從“毒”論治萎縮性胃炎伴低級別上皮內瘤變中醫(yī)藥現(xiàn)代研究進展

于浩元，渠 晴，劉冬梅

(1.山東中醫(yī)藥大學，山東 濟南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，山東 濟南 250011)

胃癌具有高度惡性及不良預后，2000年國際癌癥研究機構將胃癌前病變及早期癌統(tǒng)一命名為“上皮內瘤變”，其中低級別上皮內瘤變(Low-grade intra- epithelial neoplasia，LGIN)是指其中結構和細胞學異形局限于胃上皮的下半部分，含原輕度、中度異型增生，對LGIN進行正規(guī)內鏡檢查隨訪并予以及時干預，是防治胃癌的有效手段。目前，西醫(yī)治療LGIN缺乏特效方法?，F(xiàn)代中醫(yī)學根據(jù)LGIN上腹部脹痛、噯氣泛酸等臨床表現(xiàn)，將其歸納為“胃痞病”“胃痛”等中醫(yī)病名進行論治?，F(xiàn)代中醫(yī)研究認為，“毒邪”是導致LGIN發(fā)病的重要病因，從“毒”論治LGIN，效果顯著，凸顯出中醫(yī)藥防治胃癌前病變特有的優(yōu)勢，充分體現(xiàn)了中醫(yī)“上醫(yī)治未病”的思想。

1 LGIN與毒邪的關系

1.1 LGIN中醫(yī)病因病機研究

LGIN是慢性萎縮性胃炎向胃癌轉變的一個相對較長的過程，中醫(yī)學尚未明確對其命名，根據(jù)其臨床癥狀，暫將其歸為“胃痞”“胃脘痛”“嘈雜”等范疇，因其癥狀發(fā)作部位主要在心下，故又稱之“心下痞”，追本溯源，中醫(yī)古籍對其有大量記載，《素問·五常政大論》曰：“臟寒生滿病……其病留滿痞塞”，認為中焦虛寒是造成痞滿的病因，《傷寒論》將“滿而不痛者”稱為痞，認為其病機為正氣虧虛，氣機升降失調，朱丹溪《丹溪心法》中講：“大凡心膈之痛……病之稍久則成郁，久郁則蒸熱，熱久必生火”，指出郁熱化火為胃脘痛的病因，又在《嘈雜》篇提出痰濕中阻，郁而化火亦成本病，后張景岳將痞滿分為實痞和虛痞。由此探究LGIN中醫(yī)病因，多由寒濕、痰濁、火熱、血脈瘀阻等病理因素，日久瘀積所致。

隨著現(xiàn)代生活節(jié)奏加快，壓力增大，人們飲食欠規(guī)律、情志不舒、血瘀內生的問題日益加重，LGIN的病因和表現(xiàn)也隨之發(fā)生變化，結合現(xiàn)代輔助檢查手段發(fā)現(xiàn)，LGIN主要表現(xiàn)為胃上皮細胞的異常增殖，胃鏡病理多伴有胃黏膜粗糙、紅斑、充血、糜爛甚至顆粒樣增生、結節(jié)樣改變等征象。究其原因，潘華峰等[1]認為，胃黏膜粗糙、胃鏡下黏液湖渾濁、胃腺體細胞發(fā)生的IM及Dys等均可視為毒邪所致。張曉明等[2]將LGIN的發(fā)病過程總結為邪郁化濁毒-正邪相搏-正不勝邪-氣陰兩虛-瘀毒濁毒入血-LGIN，認為瘀、毒是導致LGIN的主要病因。程超超、宋螣、王偉等[3-5]提出“脾虛毒損胃絡”假說，認為在LGIN的發(fā)生發(fā)展中，濁、毒、瘀是其重要影響因素，將LGIN的病因歸結為脾虛毒邪內蘊。張云松等[6]指出，LGIN的基本病機是正氣虧損、毒瘀互結。楊晉翔認為LGIN基本病機為氣陰兩虛兼胃絡瘀毒[7]。相宏杰等[8]認為，LGIN病機的關鍵為脾滯腎虛兼瘀毒內蘊。綜上，盡管各醫(yī)家在不同階段導致LGIN的主要病理因素認識上各有偏重，但寒、濕、熱、瘀各類毒邪蘊胃、本虛標實的基本病機得到了大多數(shù)醫(yī)家的認可。

1.2 LGIN中毒邪產(chǎn)生的影響

在現(xiàn)代中醫(yī)藥研究中，“毒邪”作為一個病因概念提出，系疫毒、有毒的致病物質，以及能致危急重證的各類邪氣，毒邪種類眾多，如濕、熱、血瘀等病理因素，日久皆可郁而化毒。從LGIN的病因上講，有文獻指出，幽門螺桿菌感染即是外來毒邪入侵體內，致其發(fā)病的物質基礎，觀察Hp感染的鏡下特征，黏膜的紅斑、充血充分符合濕熱毒邪的客觀表現(xiàn)。從LGIN各類臨床表現(xiàn)看，可觀察到各類毒邪對其發(fā)展進程造成的不同影響，如胃黏膜紅腫糜爛甚則潰瘍，多為熱毒耗損陰液，傷及正氣；納呆脘痞，噯氣嘈雜，舌暗苔厚膩，多為濕毒停于中焦礙胃；痰毒為濕停日久所化，可壅塞胃絡血脈；鐘霞等[9]提出外感內傷累及肝脾后，可蘊生瘀毒而腐蝕傷胃；石強[10]提出瘀毒易與熱毒、痰毒兼夾，纏綿久留機體，久致血行不暢，臟腑所生之病理產(chǎn)物積滯蘊毒，最終瘀毒互結所致LGIN。李佃貴教授認為，濁毒內蘊日久使肉腐血敗，胃黏膜粗糙變薄，皺襞增生，可透見紅色血管紋，日久成LGIN，反映到舌苔脈象，則見紅紫絳舌，數(shù)脈，并以此作為毒邪的客觀指標[11]。

由此可見，毒邪與LGIN的產(chǎn)生發(fā)展密切相關，在此基礎上，與之相應的解毒法也隨臨證實踐而日漸成熟，其理法方藥特色在LGIN的辨證論治中得以充分體現(xiàn)。

2 現(xiàn)代中醫(yī)藥對LGIN解毒治法的一般認識

2.1 辨證分型治療

辨證分型治療是現(xiàn)代中醫(yī)學從毒論治萎縮性胃炎(Chronic atrophic gastritis，CAG)伴LGIN常用的治療手段，王坤根教授指出：“邪過甚則為毒”，根據(jù)CAG伴LGIN患者脾胃虛弱、痰濁血瘀各類實邪內蘊化毒的特點，將其分為脾虛氣滯、胃氣不和，脾虛濕蘊、濕熱中阻，虛實夾雜、胃絡瘀阻三種證型，對氣滯者選用香砂六君子湯治療，對濕熱較重者選用四君子湯及黃連解毒湯加減，對胃絡瘀組者加丹參飲以解毒治療[12]。楊晉翔教授將胃鏡等現(xiàn)代輔助檢查與中醫(yī)證候相結合，微觀辨證分析，將胃黏膜腺體萎縮、胃液分泌不足者辨為胃陰不足證；觀察胃黏膜血流量、血管顏色，將低于正常水平，并伴黏膜粗糙不平、有瘀斑變形者，辨為瘀毒內阻證；胃黏膜變薄、蠕動緩慢者辨為脾氣不足證，并針對不同程度的LGIN，酌量加用清熱解毒、活血祛瘀之品[7]。代二慶教授將CAG伴LGIN分為早中后期3型，早期多屬血瘀熱毒證，中期屬陰虛有熱證，后期屬氣陰兩虛證，楊幼新通過采集相關病例后進一步研究得出，隨著LGIN病變程度的不斷加深，陰虛有熱及氣陰兩虛證型較血瘀熱毒證型明顯增多，結果有顯著性差異[13]。蔣士生教授基于“伏毒”理論認為，LGIN是由外感六淫趁虛而入，伏于脾胃，化生濕毒，毒瘀互結所致，先將CAG伴LGIN分為活動期和緩解期，再將活動期細分為氣滯型、脾胃濕熱型及血瘀型，分別以疏肝理氣、清利濕熱、活血化瘀法解毒治療；將緩解期細分為脾虛證型及胃陰虛證型，分別予健脾益氣和益胃生津法，培本治療[14]。沈舒文等對胃癌前病變的各類證型進行了實驗研究，觀察其惡變過程，總結出其中危險程度較高的兩類證型是濕熱蘊胃并/兼脾胃虛寒證，以及胃絡瘀阻并/兼氣陰兩虛證，進而得出，CAG伴LGIN的病機關鍵在于“毒瘀交阻，氣陰兩虛”[15]。

2.2 固定方治療

當代醫(yī)家針對各類毒邪在CAG伴LGIN發(fā)展過程中的病理表現(xiàn)，組成固定驗方，針對性地施用藥物解毒治療，療效顯著。張露等[16]針對LGIN伴有氣虛毒蘊的證型，自擬益氣活血方(炙黃芪15 g、黨參15 g、炒白術10 g、茯苓15 g、陳皮10 g、莪術6 g、炒薏苡仁15 g、白花蛇舌草15 g、炙甘草3 g)，方中黨參、黃芪、白術、茯苓可對胃腸運動起到調節(jié)作用、促進蠕動，幫助消化吸收，同時可修復LGIN患者黏膜損傷，并起到黏膜免疫等多種作用[17-18]，以益氣解毒，改善胃黏膜萎縮。張勇[19]認為CAG伴LGIN久病轉虛，寒濕毒邪易趁虛而入，治療上側重溫胃暖脾，生肌消萎，自擬溫中消萎湯(黃芪、桂枝、白術等)以溫陽散寒，化濕解毒，方中黃芪、桂枝能調節(jié)血管內皮生長因子水平，促進血管生成，改善局部微循環(huán)以修復胃黏膜。白術可通過提高熱休克蛋白70(HSP70)表達阻斷炎癥因素，從而抑制胃黏膜炎性損傷[20-21]，改善局部黏膜供血，抑制萎縮。謝晶日等[22]基于本病氣陰兩虛挾雜瘀毒的病機，自擬益氣養(yǎng)陰化瘀解毒方(黃芪、莪術、石斛、半枝蓮等)，方中莪術有抗炎抗菌、抗增殖之作用，并可抑制腫瘤血管生成，通過調節(jié)凋亡蛋白發(fā)揮促凋亡作用[23-24]，莪術揮發(fā)油可健胃、抗菌、抑制腫瘤細胞擴散，有明顯的抗癌作用。石斛促進胃液分泌，助消化，促進新陳代謝，增強機體免疫功能，有抗癌、抗衰老等功效。沈舒文教授從“毒瘀并治，行氣散結”治法出發(fā)，以半枝蓮、枸橘、朱砂七、太子參、麥冬等藥物組方治療[25]，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，半枝蓮、朱砂七、枸橘皆有抗癌作用，合用可化痰散瘀，行氣止痛，消散LGIN，其中，半枝蓮清熱解毒，可提高白細胞吞噬異物的能力，以達防突變、抑制細胞過度增生的目的，阻止甚至逆轉LGIN。冷秀梅等[26]自擬化痰消瘀方(陳皮12 g、法半夏10 g、雞內金10 g、紫丹參15 g、薏苡仁30 g、蒲黃粉10 g、半枝蓮15 g、仙鶴草15 g、貓爪草15 g)治療痰濕瘀毒互結型LGIN，與治療前胃鏡病理活檢診斷對比，癥狀有明顯改善，方中貓爪草解毒消腫、化痰散結，可顯著抑制腫瘤增殖，丹參可抗菌消炎，并具有抗凝作用，可改善黏膜血流供應，緩解微循環(huán)障礙，抑制LGIN進程[27-28]。

2.3 經(jīng)方治療

經(jīng)方是中醫(yī)學經(jīng)驗的智慧總結，是中醫(yī)方劑中精簡配伍、療效可靠的代表。對不同證型的LGIN患者，運用中藥經(jīng)方治療，方證相應，味少效專，將疾病過程中產(chǎn)生的不同癥狀與經(jīng)典條文靈活對應，治療效果顯著。

從益氣解毒治法入手，涂蓓蕾[29]針對LGIN中屬脾虛型的患者，施以香砂六君丸以健脾益氣，對脾虛伴有肝郁者，席曉平[30]多以加味柴芍六君方治療；如脾虛伴有血瘀，代二慶教授治以升陽益氣，活血通絡，方選升陽益胃湯[31]；而脾虛血瘀，且又夾雜陰血虧虛者，劉禮劍等[32]以當歸芍藥散加減健脾化瘀、滋陰補血、潛降虛火；而對LGIN中證屬陰虛胃熱、氣陰兩虛的患者，袁紅霞教授結合《傷寒論》194條，給予小柴胡湯證和半夏瀉心湯證加減以養(yǎng)陰解毒治療[33]；對于濁瘀互結、邪毒內蘊證型的患者，李虹等[34]運用小建中湯合膈下逐瘀湯，以化痰消瘀解毒治療，療效顯著。

2.4 中成藥治療

近年來研究發(fā)現(xiàn)，西藥治療LGIN療效不顯，且不利因素較多，現(xiàn)代醫(yī)家創(chuàng)新中藥湯劑劑型，制為成藥，相較湯劑，服用更加方便、快捷，患者治療依從性更強，臨床治療中辨證施用中成藥，可有效提高治愈率。

相關臨床研究發(fā)現(xiàn)，中成藥胃復春可減輕胃黏膜萎縮程度，甚至可逆轉LGIN[35]，摩羅丹對LGIN亦有逆轉效果[36]。韓寧等[37]研究證實，藿蘇養(yǎng)胃口服液相較于胃復春，具有更強的改善胃黏膜腺體萎縮的療效。在Hp相關性LGIN中，胃康寧對治療脾虛寒熱瘀毒證有確切療效，逆轉黏膜病理方面也有顯著效果[38]。此外，如蒲元和胃膠囊、荊花胃康膠丸、小建中膠囊等制劑均有一定逆轉LGIN的作用。

3 存在問題與展望

通過對大量LGIN患者的胃鏡象觀察發(fā)現(xiàn)，不同毒邪在鏡下的表現(xiàn)有所差異，在目前臨床診療中，缺乏對毒邪相關的胃黏膜鏡像的區(qū)分，以及對病理組織、Hp感染情況等方面進行致病特點的歸納和總結；在評價LGIN治療過程中的療效指標時，評價程度較為模糊，欠缺具象化；在臨床試驗研究中，治療過程的隨機對照試驗還需再完善。故在今后試驗研究設計中，應重視參考胃鏡下表現(xiàn)等微觀辨證材料，以指導辨證治療；就LGIN的病理改變和積分變化做出嚴謹?shù)呐R床評價，科學地設計臨床研究試驗，增強試驗結果可信度，對推廣從毒論治LGIN在現(xiàn)代中醫(yī)藥中的應用，顯現(xiàn)中醫(yī)藥“治未病”思想所特有的優(yōu)越性，具有重要的理論指導意義和臨床實踐價值。