抗TNF-α藥物治療抑郁癥的研究進(jìn)展*

李 勃， 梁 璇， 魯 瑩， 楊沂文， 曾俊偉

（遵義醫(yī)科大學(xué)生理學(xué)教研室，貴州 遵義 563000）

抑郁癥是一種多因素引起的精神障礙性疾病，主要表現(xiàn)為思維遲緩、食欲下降、體重減少、快感缺乏、精神不振和認(rèn)知障礙等，對(duì)消化系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)等造成不利影響，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)自殺傾向，具有高患病率、高自殺率和高復(fù)發(fā)率等特點(diǎn)。由于抑郁癥病因復(fù)雜且發(fā)病機(jī)制尚未明確，臨床上還沒(méi)有特異性治療方案，目前用于治療抑郁癥的藥物主要有選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、三環(huán)類抗抑郁藥和單胺氧化酶抑制劑等。然而，這些藥物對(duì)于一些難治性抑郁癥患者的療效欠佳，且存在一定副作用。近年研究表明，腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）是一種可透過(guò)血腦屏障（blood brain barrier，BBB）的炎癥因子，可以作用于膠質(zhì)細(xì)胞使其激活，也可以作用于神經(jīng)元，導(dǎo)致神經(jīng)元形態(tài)及功能的變化，參與抑郁癥的發(fā)病環(huán)節(jié)。在多種動(dòng)物抑郁模型證實(shí)，一些抗TNF-α 藥物有助于減輕實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的抑郁樣行為，因此有望進(jìn)入到抑郁癥患者的臨床試驗(yàn)中。本文簡(jiǎn)要回顧TNF-α 參與抑郁癥的機(jī)制，對(duì)抗TNF-α 藥物用于抑郁癥研究的進(jìn)展情況進(jìn)行綜述，以期為抑郁癥的藥物研發(fā)及用藥方案提供參考。

1 TNF-α 參與抑郁癥發(fā)病環(huán)節(jié)的臨床資料分析及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證據(jù)

1.1 TNF-α 簡(jiǎn)介 Carswell 等［1］在 1975 年首次發(fā)現(xiàn)TNF-α，其基因位于人類6號(hào)染色體p21.32，全長(zhǎng)157個(gè)氨基酸，是一種主要由單核巨噬細(xì)胞分泌的多功能細(xì)胞因子。新合成的TNF-α 主要位于細(xì)胞膜上，即跨膜TNF-α（transmembrane TNF-α，tmTNF-α），被TNF-α 轉(zhuǎn)換酶（TNF-α converting enzyme，TACE）水解后生成可溶性TNF-α（soluble TNF-α，solTNF-α），腫瘤壞死因子受體1（tumor necrosis factor receptor 1，TNFR1）和TNFR2 是其主要結(jié)合的受體。TNFR1在機(jī)體不同類型細(xì)胞中都有表達(dá)；而TNFR2 僅表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元。當(dāng)TNF-α與受體結(jié)合后誘導(dǎo)不同的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子的激活和細(xì)胞因子的合成，在不同類型細(xì)胞中發(fā)揮多種生物學(xué)效應(yīng)［2］。

1.2 TNF-α參與抑郁癥發(fā)病環(huán)節(jié)的臨床資料分析近年研究表明，當(dāng)傷害性刺激誘導(dǎo)外周血液中的TNF-α 表達(dá)上升，TNF-α 可以通過(guò) BBB 進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起膠質(zhì)細(xì)胞活化并進(jìn)一步分泌產(chǎn)生TNF-α、白細(xì)胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）和IL-6等炎癥因子，產(chǎn)生神經(jīng)炎癥并損害神經(jīng)元結(jié)構(gòu)功能，最終導(dǎo)致一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生［3］。針對(duì)抑郁癥患者的臨床研究表明，免疫-炎癥假說(shuō)是抑郁癥發(fā)病的一個(gè)重要機(jī)制。在抑郁癥患者血清中可檢測(cè)到巨噬細(xì)胞炎 癥 蛋白 2（macrophage inflammatory protein 2，MIP2）表達(dá)升高［3］；在那些具有較高自殺意念風(fēng)險(xiǎn)的抑郁癥患者，其血清中TNF-α 及溶解性TNFR1 和TNFR2 的表達(dá)均顯著上升；在腦脊液中檢測(cè)到TNF-α 和IL-1β 的表達(dá)增加［4-5］。隨后，對(duì)一些重度抑郁所致自殺的患者進(jìn)行尸檢，也觀察到前額葉皮層小膠質(zhì)細(xì)胞激活，TNF-α、IL-6 和 IL-1β 表達(dá)顯著上升［6］。這些臨床病例分析資料充分提示，TNF-α 在抑郁癥的病理過(guò)程中可能發(fā)揮著重要作用。

1.3 TNF-α參與抑郁癥發(fā)病環(huán)節(jié)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證據(jù)目前已有多種抑郁動(dòng)物模型，如疼痛誘發(fā)的抑郁模型、慢性不可預(yù)見(jiàn)性溫和應(yīng)激（chronic unpredictable mild stress，CUMS）模型、慢性溫和應(yīng)激（chronic mild stress，CMS）模型、嗅球切除模型及內(nèi)毒素誘導(dǎo)模型用于抑郁癥的病變機(jī)制研究。在小鼠外周坐骨神經(jīng)損傷3 周后導(dǎo)致抑郁樣行為，表現(xiàn)為體重減少且快感缺失，其海馬TNF-α 表達(dá)上升，突觸可塑性標(biāo)志物髓磷脂蛋白脂質(zhì)蛋白（myelin proteolipid protein，PLP）、突觸結(jié)合蛋白（synaptotagmin）和生長(zhǎng)相關(guān)蛋白 43（growth associated protein-43，GAP-43）的表達(dá)均下降，同時(shí)膜片鉗技術(shù)檢測(cè)到海馬CA1 區(qū)和齒狀回的興奮性突觸后電位（excitatory postsynaptic potential，EPSP）幅值減小，說(shuō)明海馬神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)功能都受到了一定損傷；但在TNFR1敲減小鼠坐骨神經(jīng)損傷后并沒(méi)有出現(xiàn)上述現(xiàn)象［7］。同樣，在TNFR1或TNFR2敲除的轉(zhuǎn)基因正常小鼠腦室中注射TNF-α 重組蛋白，曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)和強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)結(jié)果都未檢測(cè)到小鼠出現(xiàn)抑郁癥狀［8-9］。在脊髓損傷后出現(xiàn)抑郁樣行為的大鼠，其海馬組織中TNF-α 和IL-1β 表達(dá)明顯上升，糖水偏好實(shí)驗(yàn)及強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示抑郁樣行為非常明顯［10-12］。CUMS 小鼠的前額葉小膠質(zhì)細(xì)胞活化，離子鈣結(jié)合銜接分子1（ionized calciumbinding adapter molecule-1，Iba-1）表達(dá)上調(diào)，TNF-α表達(dá)升高，TNF-α/TNFR1信號(hào)通路過(guò)度激活，腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子2（tumor necrosis factor receptorassociated factor 2，TRAF2）和受體相互作用蛋白（receptor-interacting protein，RIP）表達(dá)上升，核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和活化蛋白1（activating protein-1，AP-1）入核增多，炎癥因子生成進(jìn)一步增加［13］。隨后，有研究證實(shí)，在腹腔/腦室注射 TNF-α就可以導(dǎo)致小鼠體重下降和快感缺失、懸尾不動(dòng)等抑郁樣癥狀出現(xiàn)［8，14］。這些在不同抑郁動(dòng)物模型上進(jìn)行的研究表明，當(dāng)外界傷害性刺激作用于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物誘發(fā)抑郁樣行為的過(guò)程中，海馬及前額葉皮層TNF-α 的表達(dá)上調(diào)以及 TNF-α/TNFR1 信號(hào)通路的激活發(fā)揮了重要作用。

1.4 抗抑郁藥物可以抑制TNF-α 等炎癥因子生成而發(fā)揮抗抑郁作用 目前臨床上常見(jiàn)的抗抑郁藥物有選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、三環(huán)類抗抑郁藥和單胺氧化酶抑制劑等，其治療抑郁癥的主要機(jī)制為通過(guò)調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸功能或增加中樞單胺神經(jīng)遞質(zhì)數(shù)量等。而近年有研究報(bào)道，臨床上這些抗抑郁藥物也能抑制炎癥因子表達(dá)。

兒童和成年抑郁癥患者服用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑氟西汀（fluoxetine）后，血清中TNF-α、IL-1β 和 IL-6 水平均降低，BDI、CDSR-R 和 SCARED 等多項(xiàng)抑郁評(píng)分量表結(jié)果均提示抑郁樣行為得到緩解［15-16］。雙相情感障礙患者使用心境鎮(zhèn)定劑碳酸鋰（lithium carbonate）后，血清中 TNF-α、IL-17 和IL-23含量顯著降低，YMRS得分亦顯著降低［17］。腹腔注射脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）的小鼠口服氯氮平（clozapine）可以降低血清中TNF-α和IL-6表達(dá)，并使抗炎因子 IL-10 表達(dá)上升［18］。CMS 抑郁小鼠經(jīng)腹腔注射丙咪嗪（imipramine）后，海馬和中縫核中TNF-α的表達(dá)降低，糖水偏好實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示抑郁樣行為得到緩解［19］。CUMS 抑郁小鼠經(jīng)口腔給予鹽酸舍曲林（sertraline hydrochloride）治療后，NF-κB 信號(hào)通路被抑制，血清和全腦組織中炎癥因子TNF-α、IL-1β 和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）的表達(dá)均顯著下降，并且懸尾實(shí)驗(yàn)和強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示不動(dòng)時(shí)間明顯減少；在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，鹽酸舍曲林可抑制LPS 誘導(dǎo)的BV-2 小膠質(zhì)細(xì)胞活化，其機(jī)制在于該藥可與TNF-α 和TNFR1 直接結(jié)合從而抑制TNF-α/TNFR1 信號(hào)通路過(guò)度激活，隨后轉(zhuǎn)錄因子NF-κB p65 入核減少，炎癥因子表達(dá)減少［20］。這些臨床研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果充分提示針對(duì)靶向抑制TNF-α/TNFR1信號(hào)通路進(jìn)行藥物研發(fā)有可能在將來(lái)用于抑郁患者的治療。

2 抗TNF-α藥物治療抑郁癥的研究現(xiàn)狀

近年研究證實(shí)，TNF-α 在精神障礙疾病的病理過(guò)程扮演著重要角色，多項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)單克隆抗體和特異性抑制劑等抗TNF-α 藥物可以顯著緩解抑郁癥狀，傳統(tǒng)中草藥通過(guò)間接抑制TNF-α表達(dá)在治療抑郁癥方面也具有一定療效，并與患者的性別、年齡、原發(fā)性疾病改善和試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間無(wú)相關(guān)性［21-22］。目前用于治療抑郁癥的抗 TNF-α 藥物主要有下述幾種：

2.1 英夫利昔單抗（infliximab） 英夫利昔單抗是TNF-α 特異性單克隆抗體，由人IgG1Fc 區(qū)和小鼠Fv區(qū)組成，通過(guò)細(xì)胞膜后與solTNF-α特異性結(jié)合，抑制TNF-α 與受體結(jié)合，從而抑制 TNF-α 的生物活性。?ahin 等［23］報(bào)道，CUMS 抑郁大鼠腹腔注射英夫利昔單抗后，海馬CA1 和CA3 區(qū)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）表達(dá)增加，水迷宮實(shí)驗(yàn)和高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示抑郁大鼠的記憶能力得到改善，抑郁樣癥狀得到緩解。在另一種CMS 抑郁大鼠，其大腦皮層和海馬色氨酸代謝紊亂，前額葉皮層小膠質(zhì)細(xì)胞活化以及炎癥因子TNF-α、iNOS、IL-1β 和 IL-6 表達(dá)增加，出現(xiàn)神經(jīng)元髓鞘結(jié)構(gòu)損傷、突觸可塑性降低等神經(jīng)元功能障礙，但這些指標(biāo)在腹腔注射英夫利昔單抗后明顯翻轉(zhuǎn)，而且行為學(xué)實(shí)驗(yàn)證明給藥后焦慮和抑郁樣行為減輕［24］。臨床上英夫利昔單抗常被用于克羅恩病、強(qiáng)直性脊柱炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等炎癥相關(guān)疾病的治療?？肆_恩病和強(qiáng)直性脊柱炎伴有抑郁癥的患者使用英夫利昔單抗后CES-D（含20 個(gè)項(xiàng)目的臨床常用抑郁評(píng)分量表，總分＞16 作為診斷抑郁癥的參考值）得分降低至9.5，提示抑郁癥狀得到明顯緩解［25］。McIntyre 等［26］隨機(jī)選擇 60 名抑郁癥患者（有童年虐待史）進(jìn)行了一項(xiàng)為期12 周的雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)，第2 和6 周靜脈注射英夫利昔單抗，結(jié)果顯示，與安慰劑治療組相比，英夫利昔單抗治療的抑郁患者血漿中TNF-α 和TNFR2 表達(dá)下降，頻譜定量分析檢測(cè)到前額葉皮層谷氨酸水平下降，HAM-D（含17 個(gè)項(xiàng)目的抑郁評(píng)分量表，總分＞7 作為診斷抑郁癥的參考值）得分顯著降低，認(rèn)知功能明顯改善，快感缺乏癥狀明顯減輕，但藥效只持續(xù)6 周。另一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，英夫利昔單抗僅對(duì)血漿中TNF-α 和C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）等炎癥標(biāo)志物表達(dá)升高的難治性抑郁癥患者有較好療效［27-28］，然而，目前尚不清楚在不同群體中英夫利昔單抗療效差異的原因，有可能與抑郁癥患者處于不同的病變階段有關(guān)。

2.2 依那西普（etanercept） 依那西普是TNF-α 拮抗劑，是由人IgG1的Fc 結(jié)構(gòu)域和TNFR2 細(xì)胞外配體結(jié)合區(qū)域組成的二聚體重組融合蛋白。依那西普在1998 年被美國(guó)食品藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)使用，被廣泛用于炎性疾病的治療。目前研究表明，依那西普雖然自身不能通過(guò)BBB，但可以降低外周TNF-α 活性，從而間接抑制中樞TNF-α 產(chǎn)生；其次，依那西普可以通過(guò)抑制糖原合酶激酶3（glycogen synthase kinase 3，GSK3）的活性恢復(fù)BBB 的通透性，從而減輕抑郁癥的病程進(jìn)展［14，29］。腹腔注射依那西普可有效減輕db/db肥胖小鼠的焦慮和抑郁癥狀，外周血CD14+CD4+細(xì)胞Toll樣受體 4（Toll-like receptor 4，TLR4）和 IL-17A 表達(dá)下降，相應(yīng)的炎癥信號(hào)通路被抑制［30］；LPS 注射所致抑郁的小鼠在腹腔注射依那西普后其抑郁癥狀減輕，海馬小膠質(zhì)細(xì)胞活化被抑制，Iba-1和TNF-α表達(dá)下降［31］。臨床上對(duì)銀屑病伴抑郁癥的患者進(jìn)行隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，結(jié)果顯示，在口服依那西普12 周后，血漿TNF-α 含量降低，腦干5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)也減少，50%以上患者的HAM-D 評(píng)分和BDI評(píng)分（含21 個(gè)評(píng)分項(xiàng)目，總分＞5 作為診斷抑郁癥的參考值）下降，這也說(shuō)明依那西普的抗抑郁療效與抑制外周炎癥因子表達(dá)有關(guān)［32］。持續(xù)21 d 皮下注射皮質(zhì)酮的抑郁大鼠皮下注射依那西普后，海馬齒狀回顆粒下區(qū)雙皮質(zhì)素表達(dá)上升，reelin和GABAAβ2/3免疫陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量及樹(shù)突復(fù)雜性增加，物體識(shí)別實(shí)驗(yàn)與強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示記憶能力恢復(fù)，抑郁樣癥狀減輕［30，33］，提示抗TNF-α 有助于緩解海馬神經(jīng)元損傷。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎伴有抑郁癥患者的隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與單獨(dú)服用甲氨蝶呤組相比，甲氨蝶呤與依那西普聯(lián)合治療組患者的疼痛和疲勞等癥狀顯著減輕且HAM-D評(píng)分降低［34］，說(shuō)明患者的抑郁樣癥狀減輕。

2.3 己酮可可堿（pentoxifylline） 己酮可可堿是一種甲基黃嘌呤衍生物，通過(guò)非特異性抑制磷酸二酯酶活性，減少cAMP 的水解，間接導(dǎo)致cAMP/PKA 通路激活，產(chǎn)生下游效應(yīng)［35-36］。Ahmed等［37］報(bào)道乙酮可可堿可通過(guò)促進(jìn)核因子E2 相關(guān)因子2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2）/血紅素加氧酶1（heme oxygenase-1，HO-1）信號(hào)通路，抑制 TNF-α/TNFR1 信號(hào)通路發(fā)揮抗抑郁作用。CMS 誘導(dǎo)或LPS 腹腔注射的抑郁小鼠腹腔注射乙酮可可堿后體重增加，血清及海馬 CA3 區(qū) TNF-α 含量顯著下降，在海馬 CA3 區(qū)和齒狀回的星形膠質(zhì)細(xì)胞激活減弱（GFAP 表達(dá)下調(diào)）；海馬和額葉皮層中的犬尿酸/色氨酸比值下降，吲哚胺2，3-雙加氧酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO）活性降低，糖水偏好與強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)結(jié)果顯示抑郁癥狀明顯緩解［38-39］。隨后，臨床隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果也顯示，與單獨(dú)使用依地普侖組相比，依地普侖與己酮可可堿聯(lián)合治療重度抑郁癥患者（HAM-D 評(píng)分＞18）血清中的TNF-α、IL-6和IL-10含量顯著下降，但BDNF和色氨酸的含量顯著上升，抑郁癥狀得到明顯緩解［22］。

2.4 黃芩苷（baicalin） 黃芩苷是一種從中藥黃芩根中提取純化的黃酮類化合物，已被證實(shí)具有抗氧化、抗炎和神經(jīng)保護(hù)等多種藥理學(xué)功效。CUMS抑郁小鼠給予黃芩苷灌胃治療后，海馬中PI3K/AKT 信號(hào)通路激活，轉(zhuǎn)錄因子叉頭框蛋白O1（forkhead box protein O1，F(xiàn)oxO1）和高遷移率族盒蛋白1（high-mobility group box 1，HGMB1）活性下降，導(dǎo)致TLR4/NF-κB p65 通路激活被抑制，炎癥因子 TNF-α、IL-1β 和IL-6表達(dá)均減少；與之相似，黃芩苷明顯抑制LPS 誘發(fā)的BV-2 細(xì)胞和小鼠皮層小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥因子生成；同時(shí)，PI3K/AKT/GSK3β/β-catenin 信號(hào)通路也被激活，齒狀回顆粒下區(qū)Ki-67 和BrdU 陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量增加，提示黃芩苷治療促進(jìn)了海馬的神經(jīng)發(fā)生，CA1 區(qū)神經(jīng)元樹(shù)突復(fù)雜性和尼氏小體數(shù)量恢復(fù)正常，懸尾實(shí)驗(yàn)和曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)等行為學(xué)結(jié)果顯示小鼠抑郁樣癥狀得到緩解［40-41］。另外還有研究報(bào)道，黃芩苷可以抑制嗅球切除抑郁大鼠海馬中SIRT1/NF-κB 信號(hào)通路的激活，減少炎癥因子TNF-α、IL-1β 和IL-6 的生成，懸尾實(shí)驗(yàn)和強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)結(jié)果均顯示不動(dòng)時(shí)間縮短，提示抑郁樣行為得到緩解［42-43］。小柴胡湯是中醫(yī)方劑學(xué)的重要組成部分之一，其有效成分包括黃芩苷、柴胡皂苷等［44］。對(duì)72 名患有不同類型癌癥并伴抑郁癥狀的病人進(jìn)行隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)，與安慰劑組相比，小柴胡湯治療組的SDS評(píng)分（含20個(gè)項(xiàng)目的抑郁自評(píng)量表，總分＞53 作為診斷抑郁癥的臨界值）顯著下降，血清TNF-α 與IL-6 表達(dá)減少；但腸道菌群恢復(fù)正常，提示小柴胡湯通過(guò)腸腦軸調(diào)節(jié)抑郁癥的病理進(jìn)程，但尚不能確定黃芩苷在此過(guò)程中是否發(fā)揮重要作用［45］，因此這方面研究還需要不斷深入。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，英夫利昔單抗、依那西普、乙酮可可堿等抗TNF-α 藥物在抑郁癥的臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的治療效果。但需注意的是，大部分抗TNF-α 藥物的分子量均較大，不易通過(guò)BBB，主要通過(guò)抑制外周TNF-α 的活性，間接影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能。一些中草藥具有治療抑郁癥的效果，但其有效成分還需通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和高通量測(cè)序等大數(shù)據(jù)分析技術(shù)進(jìn)行不斷挖掘。關(guān)于微小RNA（microRNA，miR）在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中作用的研究越來(lái)越多：氧糖剝奪處理的小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)轉(zhuǎn)染技術(shù)過(guò)表達(dá)miR-181c后直接結(jié)合 TNF-α 的 3'非翻譯區(qū)（3'-untranslated region，3'-UTR）而抑制其表達(dá)，導(dǎo)致海馬神經(jīng)元凋亡率降低；大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞外囊泡過(guò)表達(dá)miR-29c 之后將其注射到阿爾茨海默病大鼠腦室內(nèi)，檢測(cè)到大腦皮層和海馬中TNF-α 表達(dá)下降［46-47］。從這些新近研究結(jié)果來(lái)看，開(kāi)發(fā)小分子核酸藥物以抑制TNF-α/TNFR信號(hào)過(guò)度激活，應(yīng)用于防治抑郁癥將成為可能。因此，深入探討TNF-α/TNFR信號(hào)通路參與抑郁癥的機(jī)制有利于研發(fā)特異性TNF-α拮抗劑以治療抑郁癥。