從瘀、熱、毒論治子宮內(nèi)膜異位癥

陳小菊，徐傳花

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué) 研究生院，江蘇 南京 210023；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬常州市中醫(yī)院，江蘇 常州 213000)

EMs是婦科慢性炎癥性疾病，其增殖過程類似惡性腫瘤，其發(fā)病過程主要是活躍的內(nèi)膜細胞遷徙、入侵和定居的過程。EMs多以高發(fā)病率和高復(fù)發(fā)率為特點[1-2]，目前一般認為血瘀為EMs的核心病機[3]，雖然各醫(yī)家因?qū)W術(shù)思想的差異，辨證方藥各有特點[4-6]；但目前針對EMs的診治，多以橫向思維為主，即以血瘀證為核心，用祛瘀法全程治療，兼顧病因的論治，雖能緩解相關(guān)癥狀，但遠期療效不佳且易復(fù)發(fā)，總體缺乏對EMs病機的進一步認識，在診治上存在一定的局限性；另外EMs病因復(fù)雜，病程遷延，單一的祛瘀治療或?qū)で蟛∫虻闹委?，易掩蓋疾病進展的本質(zhì)。故本研究從瘀、熱、毒的病機進展來展開論述，結(jié)合疾病的進展規(guī)律，更深層次地認識EMs，以期能對EMs的論治提供臨證及用藥思路。

1 從瘀、熱、毒論治的理論依據(jù)

中醫(yī)古籍中沒有子宮內(nèi)膜異位癥的病名記載，但有類似的闡述，如《景岳全書》載：“瘀血留滯作癥，惟婦人有之……余血未凈，而一有所逆，則留滯日積而漸成癥矣?！薄蹲C治準繩》云：“血瘀之聚……腰痛不可俯仰……小腹里急苦痛……此病令人無子?！备鶕?jù)臨床表現(xiàn)可將子宮內(nèi)膜異位癥歸于月經(jīng)不調(diào)、痛經(jīng)、不孕癥、癥瘕等婦科疾病的范疇[7]。追溯發(fā)病因素，《素問·調(diào)經(jīng)論》言：“夫邪之生也，或生于陰，或生于陽。其生于陽者，得之風(fēng)雨寒暑；其生于陰者，得之飲食居處，陰陽喜怒?！盵8]即病因不外乎外邪過盛，亦或是內(nèi)傷虛損。按照中醫(yī)分型，子宮內(nèi)膜異位癥可分為氣滯血瘀、寒凝血瘀、濕熱瘀結(jié)、痰瘀互結(jié)、氣虛血瘀、腎虛血瘀6型；按證素層面又可分為兩類，即以肝、脾、腎為主的病位證素和以氣滯、氣虛、濕熱、寒濕、痰瘀為主的病性證素[9]。傳統(tǒng)中醫(yī)對于EMs論治，注重血瘀病機的整體性卻忽略了病機進展的階段性。EMs的初始階段以血瘀病機為主，此時正氣充足，病癥表現(xiàn)較輕，此時按照傳統(tǒng)單純祛瘀治法即可取得較好的療效；若邪氣過盛或素體本虛，血瘀之態(tài)又易感外邪，則內(nèi)外互通致病進展；此外宿血停滯脈絡(luò)日久則蘊熱，此時若僅以化瘀論治不僅療效不佳且易發(fā)生傳變，此外熱邪易灼津耗液，使得血液黏滯加重，加重瘀和熱膠著難解的狀態(tài)；若兩邪相合日久[10]，蓄積不解，則可生邪毒，破壞臟腑的形體機制，大傷元氣，致病情變化多端，纏綿難愈[11]。此外在EMs 診療中還須注意防未病，初期應(yīng)建立可能的疾病發(fā)展譜，病程中注意防治并用。從邪氣致瘀、瘀久蘊熱、瘀熱生毒逐漸加重的病機模式論治EMs，更能體現(xiàn)中醫(yī)辨證論治和防病傳變的思想。

2 從病機進展階段論治子宮內(nèi)膜異位癥

2.1 從外邪致瘀論治

關(guān)于EMs的病因在古籍中有相關(guān)描述，《婦人大全良方》云：“夫婦人疝瘕之病者，由飲食不節(jié)，寒溫不調(diào)，氣血勞傷，臟腑虛弱，受于風(fēng)冷，冷入腹內(nèi)，與血相結(jié)所生”[12]，指出復(fù)合因素導(dǎo)致機體經(jīng)脈阻滯不通，呈現(xiàn)血行緩慢或離經(jīng)之血的狀態(tài)，從而產(chǎn)生瘀血。西方醫(yī)學(xué)研究EMs的病因先以Sampson的經(jīng)血逆流種植學(xué)說為主導(dǎo)理論，但多數(shù)婦人都發(fā)生經(jīng)血逆流，而罹患EMs的只有不到20%，因此在此基礎(chǔ)上又提出了“在位內(nèi)膜決定論”學(xué)說[13]，認為該病的發(fā)病機制較為復(fù)雜。EMs主要表現(xiàn)為有活性的子宮內(nèi)膜遷移至別處進行新陳代謝，刺激機體發(fā)生異常反應(yīng)。中醫(yī)認為EMs初期即外邪致瘀階段，正勝邪不盛，邪正交爭緩和，初起階段主要表現(xiàn)為血瘀狀態(tài)，即舌質(zhì)淡紫，苔薄或厚，色白，脈澀或弦，經(jīng)行前后腹痛，可伴有腹脹，量或多或少，經(jīng)色暗夾雜較多血塊等，治法為祛邪兼化瘀，依個體辨證施以溫化、祛濕、調(diào)暢氣機等法，則可使沖任得通，氣機得暢，臟腑氣血相合。

EMs血瘀病機雖貫穿始終，但初期階段表現(xiàn)最為明顯，有研究表明EMs患者瘀血蘊積的病理狀態(tài)與盆腔炎性微環(huán)境有關(guān)，內(nèi)膜在發(fā)生異位的過程中，使得促炎機制占優(yōu)勢，誘發(fā)細胞聚集致瘀血形成[14]。古今醫(yī)者以瘀為基點論治各有側(cè)重，即在活血化瘀的基礎(chǔ)上兼有不同的治法，如以溫陽散寒化瘀為主[15]，以化瘀通絡(luò)散結(jié)為主[16]，以溫腎化瘀為主[17]，以理氣化瘀為主[18]，以祛濕化瘀法為主[19]等。在正氣尚足的階段，祛瘀多能收到較好的臨床療效，有研究表明活血化瘀類方藥在治療EMs的初起階段有以下特點：①可以下調(diào)炎性因子的表達水平誘導(dǎo)細胞凋亡及調(diào)節(jié)血液流變學(xué)指標，從而抑制異位內(nèi)膜血管的生成及炎癥的發(fā)展[20-21]；可以通過抑制性腺軸來降低性激素水平，從而抑制自身抗體產(chǎn)生[22]；②可通過雙相多效調(diào)節(jié)EMs患者機體免疫系統(tǒng)及調(diào)控卵巢細胞的凋亡程序，從而抑制疾病進展[23-24]。在治療初期階段的EMs祛瘀方藥中，頻次較高的是當歸和丹參[25]，兩者配伍在減輕炎性反應(yīng)、抗血栓形成、提高自身免疫等方面效果較好[26]。丁杰等[27]通過KEGG通路分析，發(fā)現(xiàn)化瘀類方藥能夠在異位的內(nèi)膜細胞增值、血管生成及炎癥形成等方面起到抑制調(diào)控作用；宗春曉等[28]通過對桃紅四物湯進行基因靶點分析，發(fā)現(xiàn)該方在EMs的進展中，可發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛、改善血流動力學(xué)和提高免疫力等作用。在病程的初起階段，從邪氣致瘀論治EMs，病因雖多但病機單一，初起正氣盛，治療以祛邪化瘀為主，在病程的初起階段論治與傳統(tǒng)思路一致。

2.2 從瘀熱互結(jié)論治

在EMs初起階段若祛邪化瘀不利，亦或是失治誤治，則耗損正氣，若體內(nèi)瘀血蓄積不除，易致血不循經(jīng)溢脈外，加重血瘀程度，瘀血不去新血不生，故而使得營血虧虛，正如《風(fēng)勞臌膈四大證治》所云：“血瘀則營虛，營虛則發(fā)熱?！毖獮闅庵?，瘀久則易致陽氣虛衰，出現(xiàn)浮陽外越變生熱證。從初起的血瘀狀態(tài)進展到瘀熱階段常表現(xiàn)為舌質(zhì)紅紫或紫暗，少苔或苔燥，可有裂紋，脈澀或數(shù)，月經(jīng)先期或后期，經(jīng)量較多，色暗紅且夾雜少量血塊，腹痛較重，口干欲飲，偶有神昏譫語等。EMs的病機則從單一的血瘀發(fā)展為瘀和熱的復(fù)合病機，即瘀熱證候?！梆鰺帷币辉~首見于張仲景《傷寒論》第106條：“太陽病六七日……以熱在下焦……瘀熱在里故也，抵當湯主之。”[29]治法以攻下為主；清代葉天士提出“入血就恐耗血動血，直須涼血散血”，為瘀熱病機的治療提供了思路；現(xiàn)代周仲瑛教授提出的瘀熱相搏證是由瘀熱相合致臟腑機體脈絡(luò)發(fā)生損傷[30]，兩邪可相互為病，熱邪可灼傷津液加重血瘀，即熱搏血瘀，瘀血也可因火熱之邪的升發(fā)之性而阻滯腠理絡(luò)脈及氣機，阻礙病邪之出路加重病情，表現(xiàn)為血瘀和瘀熱兩證的錯雜之態(tài)[31]。EMs病機從血瘀進展到瘀熱膠著的過程，正如柳寶詒所言：“熱附血則愈覺纏綿，血得熱而愈形膠固?！盵32]故EMs的瘀熱階段以清熱化瘀法為主，使得瘀祛熱易清，熱除瘀易散，因該階段處于病程的轉(zhuǎn)折點，故應(yīng)在清熱化瘀的同時予以扶正，盡可能使祛邪不傷正，扶正不留瘀。

張仲景在《傷寒論》中以攻下法治療下焦瘀熱蓄血證，首推入血分之大黃，根據(jù)古籍《神農(nóng)本草經(jīng)》中關(guān)于大黃的記載：“主下瘀血……破癥瘕積聚……安和五臟。”故對于輕癥用桃核承氣湯，重癥用抵擋湯[33]。有研究發(fā)現(xiàn)用桃核承氣湯加減治療此階段的EMs可以降低血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)濃度，下調(diào)血清CA125等腫瘤標志物，達到治療EMs的效果[34-35]。有研究發(fā)現(xiàn)，含大血藤、生蒲黃、牡丹皮、延胡索、赤芍等清熱化瘀類中藥方在治療瘀熱互結(jié)階段的EMs時有以下特點：①可通過降低EMs患者血清E2水平，抑制異位細胞的增殖和促炎機制，在緩解癥狀和改善愈后方面有重要作用[36]；②可通過降低盆腔炎癥黏附相關(guān)因子(ICAM-1)水平緩解相關(guān)臨床癥狀[37]；③可通過抑制VEGFR2在血清和腹腔液的表達，阻斷新生血管形成的通路，下調(diào)異位內(nèi)膜中COX-2的表達，使腹腔液總體處于抗炎狀態(tài)[38]；④可通過抑制間質(zhì)上皮細胞增殖及轉(zhuǎn)化來延緩EMs進程[39]。有研究發(fā)現(xiàn)，在治療此階段的EMs中，頻次最高的是赤芍和牡丹皮[40]，赤芍微寒，苦，入肝經(jīng)血分，《本草經(jīng)集注》云：“除血痹，破堅積，寒熱，疝瘕，止痛。”牡丹皮辛行苦泄，《長沙藥解》云：“行瘀血而瀉熱，化臟腑之癥瘕?！盵41]《本草經(jīng)疏》稱牡丹皮為涼血熱之要藥，其有效成分為牡丹酚，與赤芍中的芍藥苷作用有共同的靶點，可發(fā)揮調(diào)節(jié)異位內(nèi)膜細胞的增殖與凋亡，抑制其侵襲，抗炎、抗血小板聚集等多重作用[42-44]。從血瘀到瘀熱互結(jié)是EMs病情的進一步發(fā)展，也是病機傳變或轉(zhuǎn)歸的重要階段，重在熱邪的進展，若僅依據(jù)傳統(tǒng)方法的血瘀證整體性論治，則熱邪不除易附著瘀邪化生他變，而分階段論治則可應(yīng)用清熱化瘀祛邪與扶正防傳變并重的治法，在預(yù)防病程進展及改善疾病向愈方面發(fā)揮更多治療優(yōu)勢。

2.3 從瘀熱化毒論治

EMs在瘀熱相合階段，若正邪相持階段較久亦或是素體本虛，正不抵邪，則原有瘀熱之邪更加膠著壅滯，蓄積難解，多表現(xiàn)為舌質(zhì)枯瘦，苔少或花剝苔，甚則全剝苔，脈沉或弱，甚則浮，身體羸弱，腹痛劇，經(jīng)量少，色黑等。此時預(yù)示胃氣漸衰，瘀熱已化生毒邪，如尤在涇《金匱要略心典》所言：“毒者，邪氣蘊蓄不解之謂?！惫偶袑⒍痉譃橥舛竞蛢?nèi)毒，本研究所探討的瘀熱化生之毒邪在血分，可歸屬為內(nèi)毒范疇；邪與毒之關(guān)聯(lián)類似火熱之邪的漸進關(guān)系，即“毒為邪之漸”[45]，若彼此相互為患，壅滯絡(luò)脈，耗氣灼血，易呈現(xiàn)羸弱干枯或大汗厥冷之狀，甚則可見脫證，出現(xiàn)陰陽離決的衰敗之象。判斷是否進入瘀熱蘊毒階段及病情的輕重程度，關(guān)鍵在于舌苔及食納狀態(tài)，有苔且食納尚可者胃氣尚在，此時還可輕攻重補；若出現(xiàn)舌苔剝落，食納差，則胃氣衰，病情出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)之象，須重用溫補元陽或回陽救逆之藥。故而EMs病程在后期扶正藥物力量要強，主要以調(diào)理肝脾腎為主，先天與后天相資，才能使氣血充足、正氣恢復(fù)、祛邪外達[46]。

在EMs的瘀熱蘊毒前期，可輕攻重補。有研究發(fā)現(xiàn)，運用含金銀花、連翹的祛瘀解毒方治療此階段的EMs有以下特點：①可通過降低VEGF、TNF-α、CA125表達水平，抑制異位內(nèi)膜細胞增殖，延緩病情進展[47]；②可通過下調(diào)MMPs水平，降低芳香化酶活性，抑制異位內(nèi)膜的侵襲力，加速凋亡程序達到萎縮內(nèi)膜的作用[48]；③也可通過降低血清腫瘤標志物水平來影響EMs的進展[49-50]。有研究發(fā)現(xiàn)，清解熱毒類方藥中，大血藤中的β-谷甾醇能微觀調(diào)控細胞增殖及凋亡程序[51]；金銀花和連翹中的各類化合物通過抗炎鎮(zhèn)痛等機制可宏觀緩解臨床癥狀[52-53]，共同發(fā)揮抑制毒邪侵襲的作用。在瘀熱化生毒邪的后期，重在扶正固本[54]；有研究發(fā)現(xiàn)扶正類中藥可提高機體免疫力以抗邪[55-56]。從瘀熱化毒階段，肝脾腎虧虛，氣血大傷，疾病逆轉(zhuǎn)較難，表現(xiàn)以毒邪為主，結(jié)合四診，若舌象有苔，胃氣尚在可生；剝苔或無苔則胃氣衰敗難救，故此階段重在回陽固本。

3 結(jié)語

本研究通過提出EMs瘀、熱、毒的主要病機傳變，以方測證，縱向分析每一階段的病機進展的理論依據(jù)及方藥治法。外邪致瘀、瘀熱互結(jié)、瘀熱化毒三個階段的進展共同構(gòu)成了EMs遞進型的病機特點。EMs當屬血分病，易致氣機郁滯，故全程均應(yīng)加入理氣藥，氣血同調(diào)；因邪氣持續(xù)存在每個階段，故全程應(yīng)注意正氣的顧護，防止祛邪不利導(dǎo)致正損較甚，此為治未病精華所在，即未病先防、既病防變、瘥后防復(fù)[57]。在外邪致瘀階段，血瘀病機是核心，理應(yīng)審證求因及個體化施治，即重在論治血瘀之因，依邪氣性質(zhì)對因施治；在瘀熱互結(jié)階段，正邪抗爭激烈，正邪相當，故清熱化瘀和扶正并重，即治已病同時兼顧未病的防治；在瘀熱蘊毒階段，三者互為因果，元陽耗損較重，應(yīng)以扶正固本為主，即重在救陽；另外舌苔及脈象的變化也是判斷病情進展與否的節(jié)點，須四診合參，整體辨證。但在EMs的實際診治中，可能會出現(xiàn)更為復(fù)雜的情況，故臨證時應(yīng)依據(jù)EMs的病機階段及相兼證候隨證化裁。本研究從瘀、熱、毒病機進展論述，相比于傳統(tǒng)治法，病機的分階段論治能更精準地辨證施治，為EMs的診治提供了一定的臨床參考，值得深入探討，但本研究缺乏臨床數(shù)據(jù)，所以還需在后期的實踐中收集更多的論據(jù)支持，以便進一步深入探討。