楊宇飛治療結直腸癌常用藥對舉隅

寧春暉，閆蘊孜，2，孫凌云，陳 悅，2，吳 娜，2，楊宇飛*

（1.中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院，北京 100091；2.北京中醫(yī)醫(yī)藥大學研究生院/西苑臨床學院，北京 100029）

楊宇飛教授從事中西醫(yī)結合腫瘤病教學、科研及臨床工作30 余載，科研成果突出，臨床經(jīng)驗豐富。楊宇飛針對結直腸癌不同的病理分期及患者所處的不同西醫(yī)常規(guī)治療階段，分階段辨證論治，善用藥對，在減輕西醫(yī)常規(guī)治療不良反應、增加治療療效、延長患者生存期、提高患者生活質量等方面療效突出。現(xiàn)將楊宇飛診治結直腸癌的常用藥對經(jīng)驗總結如下。

1 中醫(yī)對大腸癌病因病機的基本認識

大腸癌屬中醫(yī)“腸覃”“積聚”“臟毒”“鎖肛痔”等范疇。中醫(yī)對大腸癌病因和病機的認識，不外內、外2 方面因素。內因包括正氣虧虛和情志失調。外因包括感受外邪、環(huán)境因素和飲食所傷。即其根本病機是機體陰陽失調，正氣虛弱。濕熱、火毒、瘀滯屬本病之標，脾虛、腎虧、正氣不足乃本病之本，二者互為因果，由虛而致積，因積而益虛，久則積漸大而體更虛。

2 楊宇飛治療直腸癌常用藥對

2.1 黃芩配黃連以燥濕解毒 黃芩苦、寒，歸肺、膽、胃、大腸經(jīng)，具有清熱燥濕、瀉火解毒、止血、安胎之功[1]107-108。《本經(jīng)》言其“主諸熱黃疸，腸澼泄痢，逐水，下血閉，惡瘡疽蝕火瘍”。《本草正》認為其“實者涼下焦之熱，能除赤痢，熱蓄膀胱，五淋澀痛，大腸閉結，便血，漏血”。相關研究表明，從黃芩中提取的有效黃酮類單體之一黃芩苷可使PI3K/Akt 負性調控PTEN 磷酸化水平，而下降PI3K、Akt 蛋白表達，同時可有效阻止蛋白翻譯起始因子eIF4E 和翻譯阻抑蛋白4EBP 過度活化，而抑制蛋白翻譯來抑制細胞增殖[2]。黃連苦、寒，歸心、肝、胃、大腸經(jīng)，具有清熱燥濕、瀉火解毒之功[1]108-109?！侗窘?jīng)》載黃連“主熱氣目痛，眥傷淚出，明目，腸澼腹痛下利”?！睹t(yī)別錄》認為其“主五臟冷熱，久下泄?jié)菽撗?，止消渴，大驚……調胃厚腸，益膽，療口瘡”。研究發(fā)現(xiàn)，黃連的有效成分黃連素能通過介導Smad 依賴和Smad 非依賴的TGF-β 信號通路抑制腫瘤相關成纖維細胞誘導的結腸上皮細胞上皮間質轉化并促進凋亡的發(fā)生[3]。

楊宇飛認為兩者苦寒，合用清熱燥濕、瀉火解毒效宏力專。接受西醫(yī)常規(guī)化療的患者，如若應用伊立替康、靶向藥等，往往會出現(xiàn)腹瀉等消化道癥狀。而患者此時常表現(xiàn)為濕熱腹瀉，出現(xiàn)里急后重、瀉而不爽、氣味臭穢、肛門灼熱、舌質紅、苔黃膩等癥狀，故楊宇飛常以二者合用以減輕證屬濕熱腹瀉的不良反應。常用劑量：黃芩6 g，黃連3 g。

2.2 女貞子配墨旱蓮以滋陰補腎 女貞子甘、苦、涼，歸肝、腎經(jīng)，具有滋補腎陰、烏須明目之功，主要用于肝腎陰虛之證[1]557-558?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》言其“味苦平，主補中，安五臟，養(yǎng)精神，除百病”?！侗静萁?jīng)疏》言“蓋腎本寒，因虛則熱而軟，此藥氣味俱阻，正入腎除熱補精之要品”。實驗表明，從女貞子中提取的齊墩果酸可以通過誘導AMP 依賴的蛋白激酶（AMPK）的活化來改變癌細胞的代謝模式，從而抑制癌細胞的增殖和群落形成[4-5]。墨旱蓮甘、寒、酸，歸肝腎經(jīng)，具有滋補肝腎涼血止血之功[1]558-559?！侗静菡x》言其“入腎補陰而生長毛發(fā)，又能入血，為涼血止血之品”?！侗静輳男隆费云洹案仕岫?。汁黑補腎，黑發(fā)烏須，赤痢變糞，止血，固齒，功善益血涼血，純陰之質，不益脾胃”。Kriengsak Lirdprapamongkol 等研究發(fā)現(xiàn)，墨旱蓮汁在體外可抑制腫瘤和內皮細胞的遷移，在體內也顯示出了抗血管生成活性[6]。

女貞子、墨旱蓮同肝腎二經(jīng)，合用加強滋補腎陰之效，楊宇飛常以二者同用，取二至丸之意。《醫(yī)方集解》言二至丸“足少陰藥也，女貞甘平，少陰之精，降冬不凋，其色青黑，益肝補腎；旱蓮甘寒，汁黑入腎補精，故能益下而榮上，強陰而黑發(fā)也”。血小板減少是化療期間常見的不良反應，多發(fā)生于化療的第二、三周，其主要表現(xiàn)為皮膚黏膜甚至臟器出血，若出現(xiàn)3 級及以上的血小板減少則會延長化療周期[7]。在多年的臨床實踐中，楊宇飛發(fā)現(xiàn)女貞子、墨旱蓮二藥對于升血小板具有良好的療效，并將其用于辨證為腎陰虛的血小板減少的患者。常用劑量：女貞子10 g，墨旱蓮10 g。

2.3 川楝子配延胡索以行氣止痛 川楝子苦、寒、有小毒，歸肝、胃、小腸、膀胱經(jīng)，具有行氣止痛、殺蟲之功[1]295-296。關于川楝子，《本草綱目》言其“棟實，導小腸膀胱之熱，因引心包相火下行，故心腹痛及疝氣為要藥”?！队盟幏ㄏ蟆氛J為其“入心及小腸，止上下部腹痛”。本品苦寒降泄，能清肝火、泄郁熱、行氣止痛。每與延胡索配伍，用于肝郁氣滯或肝郁化火胸腹諸痛，即成金鈴子散。有文獻報道，從川楝子中提取純化的可溶性多糖pMTPS-3 具有較好的抗腫瘤作用[8]。延胡索辛、苦、溫，歸心、肝、脾經(jīng)，具有活血、行氣、止痛之效[1]365-366?！独坠谥苏摗费浴靶耐从?，速覓延胡”。《本草綱目》載“延胡索，能行血中氣滯，氣中血滯，故專治一身上下諸痛，用之中的，妙不可言。蓋延胡索活血化氣，第一品藥也”。本品秉辛散溫通之性，既能活血，又能行氣，具有良好的止痛功效，為活血行氣止痛之良藥。動物實驗表明，延胡索乙素對腫瘤細胞植入所誘發(fā)的骨癌疼痛大鼠模型的鎮(zhèn)痛作用，并可顯著改善大鼠疼痛行為，還可抑制腫瘤細胞引起的星形膠質細胞的活化[9]。

楊宇飛認為肝藏血，主疏泄，性喜條達而惡抑郁。肝郁氣滯，疏泄失常，血行不暢，不通則痛，故見疼痛隨情志變化而波動，故時發(fā)時止；氣郁化火，故見口苦，舌紅苔黃，脈弦數(shù)；治宜疏肝清熱，活血止痛。兩藥相配，疏肝氣，瀉肝火，行氣活血，氣行血暢，疼痛自止。如若患者出現(xiàn)腸梗阻而導致腹痛，且辨證為氣滯血瘀證者，楊宇飛常用此二藥配合消導藥來急則治其標，緩解患者的疼痛癥狀。常用劑量：川楝子6 g，延胡索15 g。

2.4 山慈菇配全蝎以解毒散結 山慈菇甘、微辛、涼，歸肝、脾經(jīng)，具有清熱解毒、消癰散結之功。關于山慈菇，《本草拾遺》言其“療癰腫瘡痿，瘰疬結核等，醋磨敷之”?！侗静菡x》認為其“山慈姑味甘微辛，能散堅消結，化痰解毒，其力頗峻，故諸家以為有小毒”?！侗静菪戮帯罚骸吧酱裙健芍喂植　４蠹s怪病多起于痰，山慈菇正消痰之藥，治痰而怪病自除也?；蛞缮饺枪椒窍抵?，乃散毒之藥也。不知毒之未成者為痰，而痰之已結者為毒，是痰與毒，正未可二視也?！比?、平，有毒，歸肝經(jīng)，具有息風鎮(zhèn)痙、攻毒散結、通絡止痛之功?！堕_寶本草》言其“療諸風癮疹及中風半身不遂，口眼喎斜，語澀，手足抽掣”?！侗静輳男隆份d其“治諸風掉眩，驚癇抽掣，口眼喎斜……厥陰風木之病”。

現(xiàn)代藥理學證明，從山慈菇的有效成分杜鵑蘭假鱗莖的乙醇提取物中分離出的醋酸乙酯萃取物對人結腸癌HCT-8 細胞有非選擇性中等強度的細胞毒性[10]。Abdulrahman 等[11-12]用蝎毒處理乳腺癌MDA-MB-231和大腸癌HCT-8 細胞株，結果發(fā)現(xiàn)癌細胞出現(xiàn)G2/M 期富集和凋亡壞死富集現(xiàn)象，這可能與蝎毒增加ROS、上調P53、下調Bcl-2 的表達有關，而ROS 與癌細胞凋亡密切相關，有研究也發(fā)現(xiàn)P53 的高表達可以阻滯細胞周期[13]，由此推測蝎毒能夠誘導細胞凋亡和阻滯細胞周期。楊宇飛認為，山慈菇與全蝎相須為用，既能清熱解毒，又能攻毒散結。結腸癌腦轉移患者多有風證，會出現(xiàn)頭痛、肢體活動不利等癥狀，屬久病入絡，遂配伍蟲類藥全蝎以搜風通絡。常用劑量：山慈菇15 g，全蝎15 g。

2.5 桑白皮配地骨皮以涼血瀉熱 桑白皮甘、寒，歸肺經(jīng)，具有瀉肺平喘、利水消腫之功?！睹t(yī)別錄》認為：桑白皮“去肺中水氣，唾血，熱渴，水腫腹臚脹，利水道?！薄端幮哉摗费云洹爸畏螝獯瓭M，水氣浮腫，主傷絕，利水道，消水氣，虛勞客熱，頭痛，內補不足”。《本草綱目》載：“桑白皮，長于利小水，乃實則瀉其子也。故肺中有水氣及肺火有余者宜之?！编u麗宜等[14]研究結果表明，桑白皮低殼聚糖可以有效抑制腫瘤的生長和延長荷瘤小鼠的生存時間，其作用可能與提高機體免疫力有關。地骨皮甘、淡、寒，歸肺、肝、腎經(jīng)，具有涼血除蒸、清肺降火之功。《神農(nóng)本草經(jīng)》云：地骨皮“主五內邪氣，熱中消渴，周痹。”《珍珠囊》言其“解骨蒸肌熱，消渴，風濕痹，堅筋骨，涼血”?！稖罕静荨份d其“瀉腎火，降肺中伏火，去胞中火，退熱，補正氣”?！侗静萸笳妗费云洹半m與丹皮同治骨蒸之劑，但丹皮味辛，能治無汗骨蒸，此屬味甘，能治有汗骨蒸”。動物實驗表明，地骨皮對角叉菜膠致熱的大鼠體溫升高有明顯的抑制作用[15]。

楊宇飛認為，地骨皮善清泄肺熱，除肺中伏火，則清肅之令自行，故多用治肺火郁結，氣逆不降，咳嗽氣喘，皮膚蒸熱等癥，且本品甘寒清潤，能清肝腎之虛熱，除有汗之骨蒸，為退虛熱、療骨蒸之佳品；桑白皮主入肺經(jīng)，能清瀉肺火兼瀉肺中水氣而平喘，治肺熱咳喘，常配地骨皮同用，取瀉白散之意。對于不可切除或未經(jīng)過放療出現(xiàn)術后轉移復發(fā)的結直腸癌肺轉移的患者來說，局部放療仍然是主要的治療手段[16]。放射性肺炎是患者接受放療的常見并發(fā)癥，若患者出現(xiàn)放射性肺炎并潮熱、盜汗等陰虛內熱之證，楊宇飛常在辨證論治的基礎上加桑白皮、地骨皮來瀉虛火止汗。常用劑量為桑白皮10 g，地骨皮10 g。

2.6 地榆配槐花以涼血止血 地榆苦、酸、澀、微寒，歸肝、大腸經(jīng)，具有涼血止血、解毒斂瘡之功?！侗静菥V目》言“地榆，除下焦熱，治大小便血證。止血，取上截切片炒用，其梢能行血，不可不知。楊士瀛云：諸瘡癰者加地榆，癢者加黃芩”?！侗静菡氛J為：地榆“味苦微澀，性寒而降，既消且澀，故能止吐血、衄血，清火明目，治腸風血痢及女人崩漏下血，月經(jīng)不止，帶濁痔漏，產(chǎn)后陰氣散失，亦斂盜汗，療熱痞，除惡肉，止瘡毒疼痛。凡血熱者當用，虛寒者不相宜也。作膏可貼金瘡，搗汁可涂虎、犬、蛇、蟲傷毒，飲之亦可?！眲游飳嶒灡砻鳎赜芸傇碥諏蒘180 肉瘤小鼠腫瘤組織微血管的生成及血管內皮生長因子（ⅤEGF）表達具有一定的抑制作用，其抗小鼠腫瘤組織微血管的生成作用與抑制腫瘤組織ⅤEGF 表達水平有關[17]?；被?、微寒，歸肝、大腸經(jīng)，具有涼血止血、清肝瀉火之功?！度杖A子本草》述其：“治五痔，心痛，眼赤，殺臟腑蟲及熱，治皮膚風并腸風瀉血、赤白痢?！薄端幤坊x》言：“槐花味苦，苦能直下，且味厚而沉，主清腸紅下血，痔瘡腫痛，臟毒淋瀝，此涼血之功能獨在大腸也。大腸與肺為表里，能疏皮膚風熱，是泄肺金之氣也?！眲游飳嶒灡砻鳎捎肕TT 法測定，在槐米干預下，S180 荷瘤小鼠腫瘤明顯被抑制[18]。

楊宇飛認為地榆、槐花均能涼血止血，用治血熱妄行之出血諸證，因其性下行，故以治下部出血證為宜。且地榆涼血之中兼能收澀，槐花止血功在大腸，故二者合用可治療便血。晚期結直腸癌的口服靶向藥以抗血管內皮生長為主，包含阿帕替尼、呋喹替尼、安羅替尼、瑞戈非尼，西醫(yī)臨床指南常將此類藥作為晚期結直腸癌西醫(yī)常規(guī)治療的三線用藥。然而靶向藥有諸多的不良反應，出血為其常見的不良反應之一。若出現(xiàn)便血，楊宇飛常在辨證論治的基礎上選用地榆、槐花來活血止血。常用劑量為地榆10 g，槐花10 g。

3 病案舉例

患者，女，73 歲，2018 年4 月16 日初診。主訴：乙狀結腸癌根治術后6 天?，F(xiàn)病史：患者因大便次數(shù)增多偶伴有便膿血于2018 年3 月3 日行“腹腔鏡下乙狀結腸癌根治術加卵巢囊腫切除術”，術后病理：乙狀結腸黏液腺癌，大小4.6 cm×3.7 cm×0.8 cm，侵犯腸周脂肪組織，可見脈管癌栓，腸系膜淋巴結（3/7），可見癌結節(jié)1 枚。免疫組織化學：KI-67（70%），PMS2（+），MSH2+，MSH6+，MLH1+。腫瘤分期：T4N1cM0，IIIC 期。術前癌坯抗原（carcinoembry-onic antigen，CEA）：23 ng/mL，術后CEA 正常。既往史：糖尿病?；颊攥F(xiàn)左下腹偶發(fā)疼痛3 級，口干，口苦，納眠可，夜尿3～4 次，大便日1 次成形，體力尚可，余無明顯不適。舌黯紅，苔薄黃，脈弦滑。西醫(yī)診斷：乙狀結腸惡性腫瘤根治術后（IIIC 期，T4NIcM0）；中醫(yī)診斷：腸癌，脾腎兩虛、痰瘀內阻證；治則治法：健脾補腎，化痰祛瘀。處方1：生黃芪15 g，茯苓10 g，黨參10 g，炒白術10 g，炙甘草6 g，柴胡10 g，黃連6 g，荔枝核10 g，女貞子10 g，墨旱蓮10 g，土茯苓15 g，南方紅豆杉15 g，石見穿15 g，陳皮10 g，太子參30 g。30 劑，水煎服，日1 劑，2 次分服。處方2：陳皮10 g，太子參30 g，茯苓10 g，炒白術10 g，炙甘草10 g，雞內金10 g，炒神曲10 g，炒谷芽10 g，炒麥芽10 g，焦山楂10 g，砂仁6 g，木香6 g，肉蓯蓉10 g，姜半夏10 g。7 劑，水煎服，日1 劑，2 次分服。

2018 年7 月2 日二診：2018 年5 月18 日至今，XELOX 方案化療2 周期完成，奧沙利鉑（具體劑量不詳）d1 加卡培他濱1.5 g，每日2 次，d1～d14，1 周期21 d。化療期間出現(xiàn)I 度消化道反應，未出現(xiàn)骨髓抑制?；颊咦允觯杭{眠可，大便每日4～5 次，成型，夜尿5次。舌淡暗，苔黃，脈弦滑。處方1：金銀花10 g，黃芩10 g，連翹10 g，生甘草6 g，桑葉10 g，菊花10 g，薄荷6 g，生石膏30 g，知母6 g，桔梗6 g，苦杏仁10 g，蘆根10 g，荊芥6 g，防風6 g，辛夷6 g，白芷10 g，柴胡10 g。7 劑，出現(xiàn)發(fā)熱咳嗽等感冒癥狀時水煎服餐后溫服，日1 劑，2 次分服。處方2：太子參30 g，墨旱蓮10 g，補骨脂10 g，菟絲子10 g，紅景天6 g，炒白術10 g，茯苓10 g，炙甘草6 g，姜半夏10 g，陳皮10 g，生黃芪30 g，當歸10 g，女貞子10 g。21 劑，水煎餐后溫服，日1 劑，2 次分服。

2018 年10 月8 日再診：患者第5 周期XELOX化療結束第12 天，第5 周期第21 天血常規(guī)：白細胞3.79×109/L，血小板75×109/L，出現(xiàn)I 度骨髓抑制?；颊咦杂X腰膝酸軟，眠差，納可，大便每日4～5 次，成型，夜尿5 次，舌淡暗，苔黃，脈弦滑。處方：墨旱蓮10 g，當歸10 g，酒女貞子10 g，黨參10 g，炒酸棗仁15 g，鹽補骨脂10 g，生菟絲子10 g，麩炒白術10 g，茯苓10 g，炙甘草6 g，姜半夏10 g，陳皮10 g，生黃芪30 g。7 劑，水煎餐后溫服，日1 劑，2 次分服。

2019 年1 月3 日再診：患者5 周期XELOX 化療后3 月。2018 年12 月20 日，CEA 處于正常值范圍內?；颊咦允隹诮瞧茲ⅲ诔?，陣發(fā)烘熱汗出，納可眠安，大便日2～4 次，成型，夜尿4～5 次，舌質紅，苔黃膩，脈弦細數(shù)。處方：柴胡10 g，黃連6 g，荔枝核10 g，生黃芪15 g，黨參10 g，茯苓10 g，麩炒白術10 g，炙甘草6 g，鹽車前子10 g，防風6 g，陳皮6 g，酒女貞子10 g，墨旱蓮10 g，漏蘆15 g，鬼箭羽15 g，石見穿15 g，蜜桑白皮10 g，地骨皮10 g。30 劑，水煎餐后溫服，日1 劑，2 次分服。平消膠囊 6 粒，日2 次口服。

2020 年10 月25 日再診：2020 年6 月復查胸CT示左下肺小結節(jié)1.0 cm×0.9 cm，2020 年8 月，PETCT 示左肺下葉見攝取增高，大小1.2 cm×1.1 cm，SUⅤmax=6.2。2020 年8 月27 日－2020 年9 月28 日患者行25 次左肺部放療，具體劑量不詳。2020 年10月12 日胸CT 示左肺下葉結節(jié)直徑0.7 cm，較前縮小?；颊咦允雒卟?，夜尿頻，起夜4～5 次，大便日1 次，偏稀，舌紫暗有瘀斑，苔白膩，脈弦細略數(shù)。處方：麩炒芡實10 g，金櫻子肉10 g，黨參15 g，炒白扁豆15 g，生黃芪15 g，山藥15 g，茯苓15 g，麩炒白術10 g，麩炒薏苡仁15 g，黃連6 g，黃芩6 g，酒女貞子15 g，墨旱蓮15 g，石見穿15 g，鬼箭羽15 g，魚腥草10 g，車前子10 g，炒酸棗仁10 g。30 劑，水煎餐后溫服，日1 劑，2 次分服。

之后，患者每2～3 月復診，其肺病灶穩(wěn)定，楊宇飛在減毒增效的原則下，臨證根據(jù)患者主癥兼夾癥進行中醫(yī)辨證治療。

按：患者確診時屬于結直腸癌IIIC 期，治療上首先選擇手術并進行術后輔助化療?；熎陂g，楊宇飛按照“兩階段三部曲”理論[19]，第一階段（輔助化療的前1 周內）予六君安胃湯來健脾和胃，預防CapeOX方案帶來的惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道不良反應；第二階段（輔助化療的第3 周）予芪兔二至湯健脾益腎，預防化療帶來的骨髓抑制，包括中性粒細胞減少、血小板減少、貧血等；此外，化療期間的患者體質虛弱，容易感受外邪而出現(xiàn)鼻塞、流涕、咳嗽、發(fā)熱等呼吸道癥狀，此時，楊宇飛備以銀桑湯（銀翹散合桑菊飲加減）進行早期預防。2018 年10 月8 日再診，患者訴口角破潰且烘熱汗出嚴重，遂楊宇飛予黃連、黃芩清熱瀉火，桑白皮、地骨皮退熱止汗；考慮患者處于抗轉移復發(fā)期余毒未清，遂予平消膠囊來減毒。2020年10 月25 日再診，患者訴眠差且夜尿頻，楊宇飛予炒酸棗仁、芡實、金櫻子來安神固精縮尿。

4 小結

楊宇飛在結直腸癌的治療中始終堅持中西醫(yī)并重的理念，認為中西醫(yī)結合才能使患者更加受益。在疾病發(fā)展的不同階段，根據(jù)患者實際的情況，靈活地選擇不同的中西醫(yī)結合方案。在中醫(yī)治療方面，楊宇飛教授善于運用藥對，靈活對藥物進行加減，且辨病與辨證相結合，取得了較為滿意的療效。