患者報(bào)告結(jié)局在醫(yī)療大數(shù)據(jù)中的臨床應(yīng)用價(jià)值

孫霽雯 沈南平 李祎涵 阮海珊 何夢(mèng)雪

(1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心 a.護(hù)理部 b.血液腫瘤科，上海 200127；2.上海交通大學(xué)中國(guó)醫(yī)院發(fā)展研究院兒童健康管理研究所，上海 200127；3.上海交通大學(xué)護(hù)理學(xué)院，上海 200025)

“大數(shù)據(jù)路線圖”(big data road map)中強(qiáng)調(diào)需要提高對(duì)大數(shù)據(jù)的認(rèn)識(shí)和理解，建設(shè)數(shù)據(jù)利用能力，促進(jìn)數(shù)據(jù)的高價(jià)值[1]，這同樣適用于期待挖掘大數(shù)據(jù)紅利的醫(yī)療行業(yè)。在“數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)假設(shè)”的醫(yī)學(xué)范式中，數(shù)據(jù)的多樣性決定了體現(xiàn)真實(shí)世界的復(fù)雜程度，數(shù)據(jù)的數(shù)量決定了反映真實(shí)世界的代表程度，而數(shù)據(jù)的質(zhì)量決定了描繪真實(shí)世界的精準(zhǔn)程度。一方面，臨床數(shù)據(jù)來(lái)源包括實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、患者體征等客觀指標(biāo)和患者報(bào)告結(jié)局(patient-reported outcomes，PROs)等主觀指標(biāo)。但單獨(dú)使用臨床客觀指標(biāo)可能會(huì)低估疾病對(duì)個(gè)體層面的影響，高估醫(yī)療干預(yù)措施的有效性[2]。故需要納入直接來(lái)自患者個(gè)體層面與患者健康狀態(tài)有關(guān)的主觀指標(biāo)——PROs[3]以全面評(píng)估干預(yù)的有效性和安全性。PROs不僅是疾病影響的獨(dú)特指標(biāo)，更是評(píng)估藥物和醫(yī)療設(shè)備治療效果的主要或次要終點(diǎn)指標(biāo)。然而有研究指出，PROs數(shù)據(jù)可能在醫(yī)療大數(shù)據(jù)“革命”中沒(méi)有得到充分體現(xiàn)，呼吁將患者報(bào)告的結(jié)果放在“大數(shù)據(jù)路線圖”中[4]，所形成的PROs大數(shù)據(jù)可以提供“真實(shí)世界”的數(shù)據(jù)，協(xié)助補(bǔ)充或比較研究的有效性和安全性。另一方面，以美國(guó)為首的發(fā)達(dá)國(guó)家在PROs研究中占有領(lǐng)先地位，不僅研究數(shù)量多且質(zhì)量高[5]，而我國(guó)在該領(lǐng)域中高質(zhì)量的研究較少，可能與對(duì)其的關(guān)注度不夠有關(guān)[6]。鑒此，筆者就近年來(lái)PROs在醫(yī)療大數(shù)據(jù)中臨床應(yīng)用的價(jià)值進(jìn)行綜述，以期為促進(jìn)我國(guó)基于PROs的醫(yī)療大數(shù)據(jù)的發(fā)展提供新的思路。

PROs數(shù)據(jù)在醫(yī)療大數(shù)據(jù)中的應(yīng)用場(chǎng)景主要在患者照護(hù)、人群健康管理和科研3個(gè)方面[4]，其應(yīng)用價(jià)值可歸納為解釋、監(jiān)測(cè)、篩查、預(yù)測(cè)4個(gè)方面。解釋，即PROs數(shù)據(jù)常被當(dāng)做關(guān)鍵信息(take-home message)[7]為EHR提供了額外的、補(bǔ)充的、專業(yè)的源于患者角度的數(shù)據(jù)，不僅有助于構(gòu)建大數(shù)據(jù)決策輔助系統(tǒng)，更有助于進(jìn)行真實(shí)世界的試驗(yàn)[4]；監(jiān)測(cè)和篩查，即通過(guò)對(duì)PROs數(shù)據(jù)的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，,形成基于自我報(bào)告的預(yù)警(PRO-alerts)[8]，實(shí)現(xiàn)了癥狀的早期識(shí)別和干預(yù)[3]，以指導(dǎo)患者自我照護(hù)，改善患者和臨床團(tuán)隊(duì)之間的溝通，并在必要時(shí)快速轉(zhuǎn)診到適當(dāng)?shù)膶？漆t(yī)療照護(hù)[9]；預(yù)測(cè)，即PROs數(shù)據(jù)作為預(yù)后模型的結(jié)局指標(biāo)[10]和預(yù)測(cè)指標(biāo)，用于識(shí)別在醫(yī)療照護(hù)需求上處于優(yōu)先級(jí)的群體和個(gè)體[4]。

1 患者報(bào)告結(jié)局在解釋臨床結(jié)果中的價(jià)值

PROs以患者的角度報(bào)告自身狀態(tài)，可以解釋某些無(wú)法僅憑臨床客觀數(shù)據(jù)判定的疾病進(jìn)展和療效信息。Mcnair[7]的系統(tǒng)評(píng)價(jià)回顧了66篇胃腸癌隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)其中有36篇文獻(xiàn)同時(shí)報(bào)道了PROs和臨床客觀數(shù)據(jù)的結(jié)果，其余的文獻(xiàn)則分別進(jìn)行了獨(dú)立報(bào)道。PROs作為補(bǔ)充結(jié)果而單獨(dú)發(fā)表的文獻(xiàn)不僅期刊影響因子遠(yuǎn)低于有臨床結(jié)果的文獻(xiàn)，而且平均出版時(shí)間也相對(duì)延后約20個(gè)月[7]。從內(nèi)容報(bào)告規(guī)范方面，同時(shí)報(bào)告的文獻(xiàn)中有41%未提及PROs的基本原理或假設(shè)，且僅有17%詳細(xì)解釋了PROs與臨床客觀結(jié)果的關(guān)聯(lián)[7]。這也提示，一方面，新版的試驗(yàn)報(bào)告的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)(consolidated standards of reporting trials pro extension，CONSORT PRO extension)[11]規(guī)范了PROs的報(bào)告格式，故需要嚴(yán)格參照新版CONSORT PRO extension的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行報(bào)告，以提高PROs相關(guān)的研究質(zhì)量；另一方面，由于沒(méi)有實(shí)證數(shù)據(jù)表明如何最好地實(shí)現(xiàn)PROs與臨床客觀結(jié)果的有效結(jié)合[12]，故其最佳整合有待進(jìn)一步探究。Hertz[13]指出，采用患者報(bào)告版通用不良事件術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(patient-reported outcomescommon terminology criteria adverse events，PRO-CTCAE)報(bào)告的化療不良事件結(jié)果和CTCAE報(bào)告結(jié)果的一致性呈中弱相關(guān)(相關(guān)系數(shù)0.2～0.7)。雖然有限的相關(guān)性是否可作為證據(jù)來(lái)支持PROs數(shù)據(jù)更敏感或許有待進(jìn)一步驗(yàn)證，如可能是兩者間的結(jié)果并非平行對(duì)應(yīng)，但是通過(guò)建立數(shù)據(jù)間的標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)換規(guī)則，有助于更好地將PROs數(shù)據(jù)融合于臨床結(jié)果，避免相似內(nèi)容自評(píng)后再他評(píng)的二次測(cè)評(píng)。McFatrich等[14]采用專家評(píng)議法將PRO-CTCAE的101種標(biāo)尺組合與CTCAE的5種標(biāo)尺進(jìn)行定量對(duì)應(yīng)，但其結(jié)果尚未在臨床驗(yàn)證其有效性。Basch等[15]構(gòu)建了PRO-CTCAE和CTCAE結(jié)果定量對(duì)應(yīng)的算法模型，以便更好地解釋臨床結(jié)果，并基于歷史數(shù)據(jù)驗(yàn)證了算法的準(zhǔn)確度，但目前尚未建立兩者間變化度的對(duì)應(yīng)規(guī)則。此外，由于不同的報(bào)告主體間若存在著結(jié)果的不一致性，可能會(huì)影響數(shù)據(jù)對(duì)臨床的解釋，這也意味著在主觀體驗(yàn)方面需要傾聽(tīng)和尊重源自患者本人的聲音。如林歡等[16]的研究就證實(shí)了兒童自我報(bào)告結(jié)局及其主要照顧者報(bào)告結(jié)局為弱相關(guān)，且主要照顧者容易高估兒童的負(fù)性情緒水平。

2 患者報(bào)告結(jié)局在健康狀況監(jiān)測(cè)中的價(jià)值

PROs可早期監(jiān)測(cè)和識(shí)別健康狀況的變化，尤其是患者癥狀嚴(yán)重程度上的細(xì)微變化[17]。大數(shù)據(jù)時(shí)代健康管理的新思路，即實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)患者隨時(shí)間變化的PROs數(shù)據(jù)，基于大數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)其時(shí)變軌跡和規(guī)律，整合循證輔助決策的智能推薦系統(tǒng)，推薦個(gè)性化精準(zhǔn)干預(yù)方案[18]。然而，以往的PROs大多是回顧性評(píng)估一段時(shí)間內(nèi)的狀況，不可避免地會(huì)產(chǎn)生回憶偏倚。因此，生態(tài)瞬時(shí)評(píng)估法(ecological momentary assessment，EMA)應(yīng)運(yùn)而生，其自然情境下的實(shí)時(shí)評(píng)估反饋，提高了生態(tài)學(xué)效度，并通過(guò)重復(fù)采集數(shù)據(jù)以凝練典型特征，有助于精準(zhǔn)描繪癥狀變化軌跡和規(guī)律[19-20]。Sufrinko等[21]的研究已經(jīng)證實(shí)采用EMA捕獲的癥狀波動(dòng)有助于醫(yī)務(wù)人員制定完善的針對(duì)性的癥狀管理策略。隨著智能手機(jī)程序等信息技術(shù)的快速發(fā)展，依托智能應(yīng)用程序等不僅為實(shí)現(xiàn)個(gè)體PROs實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)提供了便捷，更是整合智能推薦系統(tǒng)的載體，通過(guò)主動(dòng)捕獲、實(shí)時(shí)共享、實(shí)時(shí)分析和及時(shí)指導(dǎo)，實(shí)現(xiàn)健康管理的無(wú)縫鏈接，為個(gè)性化的精準(zhǔn)干預(yù)奠定了基礎(chǔ)。如Kyte等[22]研制的針對(duì)慢性腎臟病患者自我管理的系統(tǒng)，不僅實(shí)現(xiàn)了癥狀的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)和個(gè)性化自我管理推薦，亦將PROs數(shù)據(jù)整合到EHR中，實(shí)現(xiàn)了慢病全程管理。

3 患者報(bào)告結(jié)局在癥狀早期篩查中的價(jià)值

采用患者報(bào)告結(jié)局測(cè)量工具(patient-reported outcomes measurements，PROMs)可快速篩查癥狀，當(dāng)篩查結(jié)果為陽(yáng)性時(shí)，則采用更全面的醫(yī)學(xué)評(píng)估，通過(guò)最大限度地報(bào)告癥狀減輕醫(yī)患雙方的臨床測(cè)評(píng)負(fù)擔(dān)[23]。如Curtis等[24]的研究指出，相比醫(yī)生評(píng)估的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院眼科評(píng)分和Schirmer淚液試驗(yàn)，患者報(bào)告的Lee眼亞量表是活性眼慢性移植物抗宿主病最強(qiáng)的預(yù)測(cè)因子(敏感性68.5%，特異性82.6%)，有助于癥狀的早期篩查。然而，亦有研究結(jié)果顯示PROMs的部分篩查準(zhǔn)確度欠佳。如Tuechler等[25]以PROMs(Roland-Morris功能障礙問(wèn)卷和疼痛殘疾指數(shù))和人口學(xué)指標(biāo)(性別和年齡)作為自變量，國(guó)際功能、殘疾和健康分類(international classification of functioning,disability and health，ICF)中下腰痛核心簡(jiǎn)表的11個(gè)條目分別作為因變量，采用隨機(jī)森林方法建立了11個(gè)下腰痛功能損害的模型，準(zhǔn)確度在0.474～0.895。其結(jié)果準(zhǔn)確度欠佳可能與納入的PROMs條目未能完全匹配ICF的下腰痛所有條目概念有關(guān)。這也提示了，在選擇PROMs時(shí)，需先進(jìn)行PROMs條目與結(jié)局變量的概念匹配。如Cieza[26]建立的PROMs與ICF定性對(duì)應(yīng)的關(guān)聯(lián)規(guī)則，可作為挑選更貼切PROMs的方法。PROMs作為一種便捷的、無(wú)創(chuàng)的、低成本的工具，尤其適用于患者的居家癥狀監(jiān)測(cè)和相關(guān)篩查。如De Jong等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，患者報(bào)告的炎癥性腸病居家監(jiān)測(cè)問(wèn)卷聯(lián)合糞鈣衛(wèi)蛋白居家測(cè)試在篩查炎癥性腸病活動(dòng)期的黏膜炎癥上顯示了較高的精準(zhǔn)度(克羅恩的敏感度96.7%和特異度66.7%；潰瘍性結(jié)腸炎的敏感度88.2%和特異度81.4%)。這也提示，相比依賴于臨床測(cè)試結(jié)果的高準(zhǔn)確性，PROs在患者居家時(shí)也能捕捉大量的、有用的數(shù)據(jù)用于早期監(jiān)測(cè)和識(shí)別。這不只是傾聽(tīng)患者的聲音，更是通過(guò)患者自己的聲音促使其更多地參與自我健康管理。此外，為了提高監(jiān)測(cè)的效能，需要建立標(biāo)準(zhǔn)化的、有用的數(shù)據(jù)，并兼顧減少患者的報(bào)告負(fù)擔(dān)。通過(guò)采用標(biāo)準(zhǔn)化的PROMs，可形成標(biāo)準(zhǔn)化高質(zhì)量的PROs大數(shù)據(jù)，助力最大化發(fā)揮監(jiān)測(cè)的效能。同時(shí)借助計(jì)算機(jī)自適應(yīng)系統(tǒng)(computer adaptive testing system，CAT)，使得測(cè)試者只需完成與其能力水平相當(dāng)?shù)臈l目，即完成比傳統(tǒng)測(cè)量更少的項(xiàng)目，從而提高了報(bào)告效率和監(jiān)測(cè)的精確度[28]。

4 患者報(bào)告結(jié)局在疾病預(yù)后預(yù)測(cè)中的價(jià)值

PROs可用于疾病預(yù)后的預(yù)測(cè)，提高監(jiān)測(cè)預(yù)警能力和水平。Sharma等[29]的研究發(fā)現(xiàn)，癌癥和白血病B組(Cancer and leukemia group B，CALGB)經(jīng)過(guò)3個(gè)化療周期后采用癌癥治療功能評(píng)估婦科腫瘤組的神經(jīng)毒性分量表(functional assessment of cancer therapy/gynecologic oncology group-neurotoxicity，F(xiàn)ACT/GOG-NTX)的前4個(gè)最密切的自我報(bào)告癥狀條目是預(yù)測(cè)未來(lái)神經(jīng)病變嚴(yán)重程度的最佳早期時(shí)間點(diǎn)，且預(yù)測(cè)6個(gè)周期后神經(jīng)病變的準(zhǔn)確性為75%。但是，因PROs報(bào)告的主觀性而可能導(dǎo)致存在一定的個(gè)體差異，故在預(yù)測(cè)方面效能可能受到部分學(xué)者的質(zhì)疑。如Strassmann等[30]的研究發(fā)現(xiàn)，PROs(呼吸困難、疲勞和焦慮、體育活動(dòng)水平)單獨(dú)作為COPD加重的預(yù)測(cè)因子，其預(yù)測(cè)效能(AUC為0.54～0.65)低于現(xiàn)有的含臨床客觀指標(biāo)的預(yù)測(cè)模型(AUC為0.68～0.72)，且在現(xiàn)有的預(yù)測(cè)模型中加PROs的數(shù)據(jù)不能優(yōu)化已有的模型結(jié)果。PROs的預(yù)測(cè)效能有限，一方面，由于癥狀類的PROs相對(duì)于實(shí)驗(yàn)指標(biāo)而言是較為早期的表現(xiàn)，故可能較為泛化，導(dǎo)致預(yù)測(cè)精準(zhǔn)度不高；另一方面，可能采集的PROs數(shù)據(jù)的時(shí)機(jī)和頻度不夠，致使單次的測(cè)評(píng)結(jié)果的代表性不夠，影響了預(yù)測(cè)效能。即便如此，仍有學(xué)者認(rèn)為，PROs的變化值可能會(huì)更敏感，能有效預(yù)測(cè)疾病預(yù)后。Toyonaga等[31]學(xué)者發(fā)現(xiàn)第4周的患者報(bào)告結(jié)局的變化值最準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)了第12周的潰瘍性結(jié)腸炎的黏膜愈合，優(yōu)于生物標(biāo)志物(糞鈣衛(wèi)蛋白)的預(yù)測(cè)結(jié)果?；赑ROs的預(yù)測(cè)預(yù)警是一把雙刃劍，合理且有效的預(yù)測(cè)預(yù)警可節(jié)省醫(yī)療成本[4]，但過(guò)多的預(yù)警亦導(dǎo)致醫(yī)療保健使用率增加，也可能會(huì)造成預(yù)警疲乏而反向降低個(gè)體對(duì)其的重視度。

5 小結(jié)

PROs是醫(yī)療大數(shù)據(jù)中不可或缺的一部分，但我國(guó)PROs的研究起步較晚，且高質(zhì)量的PROs研究較少。PROs在醫(yī)療大數(shù)據(jù)研究中具有補(bǔ)充解釋臨床結(jié)果，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)健康狀況，尤其適合居家隨訪監(jiān)測(cè)，并有助于促進(jìn)癥狀早期篩查，優(yōu)化癥狀精準(zhǔn)管理，預(yù)測(cè)疾病預(yù)后等應(yīng)用價(jià)值。但需要采取促進(jìn)PROs臨床大數(shù)據(jù)高價(jià)值應(yīng)用的系列舉措，包括(1)在工具方面：數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化是采集大數(shù)據(jù)的基石，需要使用規(guī)范化的PROMs，例如PROMIS。但過(guò)多的報(bào)告亦會(huì)增加患者的報(bào)告負(fù)擔(dān)，進(jìn)而影響了數(shù)據(jù)的完整性和有效性，故需要考慮工具和測(cè)量?jī)?nèi)容的鍥合度?？赏ㄟ^(guò)測(cè)量概念的匹配等方式挑選合適的疾病或治療特異性的PROMs并進(jìn)行工具的測(cè)量學(xué)研究；也可通過(guò)CAT找出PROMs條目池中關(guān)聯(lián)條目，從而形成人群特異性的PROMs。(2)在數(shù)據(jù)捕獲方面：利用EMA聯(lián)合信息技術(shù)可實(shí)現(xiàn)PROs實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)預(yù)警，也可為生態(tài)瞬時(shí)干預(yù)(ecological momentary interventions，EMI)提供指引。(3)在分析方法方面：在處理大量敏感性強(qiáng)但特異性弱的PROs數(shù)據(jù)時(shí)，模型的準(zhǔn)確度直接影響了其篩查或預(yù)測(cè)的功效。利用現(xiàn)有的大數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，可從看似“無(wú)序”的數(shù)據(jù)中走向“有序”且有真相解釋度的數(shù)據(jù)。(4)在結(jié)果解讀方面：建立PROs數(shù)據(jù)結(jié)果與非PROs數(shù)據(jù)結(jié)果的對(duì)接或轉(zhuǎn)化規(guī)則，可進(jìn)一步促進(jìn)PROs數(shù)據(jù)的效價(jià)最大化。同時(shí)，通過(guò)建立規(guī)范使用指引和培訓(xùn)，以提升醫(yī)護(hù)人員對(duì)PROs數(shù)據(jù)的解釋能力，有助于進(jìn)一步促進(jìn)以患者為中心的多學(xué)科合作的照護(hù)決策。(5)在科研呈現(xiàn)方面：需要參照CONSORT PRO extension的報(bào)告規(guī)范，加強(qiáng)相關(guān)研究的設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)性和報(bào)告質(zhì)量。