cTAGE5調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在相關(guān)疾病中的研究進(jìn)展*

王小芳， 張 茜， 張璐璐， 黃延芹

（1山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250011；2山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東 濟(jì)南 250014）

皮膚T 細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)抗原5（cutaneous T-cell lymphoma-associated antigen 5，cTAGE5）又被稱為腦膜瘤表達(dá)抗原 6（meningioma expressed antigen 6，MEA6/MGEA6），在不同腫瘤組織中高表達(dá)，其基因被認(rèn)為是一種致癌基因［1］。近期研究者發(fā)現(xiàn)它與胞內(nèi)蛋白的運(yùn)輸密切相關(guān)［2-3］。cTAGE5 定位于細(xì)胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)出口位點（endoplasmic reticulum exit sites，ERESs），在肝、胰腺、腦、脾、肺和腸道等器官中表達(dá)［4-5］。cTAGE5 在包被蛋白復(fù)合體 II（coat protein complex-II，COP-II）裝配和極低密度脂蛋白（verylow-density lipoprotein，VLDL）從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到高爾基體的運(yùn)輸中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

cTAGE5 包含1 個跨膜基序和1 個細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域，細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域包括2 個運(yùn)輸及高爾基組織蛋白1（transport and Golgi organization protein 1，TANGO1）和SEC12 結(jié)合的卷曲結(jié)構(gòu)，以及1 個與COP-II 內(nèi)膜蛋白SEC23和SEC24結(jié)合的脯氨酸結(jié)構(gòu)域［6］。

cTAGE5 在肝臟組裝 COP-II，參與 VLDL 的運(yùn)輸和分泌；在胰腺通過與SEC22 相互作用參與胰島素的分泌；在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中高表達(dá)，對大腦及小腦的發(fā)育及運(yùn)動功能產(chǎn)生影響［7-8］。

1 cTAGE5 調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress，ERS）

1.1 ERS 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細(xì)胞內(nèi)廣泛分布的重要細(xì)胞器，在維持細(xì)胞內(nèi)蛋白的合成、修飾和折疊等方面均發(fā)揮關(guān)鍵性作用［9］。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中加工的蛋白包括分泌蛋白以及各種細(xì)胞器中的蛋白。作為進(jìn)入分泌通路的重要角色，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)廣泛影響細(xì)胞器的功能和細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境的通訊。對大部分的分泌和跨膜蛋白而言，新轉(zhuǎn)錄的未折疊的蛋白質(zhì)經(jīng)過有豐富Ca2+與折疊酶環(huán)境的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的初步處理，從而形成一個穩(wěn)定的三級結(jié)構(gòu)［10］。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)膜面積占細(xì)胞所有膜結(jié)構(gòu)的50%，體積占細(xì)胞總體積的10%，借助蛋白質(zhì)組學(xué)的檢測方式，人類及小鼠細(xì)胞中已經(jīng)鑒定出2 000多種蛋白質(zhì)的表達(dá)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)相關(guān)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)其龐大的膜結(jié)構(gòu)系統(tǒng)促使其作為信號傳導(dǎo)的樞紐平臺，與多種生物分子信號途徑有關(guān)［11］。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)十分敏感，能夠感知營養(yǎng)物質(zhì)的缺乏、Ca2+穩(wěn)態(tài)紊亂、氧化還原失衡、蛋白質(zhì)合成過程的紊亂等內(nèi)環(huán)境的改變，激發(fā)ERS。為減輕ERS 的影響而產(chǎn)生的后續(xù)反應(yīng)為未折疊蛋白反應(yīng)（unfolded protein response，UPR）。UPR 主要通過減少蛋白合成、促使未折疊的蛋白完成正確折疊及加快錯誤折疊的蛋白進(jìn)入細(xì)胞漿內(nèi)通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)降解來重構(gòu)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)［12］。ERS 過強(qiáng)或持續(xù)時間過久，UPR不足以恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)，最終引起細(xì)胞凋亡［13］。

1.2 cTAGE5介導(dǎo)COP-II調(diào)控胞內(nèi)蛋白的運(yùn)輸 哺乳動物基因組編碼的所有蛋白質(zhì)中，大約有三分之一是從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)輸出并運(yùn)輸?shù)礁郀柣w，然后在高爾基體中以膜隔或分泌小泡的形式運(yùn)輸?shù)阶罱K目的地［14］。由核糖體合成的多肽在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上進(jìn)行盤區(qū)折疊完成初步的加工后，再到高爾基體上進(jìn)行分選、折疊、修飾后形成有空間結(jié)構(gòu)的功能蛋白，其中的兩個關(guān)鍵步驟均需要cTAGE5 參與：改裝COP-II 外套尺寸以適應(yīng)所需運(yùn)輸貨物，其次是收集內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中的貨物并將其連接到COP-II機(jī)器以完成運(yùn)輸［15］。

cTAGE5參與COP-II在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)出口位點的形成，該位點含有保守的小分子結(jié)合蛋白，如SEC12、SEC16、SEC13、SEC31、SEC23、SEC24、SAR1 等［16-17］。一些大型分子無法放入傳統(tǒng)的60～90 nm 的COP-II囊泡中，cTAGE5作為獨特的貨物運(yùn)輸分子協(xié)助膠原蛋白、乳糜微粒和 VLDL 的分泌［18］。cTAGE5 招募大量SEC12（鳥苷酸交換因子）固定在ERESs上，SEC12將 SAR1-GDP 活化為 SAR1-GTP。SAR1 活化后，招募貨物分子與COP-II 內(nèi)涂層蛋白SEC23/24 結(jié)合，形成預(yù)結(jié)合復(fù)合體，而后與外涂層復(fù)合體SEC13/31 結(jié)合完成表層組裝，促進(jìn)COP-II 與貨物蛋白形成復(fù)合物。cTAGE5 通過其富含脯氨酸的細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域在ERESs 的底部形成環(huán)狀囊泡結(jié)構(gòu)，并促進(jìn)其擴(kuò)張以容納復(fù)合物貨物順利運(yùn)輸?shù)礁郀柣w［19-21］，見圖1。

Figure 1. cTAGE5 mediates COP-II-regulated trafficking of intracellular proteins.圖1 cTAGE5介導(dǎo)COP-II調(diào)控胞內(nèi)蛋白的運(yùn)輸

cTAGE5 通過COP-II 調(diào)控蛋白從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中出口依賴于特定的激活-失活機(jī)制，cTAGE5-SEC12復(fù)合物將SAR1激活，然后被TANGO1-Sedlin滅活［22］?？傊?，cTAGE5在蛋白分泌的傳輸過程中發(fā)揮重要作用。

1.3 cTAGE5 加速恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài) 正常情況下，翻譯后蛋白質(zhì)被轉(zhuǎn)運(yùn)到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的內(nèi)腔而被糖基轉(zhuǎn)移酶共價修飾，并在出口前通過蛋白二硫鍵異構(gòu)酶、免疫球蛋白重鏈結(jié)合蛋白和94 kD 葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白獲得正確折疊的構(gòu)象，幫助并促進(jìn)蛋白的正確折疊［23］。

細(xì)胞發(fā)生應(yīng)激時，未折疊或錯誤折疊的蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中積聚，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，免疫球蛋白重鏈結(jié)合蛋白從傳感器解離，活化轉(zhuǎn)錄因子6（activating transcription factor 6，ATF6）、需肌醇酶1α（inositol requiring enzyme 1α，IRE1α）、PKR 樣 內(nèi) 質(zhì) 網(wǎng)激 酶（PKR-like ER kinase，PERK），激活UPR，下游效應(yīng)包括基因轉(zhuǎn)錄和翻譯抑制，誘導(dǎo)自噬或凋亡，從而維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)［24-25］。ATF4還可促進(jìn)C/EBP同源蛋白（C/EBP homology protein，CHOP）和生長阻滯及DNA 損害可誘導(dǎo)蛋白34（growth arrest and DNA damage-inducible gene 34，GADD34）的活化，進(jìn)一步導(dǎo)致eIF2α發(fā)生脫磷酸化而失活從而使ER 蛋白合成得以恢復(fù)。所以，細(xì)胞凋亡與PERK通路激活A(yù)TF4、CHOP有關(guān)。此外，在正常情況下，CHOP 低表達(dá)，而在ERS 條件下，CHOP 的表達(dá)均可由UPR 的3 條信號通路誘導(dǎo)。CHOP 可通過對Bcl-2蛋白家族的調(diào)節(jié)而引導(dǎo)細(xì)胞凋亡，研究發(fā)現(xiàn)ERS可使抗凋亡蛋白（Bcl-2和Bcl-xL）的表達(dá)下降，而促凋亡蛋白（Bid、Bim、Noxa 和Puma）的表達(dá)上升，最終引起細(xì)胞線粒體凋亡途徑被激活［26］。

根據(jù)誘發(fā)原因，可將內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激分為以下3 種類型：未折疊或者錯誤折疊蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)蓄積引發(fā)的UPR；正確折疊的蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)過度蓄積激活細(xì)胞NF-κB 引發(fā)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)過度負(fù)荷反應(yīng)（endoplasmic reticulum overload response，EOR）；膽固醇缺乏引發(fā)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（sterol-regulatory element binding protein，SREBP）通路調(diào)節(jié)的反應(yīng)［26］，見圖2。

Figure 2. Classical pathway map of endoplasmic reticulum stress.圖2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激經(jīng)典通路圖

啟動UPR有兩個目的，一是“先發(fā)制人”，減少新合成蛋白質(zhì)到達(dá)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，通過真核翻譯起始因子2（eukaryotic translation initiation factor，eIF2）的磷酸化和基因降解來減弱蛋白質(zhì)翻譯。二是增強(qiáng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)輸出功能，通過上調(diào)折疊酶和關(guān)鍵伴侶的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，提高cTAGE5 的表達(dá)以促進(jìn)運(yùn)輸?shù)鞍自x開內(nèi)質(zhì)網(wǎng)［27］。激活 UPR 促進(jìn) ERS 的恢復(fù)，適應(yīng)性的 UPR 具有保護(hù)作用，引起細(xì)胞自噬以代償恢復(fù)自身功能［28］。相反，持續(xù)或延長的ERS 可能是細(xì)胞毒性的，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡［29］。cTAGE5 調(diào)控 ERS 從適應(yīng)性向細(xì)胞毒性轉(zhuǎn)變的機(jī)制未完全闡明，具有研究意義。

cTAGE5通過重塑內(nèi)質(zhì)網(wǎng)出口，在蛋白原由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向高爾基體的運(yùn)輸過程中至關(guān)重要。SEC62 作為cTAGE5異位復(fù)合體的成分，主要在急性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時介導(dǎo)ER 自噬來調(diào)節(jié)分泌蛋白的周轉(zhuǎn)，重建應(yīng)激前內(nèi)質(zhì)網(wǎng)體積和含量［30］。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)斑馬魚中cTAGE5 突變體中也觀察到溶酶體體積增加與溶酶體介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解的代償性上調(diào)［31］，這些數(shù)據(jù)都表明cTAGE5在自噬小體的形成中起著特殊的作用。

2 cTAGE5調(diào)控的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在疾病中的作用

cTAGE5 調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在疾病發(fā)生發(fā)展中起重要作用，cTAGE5 作為調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵因子，可通過與COP-II 形成復(fù)合物及結(jié)構(gòu)和功能的變化在相關(guān)疾病進(jìn)程中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。

2.1 糖尿病 相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)在1 型糖尿病患者的胰腺切片中，胰島β細(xì)胞中ATF3和CHOP表達(dá)增加，激活PERK-eIF2α-CHOP 通路，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，表明UPR 缺陷未能解決內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激［32-33］。在 2 型糖尿病中，受損的胰島β 細(xì)胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志物CHOP、p58、ATF3和BiP蛋白水平升高，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)網(wǎng)腔增大，這是UPR 的超微結(jié)構(gòu)特征［34］。這些證據(jù)都表明1 型和2型糖尿病的β細(xì)胞存在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激［33，35］。

cTAGE5在胰島素的分泌運(yùn)輸中發(fā)揮重要作用，人胰島β 細(xì)胞中cTAGE5 的轉(zhuǎn)基因表達(dá)可以挽救胰島結(jié)構(gòu)的缺陷和胰島素生物合成障礙和糖耐量異常［4］。 cTAGE5 與 Sec22b 之 間 存 在 相 互 作 用 ，使COP-II 囊泡與高爾基體對接和融合，參與ER-to-Golgi轉(zhuǎn)運(yùn)。cTAGE5 調(diào)控COP-II 囊泡釋放，從而調(diào)控了胰島素原的運(yùn)輸及胰島素的分泌，限制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)胰島素原負(fù)荷可以緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，ERS 發(fā)生時，UPR 被激活，翻譯首先被普遍和短暫地抑制，以減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的負(fù)擔(dān)，然后在編碼ER 定位分子伴侶和折疊酶的基因和編碼ER 相關(guān)降解成分的基因上誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄，其產(chǎn)物旨在重新折疊和降解ER 中積累的未折疊或錯誤折疊的蛋白質(zhì)［36］。

慢性ERS 導(dǎo)致胰島細(xì)胞凋亡增加和胰島質(zhì)量減少［37］。Wang［5］等研究發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞中 cTAGE5 的缺失導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)ER 的擴(kuò)張和分散對這一觀點加以論證。進(jìn)一步闡明了胰島素原囊泡運(yùn)輸?shù)姆肿訖C(jī)制，為開辟新的糖尿病診斷和治療途徑提供理論基礎(chǔ)。

由cTAGE5 介導(dǎo)的胰島素原胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)與脾的運(yùn)化功能密切相關(guān)。cTAGE5 通過調(diào)節(jié)胰島素原的胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)胰島素合成與分泌，與中醫(yī)學(xué)“脾”的功能相對應(yīng)，脾主運(yùn)化，從宏觀層面看脾具有調(diào)節(jié)周身水谷精微轉(zhuǎn)運(yùn)輸布的功能，推及微觀層面，則脾可以調(diào)節(jié)人體各種分子轉(zhuǎn)運(yùn)途徑，與中醫(yī)理論對mTOR信號通路（作為樞紐雙向調(diào)節(jié)胰島素分泌）的認(rèn)知較為相似［38］。cTAGE5 介導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是如何調(diào)控胰島β 細(xì)胞功能，明確該作用靶點和分子機(jī)制，為中醫(yī)藥防治糖尿病提供依據(jù)。

2.2 非酒精性脂肪肝 非酒精性脂肪肝由肝臟VLDL 分泌紊亂引起，其組裝和分泌在調(diào)節(jié)血漿甘油三酯和膽固醇水平起著重要作用。VLDL 在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成，被轉(zhuǎn)運(yùn)到高爾基體分泌到血漿中，小鼠肝細(xì)胞cTAGE5缺失可導(dǎo)致明顯的非酒精性脂肪肝，其特征是肝臟內(nèi)各種類型的脂質(zhì)和蛋白質(zhì)（主要是ApoB和ApoE）積聚［39-40］。引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和肝臟細(xì)胞損傷，導(dǎo)致非酒精性脂肪肝［41］。

高脂飲食可以顯著誘導(dǎo)cTAGE5 在小鼠肝臟中的表達(dá)，肝細(xì)胞特異性cTAGE5基因敲除小鼠表現(xiàn)出嚴(yán)重的非酒精性脂肪肝［42］。在缺失cTAGE5 的情況下，VLDL不能被有效地轉(zhuǎn)運(yùn)到高爾基體，導(dǎo)致VLDL在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中積聚。當(dāng)肝細(xì)胞出現(xiàn)嚴(yán)重的脂質(zhì)堆積，如大泡性脂肪變性等，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激后，上調(diào)的IRE-1α作用于腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子2（tumor necrosis factor receptorassociated factor 2，TRAF2），導(dǎo)致炎癥因子IL-1β、IL-6、TNF-α的表達(dá)增加。同時，能觸發(fā)TRAF2 磷酸化導(dǎo)致c-Jun 未端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）的激活，從而引起肝細(xì)胞凋亡［43］。

Tango1 或 TALI（由 Mia2 和 cTAGE5 基因產(chǎn)物融合而成的嵌合蛋白）的缺失會減少載脂蛋白B 的分泌，進(jìn)一步證實cTAGE5缺失會導(dǎo)致各種類型脂質(zhì)顆粒在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中積累，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞自噬［44］。此外，許多全基因組關(guān)聯(lián)研究表明，位于染色體1q41 的Tango1 內(nèi)含子區(qū)域的單核苷酸多態(tài)性增加了冠心病和動脈粥樣硬化的風(fēng)險［45-46］。cTAGE5 與 Tango1 屬于同家族蛋白，是否也能產(chǎn)生相同心血管效應(yīng)，有待明確。

相關(guān)研究表明cTAGE5 介導(dǎo)的蛋白質(zhì)運(yùn)輸具有選擇性。除了載脂蛋白E、載脂蛋白B和極低密度脂蛋白外，肝臟中的其他幾類蛋白質(zhì)（如凝血相關(guān)蛋白）是否也通過cTAGE5 介導(dǎo)COP-II 轉(zhuǎn)運(yùn)，緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激以調(diào)節(jié)血液凝固，cTAGE5的不同生物學(xué)功能值得被研究。

2.3 神經(jīng)系統(tǒng)疾病 cTAGE5調(diào)節(jié)對神經(jīng)元發(fā)育和功能至關(guān)重要的蛋白質(zhì)的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和成熟。神經(jīng)元由兩個部分組成：體樹突部分和軸突部分。神經(jīng)元對運(yùn)輸?shù)娜毕萏貏e敏感，需要精確的空間定位以及膜和分泌蛋白的功能才能達(dá)到突觸可塑性［47］。許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病（如癲癇、高血壓、共濟(jì)失調(diào)）都是由神經(jīng)元運(yùn)輸受損引起的。

大腦中的cTAGE5基因敲除會導(dǎo)致嚴(yán)重的發(fā)育缺陷和運(yùn)動障礙。這些缺陷不僅影響樹突和棘突的發(fā)育和維持，還影響神經(jīng)元發(fā)育所必需的信號通路。cTAGE5的缺失影響COP-II 囊泡的形成，導(dǎo)致蛋白質(zhì)和脂質(zhì)從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向高爾基體轉(zhuǎn)運(yùn)的缺陷。Zhang等［8］研究證實，神經(jīng)元中 cTAGE5 的缺失通過影響SAR1 活性，改變COP-II 的正常功能，從而導(dǎo)致突觸后分子（如PSD95、TrkB、CaMKI）以及膜受體和離子通道下調(diào)，對樹突生長和突觸形成造成影響。這與Wang等［7］的結(jié)論一致，cTAGE5的缺失降低了幾種分泌蛋白的運(yùn)輸和表達(dá)，如Slit2、BDNF 和Semaphorin 3A，這些蛋白對小腦的發(fā)育至關(guān)重要，提示cTAGE5與小腦功能密切相關(guān)。

Clark［31］等人利用斑馬魚作為實驗?zāi)Ｐ妥C實cTAGE5突變幼魚在神經(jīng)系統(tǒng)中表現(xiàn)為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，細(xì)胞形態(tài)改變，自噬和細(xì)胞凋亡增加，并持續(xù)到成年。cTAGE5介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在維持神經(jīng)元正常功能中發(fā)揮重要作用，使用藥物作用在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激關(guān)鍵靶點是預(yù)防或阻止神經(jīng)系統(tǒng)疾病進(jìn)展的重要方向。

cTAGE5 的一個突變點P521A 與Fahr 綜合征有關(guān)［48］。Fahr 綜合征，也被稱為家族性特發(fā)性基底節(jié)鈣化，是一種進(jìn)行性的神經(jīng)系統(tǒng)疾病/精神分裂癥，其患者表現(xiàn)出小腦畸形和異常運(yùn)動行為，包括步態(tài)不穩(wěn)和癲癇發(fā)作，影像學(xué)檢查顯示控制運(yùn)動的基底節(jié)和大腦皮層 區(qū) 鈣化［49-50］。然而，cTAGE5 中 的P521A 點突變通過哪些途徑或重要的信號分子導(dǎo)致Fahr綜合征的發(fā)生還有待進(jìn)一步研究。

3 結(jié)論

cTAGE5 是影響蛋白質(zhì)分泌的重要基因，介導(dǎo)COP-II 調(diào)節(jié)胞內(nèi)蛋白質(zhì)分泌，改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，參與胰島素及VLDL的轉(zhuǎn)運(yùn)研究中取得了一定進(jìn)展，但該基因在疾病中的具體作用機(jī)制尚未闡明。目前，關(guān)于cTAGE5 的研究多局限于具有分泌功能的器官和系統(tǒng)，在其他疾病的詳細(xì)調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激網(wǎng)絡(luò)有待進(jìn)一步研究。推測cTAGE5 介導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激調(diào)節(jié)相關(guān)疾病具有共同的調(diào)節(jié)通路，cTAGE5有可能作為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激治療疾病的有效靶點，并將進(jìn)一步揭示相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展的亞細(xì)胞機(jī)制，也為發(fā)展新的治療方法提供了參考。