紫杉醇新輔助化療單周方案對比密集方案用于乳腺癌的療效和安全性評價Δ

趙明月，張艷華，楊飏，趙榮生（.北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科，北京 009；2.北京大學(xué)藥學(xué)院藥事管理與臨床藥學(xué)系，北京 009；.北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所藥劑科/惡性腫瘤發(fā)病機制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點實驗室，北京 002；.北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所乳腺癌預(yù)防治療中心/惡性腫瘤發(fā)病機制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點實驗室，北京 002）

乳腺癌是全世界女性最常見的惡性腫瘤。據(jù)世界癌癥研究中心公布的最新資料顯示，乳腺癌已經(jīng)超過肺癌成為發(fā)病率最高的腫瘤類型[1]。目前，乳腺癌的治療采用手術(shù)、系統(tǒng)藥物治療和放療等多種治療方式的個體化或多元化模式[2]。

新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）是指對可手術(shù)的患者進(jìn)行術(shù)前化療，具有降低腫瘤分期、局部控制病變、為后續(xù)用藥提供體內(nèi)藥物敏感信息等優(yōu)點[3]，已廣泛應(yīng)用于臨床。有研究顯示，NAC能改善病理完全緩解率（pathologic complete remission，pCR）患者的無病生存期和總生存期，因此pCR可以作為評價NAC療效的標(biāo)準(zhǔn)之一[4]。NAC一般以一線化療藥物中的蒽環(huán)類和紫杉類藥物為首選[5]。一項EBCTCG薈萃分析中蒽環(huán)類序貫紫杉類藥物對比蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類藥物化療的9項研究結(jié)果顯示，密集化療方案的療效優(yōu)于3周化療方案，序貫化療方案的療效優(yōu)于聯(lián)合化療方案，患者可以獲得更好的生存結(jié)局[6]。有研究結(jié)果顯示，紫杉醇單周化療方案的療效優(yōu)于3周化療方案，可明顯延長患者的總生存期[7]。中國臨床腫瘤學(xué)會將蒽環(huán)類藥物序貫紫杉醇單周化療方案作為乳腺癌NAC的ⅡB級推薦方案[8]。紫杉醇單周化療方案和密集化療方案均為通過增加化療藥物的劑量來增強療效，目前兩種方案已廣泛應(yīng)用于臨床，但選擇哪種方案沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)?；诖?，本研究比較了紫杉醇NAC單周化療方案對比密集化療方案用于乳腺癌的療效和安全性，旨在為選擇合適的治療方案及個體化治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）經(jīng)空心針穿刺病理診斷為乳腺癌且無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（2）有明確化療指征；（3）入院前未行任何乳腺癌相關(guān)治療；（4）術(shù)前接受4周期蒽環(huán)類藥物密集化療方案后，序貫紫杉醇單周化療方案12周期或密集化療方案4周期。

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）合并其他惡性腫瘤者；（2）雙側(cè)乳腺癌者；（3）NAC后未在本院接受手術(shù)治療者。

1.2 資料來源

回顧性分析2017年1月至2020年12月北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺癌預(yù)防治療中心收治的術(shù)前使用蒽環(huán)類藥物密集化療方案序貫紫杉醇化療的249例乳腺癌患者資料。按紫杉醇不同給藥頻次分為單周方案組（95例）和密集方案組（154例）。為消除兩組混雜因素的影響，采用傾向性匹配評分來平衡組間差異，匹配后單周方案組有患者91例，密集方案組有患者91例。兩組患者年齡等基本資料間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經(jīng)北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，批件號為2022YJZ11。

表1 傾向性匹配評分后兩組患者的基本資料比較[例（%%）]

1.3 免疫組化評判標(biāo)準(zhǔn)

所有患者采用Ventana Benchmark自動免疫組化染色機檢測雌激素受體、孕激素受體、人表皮生長因子受體2等相關(guān)基因。雌激素受體、孕激素受體的陽性細(xì)胞百分比＜1%為陰性，≥1%為陽性；人表皮生長因子受體2（3+）或（2+）后Fish檢測提示人表皮生長因子受體2基因有擴增時，定義為人表皮生長因子受體2陽性。

1.4 治療方案

所有患者首次化療前均行乳腺超聲、鉬靶、胸腹CT、心電圖檢查，每周期化療前均行血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等常規(guī)檢查。

單周方案組患者給予注射用鹽酸表柔比星[輝瑞制藥（無錫）有限公司，規(guī)格10 mg/支，國藥準(zhǔn)字H20000496]90～100 mg/m2，靜脈推注，d1+注射用環(huán)磷酰胺[德國Baxter Oncology GmbH公司，規(guī)格0.2 g/支，國藥準(zhǔn)字HJ20160467]600 mg/m2，靜脈推注，d1，14 d為1周期；4個周期后序貫紫杉醇注射液[北京協(xié)和藥廠有限公司，規(guī)格30 mg（5.0 mL）/支，國藥準(zhǔn)字H10980069]80 mg/m2，靜脈滴注，d1，每周1次，共12周?；熐昂笪搭A(yù)防性給予升高白細(xì)胞的藥物，若出現(xiàn)3級以上中性粒細(xì)胞減少，則降低化療藥物的劑量或推遲化療。

密集方案組患者給予注射用鹽酸表柔比星（用法用量同單周方案組）+注射用環(huán)磷酰胺（用法用量同單周方案組），4個周期后序貫紫杉醇注射液175 mg/m2，靜脈滴注，d1，14 d為1周期，共4個周期；化療后24 h給予聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液[石藥集團百克（山東）生物制藥股份有限公司，規(guī)格3.0 mg（1.0 mL）/支，國藥準(zhǔn)字S20110014]6 mg或化療第4、6、8、10天給予人粒細(xì)胞刺激因子注射液[杭州九源基因工程有限公司，規(guī)格150 μg（0.5 mL∶1.2×107IU）/支，國藥準(zhǔn)字S10980031]0.3 mg。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 臨床療效 按《實體腫瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)RECIST 1.1》將療效分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和病變進(jìn)展（progressive disease，PD）[9]。有效率=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%；無效率=（SD例數(shù)+PD例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5.2 病理療效 按Miller-Payne分級對治療后腫瘤細(xì)胞減少的比例進(jìn)行分級。1級為浸潤腫瘤細(xì)胞無改變或僅個別腫瘤細(xì)胞發(fā)生改變，腫瘤細(xì)胞數(shù)量總體未減少；2級為浸潤腫瘤細(xì)胞輕度減少，但總數(shù)量仍高，腫瘤細(xì)胞減少＜30%；3級為浸潤腫瘤細(xì)胞減少30%～90%；4級為浸潤腫瘤細(xì)胞減少＞90%，僅殘存散在的小簇狀或單個腫瘤細(xì)胞；5級為原腫瘤瘤床部位已無浸潤腫瘤細(xì)胞，但可存在導(dǎo)管原位癌，這一級為pCR[10]。

1.6 安全性評價

不良反應(yīng)按《藥物毒副反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC 5.0）》進(jìn)行分級[11]，具體標(biāo)準(zhǔn)見表2。

表2 不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 24.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以%表示，組間比較采用χ2檢驗、連續(xù)性檢驗或Fisher確切檢驗。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，采用t檢驗；偏態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，使用Mann-WhiteyU檢驗。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效及病理療效比較

兩組患者的有效率、無效率及pCR比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見表3。

表3 兩組患者的臨床療效及病理療效比較[例（%）]

2.2 兩組患者的pCR比較

單周方案組年齡≥50歲、已絕經(jīng)、人表皮生長因子受體2陰性患者的pCR均顯著高于密集方案組（P＜0.05）。結(jié)果見表4。

表4 兩組患者的pCR比較[例（%）]

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況

密集方案組患者的3級及以上中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率顯著低于單周方案組（P＜0.001），兩組患者的血紅蛋白減少發(fā)生率、轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率、周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。所有患者全部完成化療，其中有31例患者由于嚴(yán)重不良反應(yīng)推遲化療，包括單周方案組22例（24.18%）和密集方案組9例（9.89%）。結(jié)果見表5。

表5 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[例（%）]

3 討論

NAC在乳腺癌治療中具有重要作用，紫杉醇NAC方案也在不斷更新，已從傳統(tǒng)的3周化療方案更新為密集化療方案和單周化療方案。有研究顯示，密集化療方案和單周化療方案的療效均優(yōu)于3周化療方案[12—13]。本研究比較了紫杉醇NAC單周方案與密集方案的療效和安全性，納入的患者資料均完整，但排除了NAC后未在本院接受手術(shù)治療的患者，其原因為無法獲取該類患者的病理報告，故無法評估該類患者的pCR情況。

3.1 臨床療效分析

從細(xì)胞學(xué)角度分析，腫瘤會在化療間歇期加速生長，單周療法縮短了化療間隔時間，降低腫瘤再生長速度，能有效地殺滅腫瘤細(xì)胞，提高療效[14—15]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者的有效率、無效率及病理療效比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。李丹丹[16]研究結(jié)果顯示，紫杉醇每周化療方案的療效優(yōu)于密集化療方案，且每周化療方案更易獲得pCR。這與本研究結(jié)果不一致，其原因可能為納入患者的人群不同及各個分子分型占比不同。

中國乳腺癌發(fā)病的中位年齡在50歲左右[17]。本研究結(jié)果顯示，單周方案組年齡≥50歲患者的pCR顯著高于密集方案組，其原因可能為年齡≥50歲患者的基礎(chǔ)代謝能力下降、耐受力差，更適合單周化療方案。單周方案組已絕經(jīng)患者的pCR顯著高于密集方案組?；颊呓^經(jīng)后卵巢功能變化會引起激素水平和代謝能力變化，而使機體敏感性降低[18]，可能更適合單周化療方案。單周方案組人表皮生長因子受體2陰性患者的pCR顯著高于密集方案組。這與Sparano等[13]研究結(jié)果一致，提示人表皮生長因子受體2陰性患者更容易從單周化療方案中獲益，而人表皮生長因子受體2陽性患者受靶向治療藥物的影響較大，本研究未得出有統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)果。

3.2 安全性評價

本研究結(jié)果顯示，單周方案組患者的3級及以上中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率顯著高于密集方案組。與密集方案組相比，單周方案組患者未預(yù)防性使用升高白細(xì)胞的藥物，因此單周方案組的發(fā)生率較高，但大部分患者推遲化療后均能完成化療。有研究顯示，采用劑量密集化療的患者預(yù)防性使用粒細(xì)胞集落刺激因子升高白細(xì)胞，可降低血液毒副作用發(fā)生率，大部分患者可完成化療[19]。

本研究中兩組患者的血紅蛋白減少發(fā)生率、轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。雖然兩組患者的周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率較高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這與Katsumata等[20]研究結(jié)果一致，提示單周化療方案并沒有明顯降低周圍神經(jīng)毒性風(fēng)險。

3.3 本研究的局限性

本研究的局限性為：（1）本研究數(shù)據(jù)均來自于同一家醫(yī)院，可能存在選擇性偏倚；（2）本研究僅對臨床療效和病理療效進(jìn)行分析，未收集長期生存率。

4 結(jié)語

本研究使用的兩種化療方案均為《美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南》推薦的方案，在真實世界中的療效是值得肯定的。在人表皮生長因子受體2陰性、年齡≥50歲及絕經(jīng)后的乳腺癌患者中，紫杉醇單周化療方案的pCR較高，但由于該方案的化療間隔時間較短，未預(yù)防性使用升高白細(xì)胞的藥物，故3級及以上中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率較高。