生化類檢測試劑盒監(jiān)督抽驗(yàn)問題探討

【作者】黃宇哲，吳靜標(biāo)

廣東省醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)所綜合檢驗(yàn)四室，廣州市，510663

0 引言

為加強(qiáng)醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督管理，規(guī)范醫(yī)療器械質(zhì)量抽查檢驗(yàn)工作，根據(jù)《醫(yī)療器械質(zhì)量抽查檢驗(yàn)管理辦法》，國家藥品監(jiān)督管理局協(xié)同各省級藥品監(jiān)督管理部門組織國家醫(yī)療器械質(zhì)量抽查檢驗(yàn)工作，將需要重點(diǎn)質(zhì)量監(jiān)督抽查檢驗(yàn)的醫(yī)療器械進(jìn)行抽驗(yàn)[1]。

下面根據(jù)近年生化分析儀類檢測試劑盒監(jiān)督抽驗(yàn)過程遇到的問題進(jìn)行歸納總結(jié)，以期為企業(yè)改善和提升自身產(chǎn)品質(zhì)量、為監(jiān)管機(jī)構(gòu)的監(jiān)管提供依據(jù)和參考。

2 檢驗(yàn)過程常見問題

為了保證抽樣檢驗(yàn)工作的順利進(jìn)行，監(jiān)督抽樣過程一般會要求被抽樣單位提供以下資料（全部需生產(chǎn)企業(yè)和被抽樣單位蓋章（超過一頁的材料要蓋騎縫章））：①企業(yè)營業(yè)執(zhí)照；②產(chǎn)品注冊證；③現(xiàn)行有效的產(chǎn)品注冊標(biāo)準(zhǔn)或產(chǎn)品技術(shù)要求（包括更改單以及變更表）；④產(chǎn)品說明書；⑤配套的校準(zhǔn)物和質(zhì)控物或者第三方校準(zhǔn)物和質(zhì)控物的品牌相關(guān)的聲明；⑥適用機(jī)型的上機(jī)器參數(shù)表；⑦檢驗(yàn)用樣本和輔助材料，包括準(zhǔn)確度樣本、重復(fù)性樣本、線性高值樣本等。

生化分析儀類檢測試劑盒的監(jiān)督抽驗(yàn)項(xiàng)目主要包括準(zhǔn)確度、線性和重復(fù)性這3個(gè)指標(biāo)?，F(xiàn)將這三個(gè)指標(biāo)的檢驗(yàn)要求與問題進(jìn)行具體分析，直觀的剖析各個(gè)問題。

2.1 準(zhǔn)確度

準(zhǔn)確度的計(jì)算方法通常有三種方法：①相對偏差；②回收實(shí)驗(yàn)；③方法學(xué)比對。

2.1.1 相對偏差法

相對偏差要求：用（有證）參考物質(zhì)作為樣本進(jìn)行檢測，其測量結(jié)果的相對偏差應(yīng)在±X%范圍內(nèi)。

監(jiān)督抽查主要發(fā)現(xiàn)以下幾個(gè)方面問題：

（1）未使用有證參考物質(zhì)。

參考物質(zhì)包括：①具有互換性的有證參考物質(zhì)或國家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品；②具有互換性的正確度控制物質(zhì)；③具有互換性的能力驗(yàn)證（PT）物質(zhì)或室間質(zhì)量評價(jià)（EQA）物質(zhì)；④參考方法賦值的臨床樣本。

抽檢中發(fā)現(xiàn)一些企業(yè)將試劑盒配套的質(zhì)控物、校準(zhǔn)物或者外購的商業(yè)質(zhì)控物、校準(zhǔn)物作為有證參考物質(zhì)。

（2）相對偏差的控制標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)方法低于國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

①企業(yè)產(chǎn)品注冊標(biāo)準(zhǔn)/產(chǎn)品技術(shù)要求指標(biāo)要求為相對偏差±15%（或±10%）；國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要求相對偏差±10%（或±10.0%）；②試驗(yàn)方法計(jì)算3次檢測結(jié)果的均值的相對偏差；國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算每次檢測結(jié)果的相對偏差。

（3）計(jì)算公式與產(chǎn)品注冊標(biāo)準(zhǔn)/產(chǎn)品技術(shù)要求描述不一致。

產(chǎn)品注冊標(biāo)準(zhǔn)/產(chǎn)品技術(shù)要求方法中要求“計(jì)算每次檢測結(jié)果與標(biāo)示值的相對偏差”，計(jì)算公式卻是算均值相對偏差。

2.1.2 回收率實(shí)驗(yàn)

體外診斷試劑分析性能評估（準(zhǔn)確度-回收試驗(yàn)）樣本制備方法：選擇合適濃度的常規(guī)檢測樣本，分為體積相同的3～4份。在其中2～3份樣本中加入不同濃度相同體積的待測物標(biāo)準(zhǔn)液制備待回收分析樣本，加入體積小于原體積的10%，制成2～3個(gè)不同加入濃度的待回收分析樣本，計(jì)算加入的待測物的濃度。在另一份樣本中加入同樣體積的無待測物的溶劑，制成基礎(chǔ)樣本。

回收率法最容易出現(xiàn)的問題是高濃度A待測物與國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的水平未統(tǒng)一。國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要求測3個(gè)不同濃度的高濃度B待測物加入低濃度B標(biāo)準(zhǔn)溶液的回收率；產(chǎn)品注冊標(biāo)準(zhǔn)/產(chǎn)品技術(shù)要求只做1個(gè)高濃度的A待測物加入低濃度B標(biāo)準(zhǔn)溶液的回收率。

2.1.3 方法學(xué)比對試驗(yàn)

一般抽檢方案都會要求“如果準(zhǔn)確度采用比對試驗(yàn)，由廠家提供比對試驗(yàn)產(chǎn)品”。所以抽樣過程中，需要生產(chǎn)企業(yè)提供詳細(xì)的檢測方案，明確比對試劑盒的品牌、比對樣本濃度段的設(shè)置要求。因此此方法最易出現(xiàn)的問題是：未提供比對試驗(yàn)的試劑盒和樣本。檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)可能會隨機(jī)選擇一個(gè)有證的試劑盒做比對，并按照比對試驗(yàn)方案搜集比對樣本，導(dǎo)致檢測結(jié)果不符合企業(yè)的產(chǎn)品注冊標(biāo)準(zhǔn)/產(chǎn)品技術(shù)要求。

產(chǎn)品注冊標(biāo)準(zhǔn)/產(chǎn)品技術(shù)要求一般會將相對偏差法、回收率法、比對試驗(yàn)法中的2種或3種都寫進(jìn)產(chǎn)品注冊標(biāo)準(zhǔn)/產(chǎn)品技術(shù)要求，方便監(jiān)督抽檢及企業(yè)內(nèi)部質(zhì)量檢驗(yàn)的時(shí)候有多種選擇。監(jiān)督抽驗(yàn)時(shí)會出現(xiàn)同時(shí)將所列方法都進(jìn)行檢驗(yàn)，某種方法不合格，另一種方法合格的情況。

2.2 線性

線性主要有以下幾個(gè)問題：

（1）相關(guān)系數(shù)r低于國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定相關(guān)系數(shù)r≥0.9900；產(chǎn)品注冊標(biāo)準(zhǔn)/產(chǎn)品技術(shù)要求相關(guān)系數(shù)r≥0.990；

（2）線性范圍的控制標(biāo)準(zhǔn)低于國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要求線性范圍：5～20 0ng/mL；產(chǎn)品注冊標(biāo)準(zhǔn)/產(chǎn)品技術(shù)要求線性范圍：5～180 ng/mL。

（3）線性范圍分段設(shè)置不合理。

線性范圍為5～200 ng/mL，（5,20）ng/mL范圍內(nèi)計(jì)算絕對偏差，（21,200）ng/mL范圍內(nèi)計(jì)算相對偏差，偏差計(jì)算過程中忽略了高值（200 ng/mL）、低值（5 ng/mL）以及中間值（20～21 ng/mL）這些交叉點(diǎn)，應(yīng)改為“[5,20]ng/mL范圍內(nèi)計(jì)算絕對偏差，[20,200]ng/mL范圍內(nèi)計(jì)算相對偏差”或者“[5,20]ng/mL范圍內(nèi)計(jì)算絕對偏差，[20,200]ng/mL范圍內(nèi)計(jì)算相對偏差”才算合理的分段。

（4）線性范圍全程計(jì)算相對偏差不合理。

如接近線性下限的值比較小，即使在每個(gè)檢測結(jié)果非常好、相關(guān)系數(shù)也符合要求的前提下，由于分母太小，相對偏差也有可能不符合。

（5）線性范圍下限設(shè)置不合理。

太低的線性下限在臨床上是沒有意義的，反而會增加注冊檢驗(yàn)和監(jiān)督抽驗(yàn)過程的難度。

2.3 重復(fù)性

重復(fù)性常見問題如下：

（1）重復(fù)性樣本的濃度值或濃度水平未明確。產(chǎn)品注冊標(biāo)準(zhǔn)/產(chǎn)品技術(shù)要求只要求檢測（不同濃度）重復(fù)性樣本。

（2）重復(fù)性樣本檢測次數(shù)與國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)不一致。國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要求重復(fù)測定10次，不同企業(yè)檢測次數(shù)10～20次不等。

（3）變異系數(shù)（CV）與國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)不一致。①產(chǎn)品注冊標(biāo)準(zhǔn)/產(chǎn)品技術(shù)要求變異系數(shù)為±15%（或±10%），國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要求變異系數(shù)為±10%（或±10.0%），低于國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。②產(chǎn)品注冊標(biāo)準(zhǔn)/產(chǎn)品技術(shù)要求變異系數(shù)為±2%，國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要求變異系數(shù)為±10%，符合國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求，但產(chǎn)品不精密度是否真的可以達(dá)到此要求，值得深思。抽查過程中，很多產(chǎn)品由于變異系數(shù)要求太高，導(dǎo)致監(jiān)督抽驗(yàn)中產(chǎn)品變異系數(shù)達(dá)不到要求。

3 問題分析與解決方法

3.1 問題分析

關(guān)于以上常見問題的出現(xiàn)，主要的原因有：①產(chǎn)品注冊標(biāo)準(zhǔn)/產(chǎn)品技術(shù)要求編制時(shí)間早于國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布時(shí)間；②國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)公布后企業(yè)未按國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行注冊檢；③被抽樣單位提供的不是最新延續(xù)注冊版本的產(chǎn)品注冊標(biāo)準(zhǔn)/產(chǎn)品技術(shù)要求，或者后續(xù)一次或多次變更注冊后的變更批件未提供；④各地對于產(chǎn)品注冊標(biāo)準(zhǔn)/產(chǎn)品技術(shù)要求的評審缺乏統(tǒng)一規(guī)范、評審尺度不一。

3.2 解決方法

（1）督促國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的執(zhí)行。

①企業(yè)應(yīng)及時(shí)跟進(jìn)國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)更新情況。首次注冊檢驗(yàn)時(shí)，應(yīng)該盡可能與國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)（包括強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)和推薦性標(biāo)準(zhǔn)）一致或者要求更高。對有強(qiáng)制性國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，在進(jìn)行延續(xù)注冊時(shí)，根據(jù)新的強(qiáng)制性國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)對產(chǎn)品注冊標(biāo)準(zhǔn)/產(chǎn)品技術(shù)要求進(jìn)行更改，以此匹配新標(biāo)準(zhǔn)。對推薦性國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)也應(yīng)考慮產(chǎn)品對標(biāo)準(zhǔn)的符合性。②新標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布之后，相關(guān)部門也可以通過各種渠道對新標(biāo)準(zhǔn)或者新修訂標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行宣貫。雖然法規(guī)要求推薦性標(biāo)準(zhǔn)是不必強(qiáng)制采納的，應(yīng)以企業(yè)提供的藥監(jiān)局下發(fā)的產(chǎn)品注冊標(biāo)準(zhǔn)/產(chǎn)品技術(shù)要求里的內(nèi)容為判定是否合格的依據(jù)。但是對已拿到注冊證的產(chǎn)品，仍然應(yīng)提高對推薦性標(biāo)準(zhǔn)的重視，及時(shí)對照推薦性國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)對產(chǎn)品注冊標(biāo)準(zhǔn)/產(chǎn)品技術(shù)進(jìn)行修訂，提升產(chǎn)品性能指標(biāo)。

（2）各地統(tǒng)一評審尺度，形成統(tǒng)一規(guī)范。

在首次注冊檢驗(yàn)時(shí)，檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)和評審機(jī)構(gòu)要盡可能地讓企業(yè)的產(chǎn)品注冊標(biāo)準(zhǔn)/產(chǎn)品技術(shù)要求保持一致，或者高于標(biāo)準(zhǔn)，即使是該標(biāo)準(zhǔn)只是推薦性標(biāo)準(zhǔn)，也應(yīng)該作為企業(yè)編制產(chǎn)品注冊標(biāo)準(zhǔn)/產(chǎn)品技術(shù)要求的標(biāo)尺。延續(xù)注冊出現(xiàn)新的強(qiáng)制性國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)讓企業(yè)參照強(qiáng)標(biāo)更改產(chǎn)品注冊標(biāo)準(zhǔn)/產(chǎn)品技術(shù)要求。對于推薦性國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)各地也應(yīng)該統(tǒng)一規(guī)范，決定是否需要企業(yè)盡量按照推薦性國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。

（3）企業(yè)嚴(yán)格規(guī)范產(chǎn)品生產(chǎn)各個(gè)過程的管理。

上市后產(chǎn)品的生產(chǎn)過程也可能在任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題。所以企業(yè)依據(jù)法規(guī)建立全面的質(zhì)量管理體系并嚴(yán)格執(zhí)行至關(guān)重要。

（4）探索性研究。

檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)可以利用抽驗(yàn)產(chǎn)品的準(zhǔn)確度進(jìn)行評價(jià)，比如說用同一國際/國家標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行室間比對，或者用不同國際/國家標(biāo)準(zhǔn)品對同類試劑盒進(jìn)行比對，也可以不同檢驗(yàn)員之間進(jìn)行操作比對，以期對各個(gè)廠家的產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，督促廠家對不符合該項(xiàng)檢驗(yàn)要求的產(chǎn)品進(jìn)行分析、查找問題，企業(yè)在必要的時(shí)候進(jìn)行產(chǎn)品升級，提高產(chǎn)品質(zhì)量。

（5）建立參考測量系統(tǒng)，統(tǒng)一量值溯源。

增加對參考測量程序、參考物質(zhì)、參考測量實(shí)驗(yàn)室的評審。在產(chǎn)品研發(fā)過程中應(yīng)該將參考物質(zhì)溯源到可靠的參考物質(zhì)、選用可靠的參考方法，增加臨床數(shù)據(jù)的可比性，各個(gè)企業(yè)所用準(zhǔn)確度參考物質(zhì)的溯源過程與國家標(biāo)準(zhǔn)品的溯源過程和標(biāo)準(zhǔn)測量程序盡可能保持一致。

（6）加強(qiáng)國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制。

嚴(yán)格與更高級別標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的比對，盡可能降低國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的不確定度。