富馬酸二甲酯治療復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化的最小成本分析Δ

李偉，孫軼竹，方佳，殷劍（.中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)際醫(yī)藥商學(xué)院，南京 98；.天津開(kāi)心生活科技有限公司，上海 0000；.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京 0070）

多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是一種發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的不可治愈的、慢性進(jìn)展的自身免疫性疾病，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c(diǎn)，典型病理改變?yōu)檠仔约?xì)胞浸潤(rùn)、白質(zhì)脫髓鞘和軸突損傷等[1]。2018年5月，MS被納入我國(guó)《第一批罕見(jiàn)病目錄》。MS好發(fā)于20～40歲的中青年人群，且女性居多。研究指出，有80%～85%的MS患者在診斷初期表現(xiàn)為復(fù)發(fā)緩解型（relapsing-remitting multiple sclerosis，RRMS），約50%的RRMS患者在患病10～15年后不再?gòu)?fù)發(fā)緩解，病情呈緩慢進(jìn)行性加重，即表現(xiàn)為繼發(fā)緩解型（secondary-progressive multiple sclerosis，SPMS）[2]。臨床上一般將臨床孤立綜合征、RRMS與SPMS合稱為復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化（relapse multiple sclerosis，RMS）[3]。

與一般人群相比，MS患者的健康狀況顯著下降，其中18～29歲MS患者的健康狀況已明顯差于80歲及以上的一般人群[4]?；颊邚腗S發(fā)病到死亡的總體平均生存時(shí)間為35年，與普通健康人群相比，預(yù)期壽命減少了7～14年[5]?！抖喟l(fā)性硬化診斷和治療的中國(guó)專家共識(shí)（2018版）》指出，疾病修正治療（disease modifying therapy，DMT）是控制MS疾病進(jìn)展的主要手段，患者一旦確診MS應(yīng)盡早啟動(dòng)DMT[2]。根據(jù)中國(guó)罕見(jiàn)病聯(lián)盟發(fā)布的《中國(guó)多發(fā)性硬化患者健康洞察藍(lán)皮書(shū)暨2021版多發(fā)性硬化患者生存報(bào)告》顯示，我國(guó)僅有18%的MS患者接受DMT，多數(shù)患者的治療需求仍未被滿足[6]。

檢索國(guó)家藥監(jiān)部門網(wǎng)站可知，在不考慮合并癥治療藥物及超說(shuō)明書(shū)用藥的情況下，目前我國(guó)共有7個(gè)MS治療藥品上市。其中，口服小分子藥物中富馬酸二甲酯和芬戈莫德的臨床應(yīng)用較為廣泛[7]。芬戈莫德于2020年在我國(guó)獲批上市，用于治療10歲或10歲以上RMS患者，是我國(guó)獲批的第2款治療MS的口服藥，并于2020年被納入我國(guó)基本醫(yī)療保險(xiǎn)目錄。富馬酸二甲酯于2021年4月在我國(guó)獲批上市，用于RMS成年患者的治療，適應(yīng)證包括臨床孤立綜合征、RRMS、SPMS，但該藥目前尚未被納入我國(guó)基本醫(yī)療保險(xiǎn)目錄。

雖然我國(guó)已上市的口服DMT藥物已有7個(gè)，但現(xiàn)階段MS患者的DMT率仍較低，且MS患者的個(gè)體差異較大、個(gè)體化治療需求高。因此，增加患者DMT藥物的選擇，并評(píng)估各藥物的經(jīng)濟(jì)性，對(duì)于提高RMS患者DMT率及規(guī)范臨床診療具有重要意義?；诖?，本研究評(píng)價(jià)了富馬酸二甲酯對(duì)比芬戈莫德治療RMS的經(jīng)濟(jì)性，以期為臨床決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 目標(biāo)人群

本文的研究目標(biāo)人群為我國(guó)RMS成年患者。

1.2 干預(yù)措施

富馬酸二甲酯組患者口服富馬酸二甲酯腸溶膠囊240 mg，bid；芬戈莫德組患者口服鹽酸芬戈莫德膠囊0.5 mg，qd。

1.3 臨床數(shù)據(jù)

目前尚無(wú)富馬酸二甲酯與芬戈莫德的“頭對(duì)頭”臨床試驗(yàn)。在已有的臨床研究中，富馬酸二甲酯試驗(yàn)的對(duì)照組為安慰劑，芬戈莫德試驗(yàn)的對(duì)照組為重組人干擾素β1a注射液[8—9]。不同維度的間接Meta分析結(jié)果均顯示，二者在臨床療效上類似：（1）一項(xiàng)基于臨床試驗(yàn)的間接Meta分析研究使用匹配調(diào)整法對(duì)比了富馬酸二甲酯和芬戈莫德治療RRMS患者2年后的臨床療效，結(jié)果顯示，匹配后的2組患者在降低年復(fù)發(fā)率[比值比（RR）=1.11，95%置信區(qū)間（CI）（0.88，1.40），P=0.389 3]、減少患者第12周時(shí)確認(rèn)的殘疾進(jìn)展比例[RR=0.90，95%CI（0.63，1.29），P=0.558 9]、MS 綜合功能評(píng)分[均數(shù)差（MD）=0.04，95%CI（-0.05，0.13），P=0.404]、提高無(wú)疾病活動(dòng)證據(jù)患者比例[RR=0.92，95%CI（0.51，1.64），P=0.773 4]等方面均相似[10]。（2）一項(xiàng)基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的網(wǎng)狀薈萃分析（納入61項(xiàng)研究）結(jié)果顯示，富馬酸二甲酯組 RMS 患者的年復(fù)發(fā)率[RR=1.06，95%CI（0.88，1.27）]和首次復(fù)發(fā)時(shí)間[風(fēng)險(xiǎn)比（HR）=1.09，95%CI（0.93，1.29）]均與芬戈莫德相當(dāng)[11]。（3）一項(xiàng)基于瑞士社會(huì)健康保險(xiǎn)的納入了1 922例使用富馬酸二甲酯或芬戈莫德治療的RMS患者的真實(shí)世界數(shù)據(jù)隊(duì)列研究結(jié)果顯示，富馬酸二甲酯在控制疾病進(jìn)展方面的效果與芬戈莫德相當(dāng)，2組患者的首次復(fù)發(fā)時(shí)間[HR=1.1，95%CI（0.9，1.4），P=0.41]、擴(kuò)展殘疾狀況評(píng)分量表評(píng)分（expanded disability status scale，EDSS）惡化的患者比例[HR=0.9，95%CI（0.6，1.6），P=0.8]、EDSS改善的患者比例[HR=0.9，95%CI（0.6，1.2），P=0.4]比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與此同時(shí)，初治患者對(duì)比轉(zhuǎn)化治療患者的亞組分析結(jié)果也顯示，富馬酸二甲酯與芬戈莫德在所有亞組中的療效比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[12]。（4）一項(xiàng)針對(duì)德國(guó)注冊(cè)數(shù)據(jù)的分析研究結(jié)果表明，富馬酸二甲酯和芬戈莫德在主要終點(diǎn)指標(biāo)（首次復(fù)發(fā)時(shí)間）上的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.085 4）。兩藥在次要終點(diǎn)（無(wú)復(fù)發(fā)比例）上結(jié)果相近，即治療12個(gè)月時(shí)，接受富馬酸二甲酯治療的患者中有84%無(wú)復(fù)發(fā)，接受芬戈莫德治療的患者中有81%無(wú)復(fù)發(fā)；治療24個(gè)月時(shí)，接受富馬酸二甲酯治療的患者中有74%無(wú)復(fù)發(fā)，接受芬戈莫德治療的患者中有73%無(wú)復(fù)發(fā)[13]?？梢?jiàn)，現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)、文獻(xiàn)系統(tǒng)綜述和真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究結(jié)果均表明，富馬酸二甲酯與芬戈莫德在治療RMS的主要療效指標(biāo)（如年復(fù)發(fā)率、殘疾進(jìn)展、復(fù)發(fā)時(shí)間）上的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（5）一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，富馬酸二甲酯在肝臟損傷方面[OR=0.37，95%CI（0.34，0.41）]的安全性優(yōu)于芬戈莫德[OR=2.32，95%CI（2.20，2.44）][14]。

1.4 評(píng)價(jià)方法

本研究從我國(guó)衛(wèi)生系統(tǒng)角度出發(fā)，根據(jù)上述臨床數(shù)據(jù)和《中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南2020》[15]，采用最小成本分析法評(píng)估2種方案的經(jīng)濟(jì)性?？紤]到現(xiàn)有臨床試驗(yàn)的最長(zhǎng)隨訪時(shí)間為2年，以及我國(guó)現(xiàn)行醫(yī)保管理制度中談判藥品的價(jià)格變化周期，本研究設(shè)置研究時(shí)限為2年。參考《中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南2020》，設(shè)置貼現(xiàn)率為5%。

1.5 成本確定

由于本研究從我國(guó)衛(wèi)生系統(tǒng)角度出發(fā)，故僅納入直接成本，包括藥品費(fèi)用和疾病管理費(fèi)用（如治療監(jiān)測(cè)費(fèi)用、復(fù)發(fā)治療費(fèi)用及不良反應(yīng)處理費(fèi)用等）。

1.5.1 藥品費(fèi)用 富馬酸二甲酯腸溶膠囊（規(guī)格240 mg）說(shuō)明書(shū)規(guī)定，其維持劑量為240 mg，用法用量為每天 2次。藥智網(wǎng)（https：//www.yaozh.com/）數(shù)據(jù)顯示，2022年富馬酸二甲酯腸溶膠囊的全國(guó)最低中標(biāo)價(jià)為7 168.0元/盒，每盒含56粒，折合單價(jià)為128.0元/粒。自2021年7月至今，“菲凡活力-多發(fā)性硬化患者援助項(xiàng)目”持續(xù)開(kāi)展，該援助項(xiàng)目不限定患者家庭經(jīng)濟(jì)狀況和個(gè)人收入水平，只要項(xiàng)目醫(yī)師評(píng)估患者有繼續(xù)使用富馬酸二甲酯腸溶膠囊的臨床獲益可能，便可持續(xù)申請(qǐng)“買1援1”的項(xiàng)目援助[16]?？梢?jiàn)，患者接受援助后，富馬酸二甲酯腸溶膠囊的單位價(jià)格為64.0元/粒，折合日費(fèi)用為128.0元。

鹽酸芬戈莫德膠囊（規(guī)格0.5 mg）說(shuō)明書(shū)規(guī)定，其維持劑量為0.5 mg，用法用量為每天1次。藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2022年其中位中標(biāo)價(jià)為6 384.0元/盒，每盒含28粒，折合單價(jià)為228.0元/粒，折合日費(fèi)用為228.0元。

1.5.2 治療監(jiān)測(cè)費(fèi)用 通過(guò)查閱富馬酸二甲酯腸溶膠囊和鹽酸芬戈莫德膠囊藥品說(shuō)明書(shū)并咨詢臨床專家，獲得2種方案治療所需的監(jiān)測(cè)項(xiàng)目（表1）。其中，2種藥品治療第1年及隨訪期間的檢查、監(jiān)測(cè)項(xiàng)目及頻次要求均來(lái)源于藥品說(shuō)明書(shū)；使用富馬酸二甲酯患者的肝功能檢查頻次根據(jù)專家建議進(jìn)行了調(diào)整：說(shuō)明書(shū)指出用藥前需檢查1次，專家結(jié)合臨床實(shí)踐建議調(diào)整為治療第1年檢查3次和隨訪期間（第2年及以后）每年檢查2次。基于數(shù)據(jù)可獲得性，各監(jiān)測(cè)項(xiàng)目的單位成本采用2018年公布的上海市醫(yī)療項(xiàng)目收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)（表2）。

表1 2種方案的治療監(jiān)測(cè)項(xiàng)目及費(fèi)用

表2 監(jiān)測(cè)項(xiàng)目與單位成本

1.5.3 復(fù)發(fā)治療費(fèi)用 根據(jù)《多發(fā)性硬化診斷和治療中國(guó)專家共識(shí)（2018版）》[2]，RMS病程可分為急性復(fù)發(fā)期和緩解期，富馬酸二甲酯和芬戈莫德均只被推薦用于緩解期。但無(wú)論使用哪種方案，急性復(fù)發(fā)期治療手段均一致（主要治療藥物為糖皮質(zhì)激素，若患者病情嚴(yán)重，則采用血液置換等手段）。已發(fā)表的研究顯示，富馬酸二甲酯與芬戈莫德在年復(fù)發(fā)率和疾病進(jìn)展率方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故本研究假設(shè)2種方案的年復(fù)發(fā)治療費(fèi)用一致，對(duì)最小成本分析結(jié)果無(wú)影響，暫不予考慮。

1.5.4 不良反應(yīng)處理費(fèi)用 本研究將富馬酸二甲酯和芬戈莫德藥品說(shuō)明書(shū)中發(fā)生率≥10%且與安慰劑組相比發(fā)生率≥2%的常見(jiàn)不良反應(yīng)納入考慮，并假設(shè)每年各不良反應(yīng)發(fā)生率保持一致。2種藥物對(duì)應(yīng)的不良反應(yīng)發(fā)生率及各不良反應(yīng)治療成本分別見(jiàn)表3和表4。其中，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高的臨床用藥方案經(jīng)咨詢2位臨床工作年限超過(guò)10年的副主任醫(yī)師及以上職稱的專家后獲得——丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高時(shí)，臨床常用谷胱甘肽片（每天12片）、水飛薊賓葡甲胺片（每天6片）和雙環(huán)醇片（每天3片）聯(lián)合治療，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高持續(xù)時(shí)間一般為30 d。根據(jù)藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)，2022年谷胱甘肽片的最低中標(biāo)價(jià)為1.5元/片，水飛薊賓葡甲胺片的最低中標(biāo)價(jià)為0.5元/片，雙環(huán)醇片的最低中標(biāo)價(jià)為3.6元/片，故丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高治療費(fèi)用折合日費(fèi)用為31.8元，總計(jì)為954元。

表3 各不良反應(yīng)的發(fā)生率

表4 各不良反應(yīng)的單次治療成本

1.6 敏感性分析和情境分析

為檢驗(yàn)?zāi)Ｐ徒Y(jié)果的穩(wěn)健性，本研究對(duì)模型中的關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行單因素敏感性分析，分析藥品治療費(fèi)用、治療監(jiān)測(cè)費(fèi)用、不良反應(yīng)發(fā)生率和不良反應(yīng)處理成本等不確定參數(shù)在浮動(dòng)范圍（一般為上下浮動(dòng)20%）內(nèi)對(duì)成本分析的影響，結(jié)果以龍卷風(fēng)圖呈現(xiàn)。此外，本研究分別將研究時(shí)限改為1年和3年進(jìn)行情境分析，以測(cè)試不同研究時(shí)限下成本分析的結(jié)果變化。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)分析結(jié)果

基礎(chǔ)分析結(jié)果見(jiàn)表5。在基礎(chǔ)分析模擬的2年內(nèi)，患者接受富馬酸二甲酯治療所花費(fèi)的平均總成本為91 756.3元，接受芬戈莫德治療的患者所花費(fèi)的平均總成本為163 761.5元，前者比后者平均減少了72 005.2元。相較于芬戈莫德，富馬酸二甲酯的治療監(jiān)測(cè)成本和不良反應(yīng)處理成本也相較更低。基礎(chǔ)分析結(jié)果表明，在主要臨床療效相似的情況下，富馬酸二甲酯對(duì)比芬戈莫德更具經(jīng)濟(jì)性。

表5 基礎(chǔ)分析結(jié)果（元）

2.2 情境分析

情境分析結(jié)果見(jiàn)表6。由表6可見(jiàn)，隨著模擬時(shí)間的延長(zhǎng)，富馬酸二甲酯對(duì)比芬戈莫德的成本差值進(jìn)一步擴(kuò)大；當(dāng)模擬時(shí)長(zhǎng)為3年時(shí)，富馬酸二甲酯對(duì)比芬戈莫德的成本差值增加至105 420.8元。也就是說(shuō)，富馬酸二甲酯的經(jīng)濟(jì)性隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)而更為顯著。

表6 情境分析結(jié)果（元）

2.3 敏感性分析

本研究對(duì)治療藥品費(fèi)用、治療監(jiān)測(cè)費(fèi)用、不良反應(yīng)發(fā)生率、不良反應(yīng)處理費(fèi)用等35個(gè)關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行了單因素敏感性分析，對(duì)富馬酸二甲酯的治療藥品費(fèi)用進(jìn)行了向下浮動(dòng)20%的單因素敏感性分析，結(jié)果見(jiàn)圖1（限于篇幅，本文僅展示對(duì)結(jié)果具有明顯影響的前7個(gè)因素）。由圖1可見(jiàn)，對(duì)基礎(chǔ)分析結(jié)果影響最大的因素為芬戈莫德的藥品治療費(fèi)用。同時(shí)，在敏感性分析參數(shù)浮動(dòng)范圍內(nèi)，增量成本仍均為負(fù)數(shù)，提示富馬酸二甲酯比芬戈莫德更具有經(jīng)濟(jì)性，表明基礎(chǔ)分析結(jié)果穩(wěn)健。

圖1 富馬酸二甲酯對(duì)比芬戈莫德的單因素敏感性分析龍卷風(fēng)圖

3 討論

本研究運(yùn)用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的最小成本分析法，評(píng)價(jià)了富馬酸二甲酯對(duì)比芬戈莫德的經(jīng)濟(jì)性。研究結(jié)果表明，雖然富馬酸二甲酯在延緩RMS患者年復(fù)發(fā)和疾病進(jìn)展中的療效與芬戈莫德相當(dāng)，但富馬酸二甲酯的日均費(fèi)用更低，且治療監(jiān)測(cè)和不良反應(yīng)處置成本更低，因此具有經(jīng)濟(jì)性。情境分析和單因素敏感性分析結(jié)果顯示，該基礎(chǔ)分析結(jié)果穩(wěn)健。隨著模型模擬時(shí)間的延長(zhǎng)，富馬酸二甲酯的經(jīng)濟(jì)性逐漸顯著。在參數(shù)浮動(dòng)范圍內(nèi)，富馬酸二甲酯均比芬戈莫德更具有經(jīng)濟(jì)性，其中芬戈莫德的藥品治療費(fèi)用對(duì)模型分析結(jié)果的影響最大。

本研究綜合考慮了RMS患者治療的藥品費(fèi)用、治療監(jiān)測(cè)費(fèi)用以及不良反應(yīng)處理費(fèi)用，并納入了患者援助項(xiàng)目對(duì)藥品價(jià)格的影響，但在以下方面還存在局限性：（1）在全球新型冠狀病毒肺炎疫情的大背景下，相比芬戈莫德，富馬酸二甲酯不會(huì)影響相關(guān)疫苗的應(yīng)答率[12]，由此節(jié)省的直接、間接醫(yī)療費(fèi)用并沒(méi)有考慮在內(nèi)。（2）治療監(jiān)測(cè)成本來(lái)源于上海市，可能無(wú)法代表全國(guó)平均水平，但在相關(guān)參數(shù)上下浮動(dòng)20%的范圍內(nèi)對(duì)模型進(jìn)行了敏感性分析，提示基礎(chǔ)分析結(jié)果穩(wěn)健，仍有一定的參考價(jià)值。（3）由于文獻(xiàn)數(shù)據(jù)在DMT藥物終止治療和方案轉(zhuǎn)換模式方面的缺失，本研究所建模型并未考慮治療終止和治療方案的轉(zhuǎn)換情況，后續(xù)研究可基于可靠證據(jù)對(duì)該維度進(jìn)行考量。（4）研究中的安全性數(shù)據(jù)來(lái)自2種藥品的說(shuō)明書(shū)，而并非“頭對(duì)頭”研究，數(shù)據(jù)之間沒(méi)有直接可比性，可能造成模型分析結(jié)果的偏倚。但敏感性分析結(jié)果表明，模型結(jié)果對(duì)安全性數(shù)據(jù)不敏感，基礎(chǔ)分析結(jié)果穩(wěn)健，因此該局限性對(duì)結(jié)果的影響較小。（5）由于缺少文獻(xiàn)數(shù)據(jù)證明富馬酸二甲酯和芬戈莫德復(fù)發(fā)治療手段的差異，故本研究假設(shè)2組患者使用了同樣的治療手段，其年復(fù)發(fā)治療費(fèi)用一致。該假設(shè)與國(guó)際上類似研究結(jié)果一致，如Bergvall等[18]報(bào)告了芬戈莫德和那他珠單抗治療RMS的最小成本分析結(jié)果，Piena等[19]報(bào)告了芬戈莫德、阿倫單抗和那他珠單抗治療RMS的最小成本分析結(jié)果，2項(xiàng)研究設(shè)計(jì)中均未考慮復(fù)發(fā)治療費(fèi)用。

綜上所述，基于我國(guó)衛(wèi)生體系角度，富馬酸二甲酯治療RMS比芬戈利莫德更具經(jīng)濟(jì)性。