腎移植女性受者妊娠管理的研究進(jìn)展

周朝霞，譚其玲，趙上萍，谷波，周美池

腎移植是治療終末期腎病最有效的方法之一[1]，而腎移植受者中有1 /6 以上為生育期婦女和未成年少女[2]，盡管她們需要終身服用免疫抑制劑，但大多數(shù)處于育齡期時(shí)其生育意愿仍然十分強(qiáng)烈[3]。而女性腎移植患者術(shù)后身體機(jī)能的恢復(fù)情況，尤以能否成功受孕分娩為主要體現(xiàn)[4]。隨著術(shù)后下丘腦-垂體-卵巢功能逐漸恢復(fù)正常，腎移植受者成功妊娠的案例日益增多[5-6]，腎移植受者妊娠的可行性和安全性已得到業(yè)界的廣泛認(rèn)可[7]。但基于我國前瞻性的腎移植后妊娠的相關(guān)報(bào)道較為有限，且樣本量及樣本真實(shí)性缺乏多中心大數(shù)據(jù)支撐，因此，如何通過提升護(hù)理工作者對腎移植受者妊娠期的健康管理技能，使受者成功受孕分娩是目前亟待解決的問題[8]。本文對近年來國內(nèi)外腎移植受者妊娠現(xiàn)狀進(jìn)行分析，并對全流程護(hù)理的相關(guān)經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行總結(jié)，旨在從護(hù)理方面為有妊娠需求的受者提供全面、系統(tǒng)、階段式的引導(dǎo)提供參考。

1 腎移植受者妊娠現(xiàn)狀

我國每年腎移植手術(shù)量較大[9]，伴隨著受者術(shù)后腎功能的恢復(fù)，其內(nèi)分泌功能會隨之得到改善，其中成功的受孕分娩則是腎移植女性患者獲得最高生活質(zhì)量的象征之一[4]。大部分育齡期的腎移植受者具有強(qiáng)烈的生育意愿[3]，但腎移植術(shù)后受者妊娠對母體、移植物及子代都可能產(chǎn)生不同程度的風(fēng)險(xiǎn)[10]。美國移植學(xué)會認(rèn)為腎移植術(shù)后1年可以妊娠，但是風(fēng)險(xiǎn)較高，因此時(shí)患者發(fā)生急性排異反應(yīng)和感染的可能性較大[11]。有研究報(bào)道，腎移植術(shù)后腎功能穩(wěn)定情況下，1～2年后允許妊娠[7]，但2年內(nèi)妊娠移植腎失功( 指各種原因?qū)е乱浦驳哪I臟功能受損) 的風(fēng)險(xiǎn)增高[12]，加之腎移植受者妊娠的活胎率只有正常健康人群的10%[13]，同時(shí)在懷孕期間，易出現(xiàn)各種并發(fā)癥及嚴(yán)重威脅母嬰安全的合并癥[14]，如妊娠糖尿病、妊娠高血壓、缺鐵性貧血、子癇前期、胎兒宮內(nèi)窘迫征、胎膜提前破裂、畸胎、早產(chǎn)等。故歐洲透析與移植協(xié)會建議，如果腎移植受者有妊娠需求，應(yīng)以指南[15]作為指導(dǎo)。在此基礎(chǔ)上，美國移植協(xié)會建議停用嗎替麥考酚酯(MMF)、腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)阻滯劑，改換成硫唑嘌呤，待換藥6周后再考慮受孕[11]。并且受孕存在不可控因素，有計(jì)劃內(nèi)妊娠、意外妊娠、多胎妊娠等相關(guān)情況的發(fā)生，其中有數(shù)據(jù)顯示，意外妊娠的發(fā)生率約為13.64%[16]。因在受孕前沒有規(guī)范的備孕方案指導(dǎo)，為保障母體及移植腎的安全，若在意外妊娠期間存在以下情況，務(wù)必終止妊娠[17]：①出現(xiàn)重度妊娠高血壓，胎兒宮內(nèi)窘迫征，胎膜早破，畸胎及死胎等產(chǎn)科因素；②出現(xiàn)排異反應(yīng)危及移植腎；③尿蛋白定量檢測持續(xù)異常；④伴有嚴(yán)重的泌尿系及生殖系統(tǒng)病變。而多胎妊娠目前少有報(bào)道[18-19]，在沒有輔助的情況下受孕，腎移植后婦女三胎和雙胎妊娠并不常見[15]。腎移植術(shù)后的女性受者在生育第一胎后，往往會由于擔(dān)憂移植腎的安危而拒絕生育多胎，故腎移植后多胎妊娠作為一種高危妊娠，其接納度有限，從風(fēng)險(xiǎn)因素考慮，不建議多胎妊娠。在合理科學(xué)受孕的前提下，如何在保護(hù)移植腎的功能、減輕急慢性排斥反應(yīng)的同時(shí)，提升生育成功率、減少妊娠后并發(fā)癥，亟需多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作共同管理[20]。

2 腎移植受者妊娠管理

2.1妊娠前準(zhǔn)備 ①妊娠時(shí)間。妊娠有可能對母嬰及移植腎產(chǎn)生影響[3]，但卻仍難以抵消育齡期腎移植患者強(qiáng)烈的生育意愿[15]。即使腎移植受者妊娠的可行性和安全性得到腎臟科及產(chǎn)科醫(yī)生的認(rèn)可[10]，腎移植妊娠的風(fēng)險(xiǎn)仍不能輕視，務(wù)必對有妊娠需求的女性腎移植受者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)告知，使其有明確的心理準(zhǔn)備，慎重權(quán)衡利弊，明確了解可能對移植腎及母嬰的影響。國際移植護(hù)士協(xié)會(International Transplant Nurses Society，ITNS)健康指南[21]指出，如果妊娠前移植腎的功能穩(wěn)定，在妊娠期間一般不會有很大的排斥風(fēng)險(xiǎn)，與移植腎功能惡化相關(guān)的因素是孕前移植腎功能下降，而并非因?yàn)槿焉飳?dǎo)致移植腎功能惡化，且移植腎功能惡化與移植年齡增大之間存在關(guān)聯(lián)，與是否妊娠無明顯關(guān)聯(lián)。但近期的一項(xiàng)大型試驗(yàn)結(jié)論明確證實(shí)了移植后2年內(nèi)懷孕會對移植患者移植腎的存活率有較大的負(fù)面影響[13]，其中移植后第1年和第2年發(fā)生的妊娠排斥反應(yīng)導(dǎo)致移植腎失功的風(fēng)險(xiǎn)更高[22]；在移植后3年內(nèi)懷孕的婦女，因?yàn)榇蠖鄶?shù)在受孕時(shí)具有良好的移植腎功能，故妊娠似乎對受者的長期移植腎功能沒有不利影響[23]。鑒于此，移植大于2年后移植物相對穩(wěn)定，故在此后妊娠風(fēng)險(xiǎn)較低。②妊娠前生理準(zhǔn)備。為力求讓腎移植受者在妊娠前能夠更為謹(jǐn)慎地做生育決策[24]，避免意外懷孕對腎移植女性受者自身、家庭及社會帶來重大影響[25]，應(yīng)該對腎移植術(shù)后的有生育需求的育齡期患者進(jìn)行生理評估。因?yàn)榕c正常育齡期女性相比，移植腎排斥、免疫抑制劑的使用等因素會對女性腎移植受者的妊娠帶來風(fēng)險(xiǎn)[26]。首先，需要評估移植腎的健康狀態(tài)，這是作為受者孕前檢查的必備要求。其次，需要了解受者自身健康狀態(tài)及生理?xiàng)l件，這是腎移植術(shù)后妊娠的基本要求。為保證妊娠的順利進(jìn)行，減少妊娠風(fēng)險(xiǎn)，建議生育年齡控制在30歲以下，因?yàn)槟挲g≥30歲的受者流產(chǎn)率高于年齡<30周歲的受者[27]。第三，需要評估合適的受孕條件及時(shí)間，美國國家移植妊娠登記處(National Transplantation Pregnancy Registry，NTPR)認(rèn)為在滿足各項(xiàng)要求的基礎(chǔ)上，最低受孕時(shí)限是移植術(shù)后1年[28]，國內(nèi)提倡妊娠至少在術(shù)后2年[29]，在此期間，應(yīng)做好腎移植術(shù)后的備孕工作。第四，需要評估腎移植女性受者既往及目前的生活方式，若女性受者既往及現(xiàn)階段有不良嗜好，對其妊娠結(jié)局可能會造成不利影響[30]。通過對腎移植女性受者進(jìn)行個(gè)性化的孕前風(fēng)險(xiǎn)評估，告知其可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)并進(jìn)行針對性干預(yù)[31]，可減少腎移植術(shù)后孕產(chǎn)婦、移植腎及胎兒的不良結(jié)局。

2.2妊娠期間管理 如果腎移植受者孕育的胎兒存在生理缺陷，會對其家庭產(chǎn)生極大影響，故妊娠期間的管理尤為重要，需要在妊娠期間完善各項(xiàng)篩查工作[32]。在完善Torch、甲狀腺功能、OGTT等常規(guī)檢查之外，建議孕早期(11～13+6周)行超聲NT(頸項(xiàng)透明層厚度)檢查聯(lián)合無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測[14]。NT是胎兒頸后皮膚下液體在孕早期生理性聚積的超聲定義[33]，NT厚度與染色體異常呈正相關(guān)性[34]，是提示胎兒染色體異常、結(jié)構(gòu)畸形最特異及最敏感的超聲指標(biāo)[35]。但是NT增厚并不等于胎兒異常，而配合無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測可以在提高異常檢出率的同時(shí)減少不必要的有創(chuàng)穿刺[36]。另一方面，由于整個(gè)孕期胎兒畸形變化性大，多數(shù)異常常在孕中晚期才被發(fā)現(xiàn)，故需要在孕中期(22～24周)行四維彩超檢查以評估心臟畸形及胎兒臟器結(jié)構(gòu)異常[37]。在孕28周前每 4 周、孕28～32周每2周、孕32～34周后每1周，按照規(guī)定時(shí)間及要求進(jìn)行產(chǎn)檢及腎臟科復(fù)診，完善各項(xiàng)相關(guān)檢查及評估，必要時(shí)行多學(xué)科會診及各團(tuán)隊(duì)共同協(xié)作管理，及時(shí)調(diào)整治療方案[14]。與此同時(shí)，移植后最重要的藥物是免疫抑制劑，妊娠期間更是如此，免疫抑制劑的調(diào)節(jié)非常困難，故必須仔細(xì)規(guī)劃免疫抑制管理[38]。雖然妊娠對腎臟移植功能的影響以及免疫抑制藥物對胎兒發(fā)育的影響尚不清楚，但從以往的研究數(shù)據(jù)來看，在懷孕期間維持免疫抑制治療的患者有良好的妊娠結(jié)局，而如果在懷孕期間減少或停止免疫抑制方案的患者預(yù)后則較差[39]。目前腎移植術(shù)后妊娠期婦女常用的免疫抑制劑一般包括以下幾類：①鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(CNI)，其代表藥物包括他克莫司和環(huán)孢素，主要通過抑制鈣調(diào)磷酸酶參與的T細(xì)胞活化過程，達(dá)到免疫抑制作用，腎移植術(shù)后受者若采用以CNI為基礎(chǔ)的治療方案，其在妊娠期通常仍然繼續(xù)使用[40]，該類免疫抑制劑目前已經(jīng)成為腎移植術(shù)后妊娠婦女使用的主要治療藥物[41]。②抗代謝藥物，其代表藥物為硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、來氟米特、西羅莫司，主要是通過與體內(nèi)代謝物發(fā)生特異性結(jié)合從而影響或拮抗代謝功能，此類藥物中部分類型美國食品和藥品管理局(FDA)妊娠風(fēng)險(xiǎn)等級為X級，對于有妊娠需求的女性腎移植受者來講，建議在必要時(shí)將高風(fēng)險(xiǎn)藥物調(diào)整為低風(fēng)險(xiǎn)抗代謝藥物，或者調(diào)整為CNI等以維持妊娠期的異體器官抗排異需求[42-43]。③糖皮質(zhì)激素，其代表藥物主要為潑尼松，因其可部分透過胎盤，建議使用糖皮質(zhì)激素的女性腎移植受者在孕期加強(qiáng)對胎兒口面部發(fā)育的監(jiān)測[44]。對腎移植術(shù)后有生育需求的女性受者來講，免疫抑制劑的應(yīng)用可造成胎兒畸形及新生兒染色體畸形變異率增高，約為4%[45]，故妊娠期的女性受者不能忽視免疫抑制劑帶來的不良影響。

2.3分娩期管理 在腎移植術(shù)后受者分娩期間，鑒于其對陰道分娩存在顧慮，產(chǎn)科醫(yī)生應(yīng)詳細(xì)告知其陰道分娩的優(yōu)勢，同時(shí)對剖宮產(chǎn)的并發(fā)癥進(jìn)行細(xì)述，秉承對母嬰皆有利的原則，建議在各項(xiàng)條件皆符合的情況下，盡量延長孕周至足月并自然臨產(chǎn)[14]。有研究表明，陰道分娩未必會損壞移植腎的功能，因?yàn)槟I移植本身并不是陰道分娩的禁忌證，只有出現(xiàn)產(chǎn)科并發(fā)癥才建議剖宮產(chǎn)[46-47]，畢竟剖宮產(chǎn)術(shù)中手術(shù)切口的牽拉會對移植腎不利，如果沒有剖宮產(chǎn)指征[48]，推薦經(jīng)陰道分娩。同時(shí)因部分產(chǎn)婦對疼痛敏感，需在分娩過程中實(shí)施麻醉，盡管麻醉與其他孕婦基本無異，但在選擇全麻或區(qū)域麻醉[49]時(shí)應(yīng)考慮患者的特點(diǎn)和條件。麻醉類型應(yīng)根據(jù)移植腎的功能狀況、心血管狀況、血液學(xué)狀況和剖宮產(chǎn)指征選擇。在沒有腎功能受損的情況下，麻醉管理類似于健康產(chǎn)婦[50]。在維持腎功能方面，局部麻醉優(yōu)于全身麻醉。如無禁忌證，腎移植產(chǎn)婦麻醉首選區(qū)域麻醉[51]。

2.4產(chǎn)后喂養(yǎng) 國內(nèi)研究認(rèn)為，腎移植受者分娩后，需在醫(yī)生指導(dǎo)下，通過評估受者自身情況調(diào)整免疫抑制劑用量，如果受者在哺乳期間使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，可經(jīng)乳汁分泌，存在嬰幼兒免疫抑制劑持續(xù)暴露致畸的風(fēng)險(xiǎn)，故產(chǎn)后不宜純母乳喂養(yǎng)[52]。而國外有研究發(fā)現(xiàn)，即使腎移植受者在純母乳喂養(yǎng)的6個(gè)月期間使用免疫抑制劑，其子代在隨訪中并未發(fā)現(xiàn)明顯異常[53]，但需除外霉酚酸酯類、西羅莫司、貝拉西普等，因?yàn)槟壳吧腥狈ψ銐虻呐R床證據(jù)證明其安全性，建議人工喂養(yǎng)[54]。

3 小結(jié)

腎移植受者在妊娠過程中會經(jīng)歷一系列不可預(yù)知的問題，移植專科護(hù)士應(yīng)及時(shí)主動(dòng)地為其提供專業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)評估及指導(dǎo)，告知其妊娠有可能會出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)。對每個(gè)意向個(gè)體進(jìn)行獨(dú)立的妊娠前風(fēng)險(xiǎn)評估，妊娠期風(fēng)險(xiǎn)告知及測評，做好移植腎功能的維護(hù)，提高妊娠成功率，在產(chǎn)后指導(dǎo)其選擇適當(dāng)?shù)奈桂B(yǎng)方式，使有生育意愿的腎移植受者能夠在整個(gè)妊娠過程中，積極勇敢地面對有可能會遭遇的風(fēng)險(xiǎn)，并最終順利完成整個(gè)妊娠過程。同時(shí)，應(yīng)該對腎移植后妊娠受者這一高危妊娠群體開展多學(xué)科協(xié)作，及時(shí)調(diào)整免疫抑制劑方案，嚴(yán)密監(jiān)測各項(xiàng)指標(biāo)，提高腎移植受者妊娠的安全性，為新生命的誕生保駕護(hù)航。