經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置換術(shù)治療二尖瓣反流的研究進(jìn)展

張新鑫，朱黎明，焦國(guó)慶

南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫人民醫(yī)院心臟外科，江蘇 無(wú)錫 214000

研究顯示，二尖瓣反流（MR）是臨床較常見(jiàn)的一種瓣膜疾病，75歲以上人群中發(fā)病率約10%［1］。如果不及時(shí)治療，90%的MR患者將發(fā)生心力衰竭，5年內(nèi)病死率高達(dá)50%［2］。一項(xiàng)調(diào)查評(píng)估顯示，我國(guó)重度MR患者約550萬(wàn)［3］，需干預(yù)治療的MR患者約750萬(wàn)。經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置換術(shù)（TMVR）是指經(jīng)導(dǎo)管應(yīng)用介入方式對(duì)病變二尖瓣進(jìn)行處理的一種新型技術(shù)，主要應(yīng)用于外科手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)或因身體原因無(wú)法進(jìn)行外科手術(shù)治療的二尖瓣病變患者。與傳統(tǒng)治療方式比較，TMVR患者創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快，未來(lái)隨著技術(shù)及器材的改進(jìn)和術(shù)者治療經(jīng)驗(yàn)的積累，有望成為MR一種新的治療選擇?，F(xiàn)將經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置換術(shù)治療MR的研究進(jìn)展綜述如下。

1 MR及其TMVR

二尖瓣又稱(chēng)左房室瓣，位于左心房和左心室之間。二尖瓣由二尖瓣瓣葉、瓣環(huán)、瓣下腱索、乳頭肌等組成。二尖瓣瓣環(huán)呈三維鞍形［4］，位于左心房和左心室匯合處，其有1個(gè)與主動(dòng)脈瓣復(fù)合體相連的前峰和1個(gè)與二尖瓣后葉相連的后峰。二尖瓣前葉呈圓形，占據(jù)二尖瓣瓣環(huán)周長(zhǎng)的三分之一；二尖瓣后葉為半月形，占據(jù)二尖瓣瓣環(huán)周長(zhǎng)的三分之二。二尖瓣的生理功能是在心室收縮時(shí)為了防止血液逆流會(huì)關(guān)閉室口，以保證心臟收縮時(shí)血液的正常流動(dòng)。二尖瓣如出現(xiàn)關(guān)閉不全的情況，則會(huì)有血液反流或心室充血不足等癥狀。MR是指二尖瓣無(wú)法完全閉合導(dǎo)致心室收縮時(shí)血流從左心室流入左心房的一種疾病，是二尖瓣疾病的主要類(lèi)型。MR發(fā)生的主要原因?yàn)槎獍觋P(guān)閉不全，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種。原發(fā)性二尖瓣關(guān)閉不全因二尖瓣退行性病變，導(dǎo)致瓣膜結(jié)構(gòu)發(fā)生異常；繼發(fā)性二尖瓣關(guān)閉不全是由于心室重構(gòu)導(dǎo)致二尖瓣擴(kuò)張，其他二尖瓣結(jié)構(gòu)相對(duì)完整。在歐美國(guó)家，MR最常見(jiàn)的病因?yàn)槎獍晖诵行圆∽儯?］；在我國(guó)，MR最常見(jiàn)于風(fēng)濕性心臟病患者。因溶血性鏈球菌的感染，風(fēng)濕性心臟病心臟瓣膜出現(xiàn)病變，使二尖瓣關(guān)閉不全，導(dǎo)致MR發(fā)生。在心臟收縮期，MR患者血液通過(guò)左心室反流到左心房，長(zhǎng)期MR會(huì)導(dǎo)致左心房擴(kuò)大，肺動(dòng)脈壓力升高。

TMVR是將人工瓣膜在體外壓縮后借助導(dǎo)管送達(dá)體內(nèi)并釋放固定在二尖瓣環(huán)的治療手術(shù)。依據(jù)二尖瓣病變的具體情況，在廣義上可將TMVR分為瓣中瓣、環(huán)中瓣、自體環(huán)中瓣和自體瓣中瓣置換術(shù)。前三種手術(shù)中的人工生物瓣瓣環(huán)、成型環(huán)或鈣化的自體二尖瓣環(huán)能起到較好固定支撐作用，臨床使用經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)瓣膜即可完成TMVR。自體瓣中瓣置換術(shù)患者二尖瓣瓣環(huán)并無(wú)明顯鈣化，屬于真正意義上的TMVR；且自體瓣中瓣患者占二尖瓣病變的絕大多數(shù)，自體瓣中瓣置換術(shù)已成為T(mén)MVR技術(shù)的主要研究對(duì)象。TMVR最初主要經(jīng)心尖置入，這樣可最大限度地減少引導(dǎo)器與二尖瓣之間的距離。然而TMVR具有相對(duì)侵襲性，從TMVR實(shí)施經(jīng)驗(yàn)看，這一路徑顯著增加了患者的病死率，且多數(shù)接受經(jīng)心尖TMVR的患者都會(huì)留有功能性MR。研究顯示，經(jīng)股靜脈-房間隔路徑和經(jīng)心尖路徑置入成功率相似，但前者病死率略低。因此，盡管經(jīng)股靜脈-房間隔路徑存在手術(shù)操作和工程學(xué)設(shè)計(jì)上的挑戰(zhàn)，但仍是TMVR的優(yōu)先選擇。

2 TMVR圍術(shù)期成像技術(shù)

2.1 超聲心動(dòng)圖TMVR的成功依賴(lài)于多模態(tài)影像學(xué)評(píng)估和指導(dǎo)，其中超聲心動(dòng)圖在圍術(shù)期起重要作用。目前，二維超聲心動(dòng)圖仍是識(shí)別二尖瓣疾病類(lèi)型和嚴(yán)重程度分級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)方式［6］，可提供關(guān)于左右心室大小、功能及肺動(dòng)脈壓、二尖瓣瓣環(huán)環(huán)、環(huán)狀鈣化、瓣下結(jié)構(gòu)等有價(jià)值的信息。手術(shù)過(guò)程中，經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖可引導(dǎo)定位心尖穿刺位點(diǎn)；而對(duì)于股靜脈-房間隔路徑，經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖可更好地掌握房間隔的解剖結(jié)構(gòu)及與二尖瓣間的關(guān)系。瓣膜植入時(shí)，全程采取二維聯(lián)合三維超聲引導(dǎo)可實(shí)現(xiàn)對(duì)瓣膜的精準(zhǔn)定位，同時(shí)還可以重點(diǎn)評(píng)估以下幾個(gè)方面：如瓣膜的錨定、瓣膜功能、瓣周密封性、左心室流出道（LVOT）、左右心室功能以及是否存在并發(fā)癥等［7］。術(shù)后應(yīng)在出院前及出院后定期行超聲心動(dòng)圖隨訪，評(píng)估裝置的穩(wěn)定性、位置有無(wú)偏移及LOVT流量等。

2.2 多排螺旋CT（MDCT）MDCT檢查可分析瓣環(huán)的大小與人工瓣膜的尺寸，了解環(huán)內(nèi)鈣化的程度和形式，對(duì)手術(shù)至關(guān)重要。MDCT優(yōu)勢(shì)在于采集高分辨率數(shù)據(jù)后可進(jìn)行三維重建，從而對(duì)心臟形態(tài)進(jìn)行詳細(xì)可視化，同時(shí)對(duì)LOVT的描述提供了相關(guān)附加信息［8］，因此成為超聲心動(dòng)圖評(píng)估MR時(shí)不可替代的輔助手段。與超聲心動(dòng)圖相比，MDCT的劣勢(shì)在于時(shí)間分辨率較低，不能實(shí)時(shí)成像，因此對(duì)于薄的、可移動(dòng)的組織（如腱索和瓣葉）顯影較有限。另外，應(yīng)用MDCT還需要考慮輻射暴露和碘造影劑使用等因素。在行MDCT時(shí)遵循現(xiàn)代成像協(xié)議并盡可能限制瓣膜區(qū)域覆蓋的范圍，可有效減少輻射暴露［9］。

3 各類(lèi)TMVR治療系統(tǒng)及其臨床評(píng)價(jià)

3.1 Tendyne系統(tǒng)Tendyne系統(tǒng)是一種可重新定位、可回收的TMVR設(shè)備。該設(shè)備通過(guò)34-F鞘管經(jīng)心尖置入，由2個(gè)自膨式鎳鈦合金支架組成，內(nèi)含有1個(gè)三葉豬心包瓣膜。Tendyne系統(tǒng)瓣膜在展開(kāi)后通過(guò)系繩固定在心尖外膜墊上，調(diào)整系繩的長(zhǎng)度和張力可優(yōu)化瓣膜位置以減少M(fèi)R，最大限度地減少裝置移位的風(fēng)險(xiǎn)［10］。Tendyne系統(tǒng)瓣膜自2014年首次進(jìn)行人體至今已實(shí)施1 000多例，全球臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)最豐富。近期有研究者報(bào)道了100例應(yīng)用Tendyne系統(tǒng)瓣膜患者2年的隨訪結(jié)果，39例死亡患者中17例發(fā)生于術(shù)后90 d內(nèi)；存活患者中無(wú)MR或存在輕度MR。目前，Tendyne系統(tǒng)的關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)SUMMIT（NCT03433274）正在進(jìn)行中。此試驗(yàn)計(jì)劃納入1 010例患者并隨機(jī)分為T(mén)endyne組和傳統(tǒng)手術(shù)組，主要觀察結(jié)局包括全因病死率、心血管相關(guān)住院率、中風(fēng)和1年后二尖瓣再次干預(yù)率。該系統(tǒng)的D形外框、系繩等結(jié)構(gòu)在治療重度瓣膜鈣化患者方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，隨著未來(lái)對(duì)于患者選擇的更加精確與規(guī)范，可能對(duì)二尖瓣結(jié)構(gòu)復(fù)雜的高?；颊吒欣?。

3.2 Intrepid系統(tǒng)Intrepid系統(tǒng)采用雙層支架設(shè)計(jì)，外部為鎳鈦合金支架（有43、46、50 mm 3個(gè)尺寸），內(nèi)含1個(gè)27 mm的三葉牛心包瓣膜。外框架心室部較硬，為內(nèi)部結(jié)構(gòu)提供機(jī)械保護(hù)，可防止在整個(gè)心動(dòng)周期中因外部壓力導(dǎo)致瓣膜變形［11］。研究顯示，50例早期MR患者成功置入48例，30 d內(nèi)7例死亡，2例發(fā)生卒中，隨訪6個(gè)月后所有存活者均為輕度MR［12-13］。最近公布的可行性研究結(jié)果顯示，2020—2021年15例患者中有14例成功置入Intrepid系統(tǒng)瓣膜，術(shù)后平均住院時(shí)間為5 d，術(shù)后30 d內(nèi)無(wú)死亡及卒中發(fā)生，所有置入者均未見(jiàn)明顯MR及瓣周漏［14］。但I(xiàn)ntrepid系統(tǒng)在設(shè)計(jì)中沒(méi)有關(guān)閉心尖通路的安全裝置（如Tendyne系統(tǒng)的心外膜墊），這可能造成術(shù)后患者心尖出血甚至死亡（如患有嚴(yán)重心肌病者）。

3.3 Cardiovalve系統(tǒng)Cardiovalve系統(tǒng)是1個(gè)自我膨脹的牛心包三葉瓣，有3種尺寸（中、大、特大），帶有心房和心室兩個(gè)框架，使用28-F鞘管經(jīng)房間隔輸送。早期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，5例患者成功置入該瓣膜且均無(wú)明顯MR，術(shù)后30 d病死率為60%，死亡原因主要是大出血事件。近期有研究報(bào)道了第1例經(jīng)股靜脈置入Cardiovalve系統(tǒng)瓣膜患者術(shù)后2年的隨訪結(jié)果，顯示目前狀況良好，左室射血分?jǐn)?shù)35%，瓣膜功能正常且無(wú)旁周漏［15］。Cardiovalve系統(tǒng)優(yōu)勢(shì)在于該瓣膜固定在原生瓣葉上，未破壞心臟血流動(dòng)力學(xué)結(jié)構(gòu)，并且大尺寸瓣環(huán)的設(shè)計(jì)可適用于更多患者；但因其圓形設(shè)計(jì)不符合自然二尖瓣環(huán)形態(tài)，有可能會(huì)導(dǎo)致瓣周漏的發(fā)生。

3.4 AltaValve系統(tǒng)AltaValve系統(tǒng)是第1個(gè)使用房?jī)?nèi)固定技術(shù)并保留原生二尖瓣和左心室的系統(tǒng)，由1個(gè)自膨脹式球形鎳鈦合金框架和27 mm牛心包瓣膜構(gòu)成，經(jīng)心尖或房間隔置入。AltaValve系統(tǒng)特殊之處在于瓣膜放置在左心房?jī)?nèi)，避免了與二尖瓣或左心室直接接觸，從而降低了LOVT梗阻風(fēng)險(xiǎn)。目前，該系統(tǒng)研究發(fā)布了2例經(jīng)心尖置入的結(jié)果。第1例患者術(shù)后5 d因嚴(yán)重出血而死亡；第2例患者術(shù)后隨訪16個(gè)月，瓣膜功能和位置良好，無(wú)任何不良事件［16-17］。2022年，在東方心臟病學(xué)會(huì)議中有研究者報(bào)道10例AltaValve系統(tǒng)治療患者，技術(shù)成功率為100%；且AltaValve系統(tǒng)適用于多種不同的人群（LVOT狹窄、二尖瓣環(huán)偏大、重度瓣環(huán)鈣化及過(guò)往置入人工主動(dòng)脈瓣），MR得到明顯改善，目前未發(fā)生與器械相關(guān)的不良事件。

3.5 Evoque系統(tǒng)Evoque系統(tǒng)由1個(gè)自膨脹的鎳鈦合金框架、3個(gè)牛心包小葉和1個(gè)織物裙組成，目前有2種尺寸（44 mm和48 mm），采用28-F導(dǎo)管經(jīng)房間隔輸送。有研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道了Evoque系統(tǒng)最初治療14例MR患者的結(jié)果，顯示置入成功率為92.9%，其中1例轉(zhuǎn)為心臟直視手術(shù)；術(shù)后30 d內(nèi)1例非心血管疾病死亡（占7.1%），2例卒中（占14.3%），無(wú)心肌梗死和再次住院［18］。最近該團(tuán)隊(duì)報(bào)道了首次應(yīng)用Evoque系統(tǒng)救治25例重度三尖瓣反流患者［19］，置入成功率92%，無(wú)術(shù)中死亡和中轉(zhuǎn)手術(shù)，隨訪30 d無(wú)死亡，76%患者NYHAⅠ～Ⅱ級(jí)，96%患者三尖瓣反流面積≤2 cm2，再次證明了Evoque系統(tǒng)的可行性，并為T(mén)MVR提供了借鑒。

3.6 HighLife系統(tǒng)HighLife瓣膜由牛心包制成的28 mm自膨式三葉瓣，經(jīng)心尖或經(jīng)房間隔放置在二尖瓣環(huán)內(nèi)。HighLife為瓣下環(huán)和瓣膜雙組分系統(tǒng)。瓣下環(huán)由聚合物組成，在假體周?chē)纬梢粋€(gè)完整的環(huán)，避免瓣膜移位進(jìn)入左心室；瓣膜本身由1個(gè)鎳鈦合金自膨脹框架組成，表面覆蓋聚酯移植物以及1個(gè) 三 葉 牛 心 包［20］。2021年12月 華 西 醫(yī) 院 應(yīng) 用HighLife系統(tǒng)完成亞洲首例經(jīng)房間隔二尖瓣置換，手術(shù)過(guò)程順利，人工瓣膜位置理想，術(shù)后無(wú)MR和LVOT梗阻，患者恢復(fù)良好。HighLife雙組分系統(tǒng)增加了錨定的難度，可能會(huì)延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間，從而帶來(lái)不確定風(fēng)險(xiǎn)；但與其他系統(tǒng)相比，其較短的瓣架和小尺寸的輸送管道有助于減少LOVT梗阻風(fēng)險(xiǎn)。

4 TMVR術(shù)后并發(fā)癥

4.1 LVOT梗阻LVOT梗阻是TMVR治療發(fā)生的1個(gè)主要問(wèn)題。由于二尖瓣與左心室流出道相鄰且位于主動(dòng)脈瓣附近，因此發(fā)生LVOT梗阻風(fēng)險(xiǎn)較高。據(jù)報(bào)道7%～9%的TMVR中存在LVOT梗阻，伴有二尖瓣環(huán)鈣化患者的LVOT梗阻率高達(dá)11%［21］。TMVR誘導(dǎo)LVOT阻塞與兩種機(jī)制有關(guān)：一是通過(guò)TMVR瓣膜將前葉移向室間隔從而形成新的LVOT和狹窄（靜態(tài)梗阻），二是左心室收縮時(shí)空間改變所產(chǎn)生的變力，將二尖瓣前葉拉向室間隔從而產(chǎn)生梗阻（動(dòng)態(tài)梗阻）［22］。目前臨床采用了幾種不同的策略來(lái)規(guī)避這個(gè)問(wèn)題，如經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣前葉撕裂術(shù)、間隔乙醇消融、球囊擴(kuò)張等［23-24］，但由于樣本量少、缺少遠(yuǎn)期效果的評(píng)估，其有效性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。目前流體動(dòng)力學(xué)模型和心臟三維有限元模型亦在研究中［25］，這一方法有望克服純幾何分析的局限性，運(yùn)用瓣膜與心臟力學(xué)、幾何學(xué)特性來(lái)預(yù)測(cè)LVOT梗阻。未來(lái)在TMVR系統(tǒng)設(shè)計(jì)上優(yōu)化瓣膜框架尺寸、形狀和材料，避免因尺寸過(guò)大、材質(zhì)堅(jiān)硬等原因從而使LVOT面積縮小，或許能從空間方面降低LVOT梗阻的風(fēng)險(xiǎn)。

4.2 血栓形成TMVR受試者與外科手術(shù)患者相似，都面臨著瓣膜血栓形成和血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)。與外科二尖瓣置換相比，較大的TMVR瓣膜可增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。此除了TMVR系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、材料和錨定外，自體瓣膜與系統(tǒng)瓣膜之間的相互作用、房顫、高凝狀態(tài)和左心室功能障礙等因素共同決定了血栓形成［28］。依據(jù)現(xiàn)有臨床經(jīng)驗(yàn)，TMVR術(shù)后前3個(gè)月服用維生素K拮抗劑較為合理，評(píng)估患者個(gè)體出血風(fēng)險(xiǎn)可采用額外抗血小板治療，根據(jù)患者的情況調(diào)整抗血栓治療的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間，進(jìn)行影像學(xué)隨訪以觀察血栓的發(fā)生［26］。但未來(lái)抗凝藥物的劑量和使用時(shí)間、TMVR后理想的抗血栓治療方法以及直接口服抗凝藥物的適用性仍有待進(jìn)一步研究。

4.3 瓣周漏瓣周漏是瓣膜置換后特有的并發(fā)癥，多由瓣膜位置異常引起。輕至中度瓣周漏通常為亞臨床型，對(duì)臨床結(jié)果的影響較小，嚴(yán)重的（中至重度）瓣周漏常表現(xiàn)為心力衰竭、溶血或兩者兼有。TMVR后需要封閉的瓣周漏患者約為3.5%，瓣周漏患者會(huì)發(fā)生溶血的概率約3%［27］。瓣周漏在非鈣化的二尖瓣環(huán)中相對(duì)少見(jiàn)，在二尖瓣環(huán)鈣化的情況下，術(shù)后30 d內(nèi)發(fā)生率高達(dá)14%［28］。外科手術(shù)一直是治療瓣周漏的主要方法，治療效果明顯且成功率高，但手術(shù)技術(shù)難度大、并發(fā)癥多、病死率高。雖然TMVR術(shù)后瓣周漏導(dǎo)管封堵治療的證據(jù)有限，但對(duì)于手術(shù)高?；颊邅?lái)說(shuō)不失為一種治療選擇。

目前，TMVR已逐漸成為治療二尖瓣疾病的新方法。二尖瓣瓣環(huán)具有多樣性，不同患者的瓣環(huán)大小、鈣化程度、瓣膜錨定部位均存在差異，因此如何為不同瓣環(huán)患者選擇合適的瓣膜是未來(lái)面臨的挑戰(zhàn)之一。在各類(lèi)治療系統(tǒng)上創(chuàng)新、降低成本、提高瓣膜壽命、滿足臨床需求、降低手術(shù)操作難度是今后研發(fā)過(guò)程中需要逐步攻克的目標(biāo)，同時(shí)減少術(shù)后LVOT梗阻、瓣膜錯(cuò)位、瓣周漏等并發(fā)癥亦是臨床需要解決的重要問(wèn)題。