開(kāi)口面積比同一口徑的正常人體瓣膜要??；瓣膜的支架部分會(huì)阻塞左室流出道，造成流出道面積減小，引發(fā)左心室流出道狹窄。②上述患者在主動(dòng)脈瓣的病變部位會(huì)伴隨存在瓣環(huán)纖維化或瓣環(huán)鈣化，上述病理改變將會(huì)造成繼發(fā)性的心室重構(gòu)改變，引起患者左心室的肥厚，主動(dòng)脈瓣的纖維化或鈣化、左室肥厚帶來(lái)的改變是主動(dòng)脈瓣環(huán)徑的縮小，導(dǎo)致手術(shù)者在手術(shù)治療中被迫給患者植入更小型號(hào)的人工瓣膜。

人工瓣膜功能的失調(diào)：術(shù)后人工瓣膜功能失調(diào)是人工瓣膜術(shù)后瓣膜兩側(cè)跨瓣壓差升高的另一個(gè)原因，造成術(shù)后人工瓣膜功能失調(diào)的主要原因有生物瓣的鈣化、人工瓣膜血栓和血管翳的形成。人工瓣膜血栓是TAVR 術(shù)后一種較嚴(yán)重的并發(fā)癥，以人工瓣膜瓣葉上形成血栓為特征，伴隨或者不伴隨血栓栓塞，將不同程度的引起植入人工瓣膜功能損害，影響瓣膜使用壽命[13]。引起植入術(shù)后人工瓣膜兩側(cè)平均跨瓣壓差的升高，其造成人工瓣膜植入后瓣膜兩端跨瓣壓差升高的機(jī)制目前尚未完全闡明，綜合已有的研究報(bào)告，其機(jī)制可能是，植入瓣膜不同于身體的自身瓣膜，人工瓣膜主要由膠原蛋白組成，加之其伴隨有支架植入，在血液通過(guò)時(shí)，人工瓣膜中的纖維蛋白原、纖連蛋白等物質(zhì)成分及支架錨定處會(huì)促進(jìn)血小板和白細(xì)胞的黏附，激化血小板活化和聚集，促進(jìn)相應(yīng)的凝血酶的產(chǎn)生，影響人工瓣膜兩端的跨瓣壓差[14-15]。瓣膜植入后，表面的膠原會(huì)激活凝血因子并募集血小板導(dǎo)致原位血栓形成，一般而言瓣膜植入后3個(gè)月會(huì)發(fā)生內(nèi)皮化，但臨床上超過(guò)此時(shí)間窗仍然會(huì)形成瓣膜血栓。

中性粒細(xì)胞活化在瓣膜置換術(shù)后跨瓣壓差升高中的相關(guān)機(jī)制

活化的中性粒細(xì)胞對(duì)凝血系統(tǒng)的影響：中性粒細(xì)胞是人類免疫系統(tǒng)中豐富的免疫效應(yīng)細(xì)胞，在白細(xì)胞總數(shù)中占比最大，活化的中性粒細(xì)胞能夠殺滅病原菌，抵抗感染，促進(jìn)傷口愈合，此外，活化的中性粒細(xì)胞會(huì)激活凝血系統(tǒng)，在血管再生、血栓形成中也均發(fā)揮了很大的作用[16]。中性粒細(xì)胞能夠釋放一種名為中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)(NETs)的物質(zhì)。NETs 的表面電荷為負(fù)電荷，這樣的電荷結(jié)構(gòu)有助于結(jié)合Ⅻ因子等，通過(guò)凝血系統(tǒng)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，可以導(dǎo)致內(nèi)源性及外源性的凝血途徑被激活，進(jìn)一步激活血小板，并最終導(dǎo)致纖維蛋白的合成增加，外源性凝血途徑如果被激活，將進(jìn)一步促進(jìn)血液凝固。NETs 是一種網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)物質(zhì)，其中包含了遺傳物質(zhì)和蛋白質(zhì)，有核小體和各種酶類，上述結(jié)構(gòu)在促凝過(guò)程中也起著重要作用，其中遺傳物質(zhì)能夠增強(qiáng)絲氨酸蛋白酶的凝血活性，蛋白質(zhì)促進(jìn)血小板的活性增強(qiáng)，進(jìn)而促進(jìn)血小板的增殖和釋放，并間接地增強(qiáng)凝血的活性。在敗血癥、深靜脈血栓形成和惡性腫瘤等疾病模型中，NETs 的釋放已經(jīng)成為中性粒細(xì)胞驅(qū)動(dòng)血栓形成的主要因素[21]。中性粒細(xì)胞中還含有一種較為特殊的酶類，名為中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(NE)、NE 具有能夠降解組織因子途徑抑制物(TFH)的作用。一旦TFH 被大量降解，Xa 因子的活性將被激活，由此血小板將更容易黏附在病變部位，導(dǎo)致原位血栓形成的增加，進(jìn)一步導(dǎo)致了人工瓣血栓形成的增加。中性粒細(xì)胞內(nèi)具有帶有負(fù)電荷的組蛋白，帶有負(fù)電荷的組蛋白會(huì)通過(guò)靜電作用與血小板相互作用，使血小板的活性增強(qiáng)，加速血小板的聚合附著，導(dǎo)致原位血栓形成，中性粒細(xì)胞的釋放物質(zhì)還可以為瓣膜血栓形成提供網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。內(nèi)部的DNA和組蛋白結(jié)構(gòu)或許能夠改變纖維蛋白的構(gòu)成，增加纖維蛋白的穩(wěn)定性，降低已經(jīng)形成的血凝塊和血栓對(duì)組織型纖溶酶原激活劑的敏感程度，弱化纖溶反應(yīng)，促進(jìn)繼發(fā)性的凝血功能亢進(jìn)。已有的幾個(gè)動(dòng)物和人類研究中已經(jīng)證實(shí)，中性粒細(xì)胞在血栓形成事件中的關(guān)鍵作用。

中性粒細(xì)胞活性增強(qiáng)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的作用：完整的內(nèi)皮表面具有抗凝作用。內(nèi)皮細(xì)胞受到損傷是形成深靜脈血栓的常見(jiàn)誘因。同時(shí)，將野生型中性粒細(xì)胞受試小鼠體內(nèi)，出現(xiàn)了凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活和血小板的聚集，中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用是血小板積聚之前的關(guān)鍵步驟，以引發(fā)受傷血管中的動(dòng)脈血栓形成。中性粒細(xì)胞活性增強(qiáng)在血栓形成過(guò)程中發(fā)揮了很大的作用，活化的中性粒細(xì)胞釋放NE，其內(nèi)部的防御素以及組蛋白也會(huì)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和死亡，中性粒細(xì)胞的組蛋白將與內(nèi)皮細(xì)胞的膜磷脂結(jié)合，形成孔洞和離子流入，開(kāi)放鈣離子通道，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞鈣水平升高，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷和死亡，損傷或死亡的內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)釋放活性氧，活性氧可能反過(guò)來(lái)觸發(fā)上述細(xì)胞間的相互作用，形成惡性循環(huán)。

中性粒細(xì)胞的活性增強(qiáng)與炎性反應(yīng)：長(zhǎng)期處于的炎性反應(yīng)狀態(tài)可以引起宿主過(guò)度的防御反應(yīng)，從而破壞宿主體內(nèi)的免疫平衡，導(dǎo)致血栓形成增加。有很多因素能夠引起中性粒細(xì)胞的活性增強(qiáng)，包括病原菌的感染、炎癥因子釋放以及免疫紊亂等。TAVR 盡管是一種較為領(lǐng)先的手術(shù)方案，手術(shù)創(chuàng)傷較傳統(tǒng)外科手術(shù)有很大減少，但TAVR術(shù)后患者身體仍不免處于創(chuàng)傷后應(yīng)激狀態(tài)，宿主體內(nèi)的微環(huán)境中會(huì)產(chǎn)生大量的炎癥因子，其中包括有腫瘤壞死因子-α、血清白介素-8、血清白介素-6 等炎癥因子，造成血管生成因子以及蛋白酶大量釋放并進(jìn)入血液。而且，在炎性反應(yīng)綜合征的研究中已證明，炎癥因子能夠促進(jìn)中性粒細(xì)胞釋放NETs，炎癥因子可以通過(guò)NETs影響身體的凝血系統(tǒng)，并促進(jìn)瓣膜手術(shù)后人工瓣膜的血栓形成。中性粒細(xì)胞具有潛在的促炎作用，炎性反應(yīng)形成的趨化因子有助于中性粒細(xì)胞的活性增強(qiáng)，活性增強(qiáng)的中性粒細(xì)胞能逆向作用于上述炎癥因子，炎癥因子生成增加，炎性反應(yīng)效應(yīng)增大，最終形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致血栓風(fēng)險(xiǎn)升高。

小 結(jié)

從現(xiàn)有的研究結(jié)果可以看出，活化的中性粒細(xì)胞在心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展中起到了重要的作用，通過(guò)參與影響身體的凝血系統(tǒng)、內(nèi)皮細(xì)胞以及炎性反應(yīng)系統(tǒng)，可能是瓣膜置換術(shù)后的瓣膜兩端跨瓣壓差升高的原因。但目前仍缺乏明確的研究證據(jù)表明二者之間存在明確的因果關(guān)系，也許活化的中性粒細(xì)胞對(duì)人工瓣膜兩端的跨瓣壓差升高仍具有其他影響機(jī)制，仍需要進(jìn)一步做更廣泛、更深入的研究。