不同鎮(zhèn)靜方式對正常嬰幼兒聽性腦干反應(yīng)的影響

李達(dá)宋惠蕓朱琳李峰李孟妮王姍姍馮曉艷崔鑫劉玉欣★

1青島大學(xué)附屬青島婦女兒童醫(yī)院，青島市婦女兒童醫(yī)院(青島 266034)

2菏澤市婦幼保健院（菏澤 274000)

新生兒聽力篩查規(guī)范要求聽力篩查異常、有高危因素的新生兒出生后3個月內(nèi)完成聽力診斷，這一規(guī)范在國內(nèi)得到了很好的應(yīng)用。由于新生兒配合程度較差，導(dǎo)致檢查難以順利完成，故多需輔助鎮(zhèn)靜治療，其中水合氯醛（口服或灌腸）最為常用[1,2]。給藥操作既往多由家長或者在護(hù)士協(xié)助下來完成，導(dǎo)致鎮(zhèn)靜的有效性難以發(fā)揮出來，安全性也無法得到保障，不能滿足全部門診患兒的鎮(zhèn)靜需求，所以我院建立了門診鎮(zhèn)靜中心，用于針對患兒的規(guī)范化鎮(zhèn)靜，可以根據(jù)他們的不同臨床特點(diǎn)進(jìn)行鎮(zhèn)靜。在常規(guī)選擇水合氯醛鎮(zhèn)靜的同時，右美托咪定滴鼻也開始應(yīng)用于檢查前的鎮(zhèn)靜，國內(nèi)外的報(bào)道顯示其有較高的成功率和安全性[3-5]。但不同的鎮(zhèn)靜藥物選擇是否影響聽力檢查的結(jié)果，尤其是對波潛伏期是否產(chǎn)生影響的研究較少。本研究對不同鎮(zhèn)靜方式下的聽力檢查結(jié)果進(jìn)行回顧性分析，為嬰幼兒聽力檢查的臨床研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧2019年1月～12月我院耳鼻喉科聽力診斷中心進(jìn)行聽力診斷檢查的患兒門診就診信息，納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≤3月；②耳鏡檢查外耳道、鼓膜未見異常改變；③氣導(dǎo)短聲ABR閾值≤30 dB nHL；④聲導(dǎo)抗檢查雙耳為A型，瞬態(tài)誘發(fā)耳聲發(fā)射及畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射測試均通過。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除頜面部畸形、唐氏患兒以及唇腭裂患兒；②排除不能在門診系統(tǒng)查閱到鎮(zhèn)靜藥物、鎮(zhèn)靜方法及門診病歷或者身份信息重復(fù)的患兒。統(tǒng)計(jì)納入研究患兒的年齡，性別、各波潛伏期等數(shù)據(jù)。本研究已獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

2.2 鎮(zhèn)靜方法

由耳鼻喉科醫(yī)生進(jìn)行聽力檢查前?？圃u估，鎮(zhèn)靜中心麻醉醫(yī)生進(jìn)行鎮(zhèn)靜前評估，要求：1.無上呼吸道感染、無發(fā)熱等，2.近3天無疫苗注射史，3.有心動過緩、嚴(yán)重先心病或其它嚴(yán)重心血管問題不使用右美托咪定，4.鎮(zhèn)靜前禁食4小時，禁水2小時。給藥操作由一名鎮(zhèn)靜護(hù)士完成，由鎮(zhèn)靜中心麻醉醫(yī)生評估鎮(zhèn)靜深度，30分鐘內(nèi)未達(dá)到預(yù)期鎮(zhèn)靜深度認(rèn)為鎮(zhèn)靜失敗。

分組情況：A組：調(diào)整患兒體位，以側(cè)臥位最為適合，方便肛門充分暴露。準(zhǔn)備10%水合氯醛，用注射器抽取，根據(jù)患兒體重確定劑量（0.5ml/kg）。再抽取生理鹽水，用于稀釋藥液，達(dá)到原來的一倍。根據(jù)患兒實(shí)際情況選擇適合肛管，前端進(jìn)行潤滑，之后插入到肛門之內(nèi)，用于保留灌腸，深度約2.5～4厘米；或給予10%水合氯醛口服（劑量為50mg/kg）。B組：單純應(yīng)用右美托咪定原液進(jìn)行鎮(zhèn)靜，與檢查當(dāng)日使用，生產(chǎn)廠家為江蘇恒瑞醫(yī)藥公司，用藥量根據(jù)患兒體重確定，劑量為2 μg/kg，用注射器抽取后分別滴入患兒的兩側(cè)鼻腔。（B組患兒使用右美托咪定鎮(zhèn)靜，或是由于不同值班醫(yī)生的用藥習(xí)慣產(chǎn)生的）。C組：水合氯醛鎮(zhèn)靜失敗的患兒，加用右美托咪定滴鼻鎮(zhèn)靜，方法如B組。D組：選擇就診時處于自然睡眠中的患兒，經(jīng)家長同意，暫不使用鎮(zhèn)靜藥物，直接接受并成功完成聽力檢查。

1.3 ABR測試方法

測試地點(diǎn)：標(biāo)準(zhǔn)隔聲電屏蔽室，噪聲要求：27 dB(A)，儀器：Eclipse型誘發(fā)電位儀，儀器生產(chǎn)廠家：丹麥國際聽力公司，電極：紐扣式電極，耳機(jī)：IP30插入式氣導(dǎo)耳機(jī)，刺激聲強(qiáng)范圍：0～100dBnHL，記錄電極安放部位：前額正中發(fā)際處，參考電極安放部位：同側(cè)乳突下1/2～1/3處，電極阻抗：3KΩ或以下，刺激信號：交替極性短聲，刺激速率氣導(dǎo)ABR：20.1次/秒，分析時間：12ms，疊加次數(shù)：2000次，帶通濾波：100～3000 Hz，測試雙耳短聲氣導(dǎo)ABR。刺激聲強(qiáng)度首先設(shè)置為80dB nHL，以此開始逐漸遞減，步距設(shè)置為10dB，獲取測試結(jié)果，該過程反復(fù)進(jìn)行，共需要兩次，完成記錄。ABR反應(yīng)閾需要依據(jù)是否可引出可重復(fù)波，在達(dá)到上述要求的聲強(qiáng)度中取最小值，將結(jié)果記錄下來。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。正態(tài)分布計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，多組計(jì)數(shù)資料比較用卡方檢驗(yàn)，多組定量數(shù)據(jù)比較用單因素方差分析，用Bonferroni法進(jìn)行組間兩兩比較；P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

本研究共查閱了3213例在我院耳鼻喉科聽力診斷中心進(jìn)行聽力診斷檢查的患兒門診就診信息，符合納入標(biāo)準(zhǔn)359例，按照排除標(biāo)準(zhǔn)排除123例（信息不全40例，身份信息重復(fù)83例），最終236例（472耳）進(jìn)入研究范圍。其中男性135例，女性101例，平均年齡為1.79±0.79月，再按照鎮(zhèn)靜方法將其分為4組：水合氯醛灌腸或口服（A組）78例，右美托咪定滴鼻（B組）65例，水合氯醛灌腸或口服+右美托咪定滴鼻（C組）83例,自然睡眠（D組)10例。對比各組患兒的基本情況信息，結(jié)果顯示整體水平不存在統(tǒng)計(jì)差異，見表1。

表1 各組患兒的基本情況比較Table 1 Comparison of each group general conditions

我們對各組研究對象的ABR各波潛伏期及波間期進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)各組ABR的I波（F=1.409，P=0.239）、III波（F=1.150，P=0.329）和 V 波（F=0.771，P=0.510）潛伏期以及 I-III（F=0.157，P=0.925）、III-V（F=0.124，P=0.946）、I-V（F=1.291，P=0.277）波間期總體均數(shù)不存在統(tǒng)計(jì)差異，見表2。用多重比較方法Bonferroni法進(jìn)行組間兩兩比較，各波潛伏期、波間期均不存在統(tǒng)計(jì)差異；見圖1。

圖1 患兒80dB nHL短聲刺激下I，III，V波潛伏期及波間期的組間比較（兩組之間有共同字母表示p＞0.05;兩組之間無共同字母表示P＜0.05）Fig.1 Comparison between two groups of latencies and interpeak latencies of waves I,III,V at 80dB nHL(There are common letters between the two groupsP＞0.05;No common letters between the two groupsP＜0.05)

表2 各組患兒80dB nHL短聲刺激下I，III，V波潛伏期及波間期（±s）Table 2 Latencies and interpeak latencies of waves I,III,V in each group at 80dB nHL(±s)

表2 各組患兒80dB nHL短聲刺激下I，III，V波潛伏期及波間期（±s）Table 2 Latencies and interpeak latencies of waves I,III,V in each group at 80dB nHL(±s)

Cases(n=236)NO.of ears Wave latency（ms）I 1.61±0.17 1.56±0.25 1.60±0.23 1.61±0.13 1.409 0.239 III 4.44±0.25 4.37±0.33 4.40±0.46 4.44±0.21 1.150 0.329 V Group A Group B Group C Group D 78 65 83 10 156 130 166 20 FP 6.57±0.28 6.53±0.35 6.58±0.35 6.57±0.25 0.771 0.510 Interpeak latencies of wave（ms）I-III 2.83±0.20 2.80±0.38 2.80±0.59 2.83±0.14 0.157 0.925 III-V 2.13±0.18 2.16±0.20 2.18±0.33 2.13±0.24 0.124 0.946 I--V 4.96±0.24 4.96±0.39 4.98±0.48 4.96±0.23 1.291 0.277

3 討論

水合氯醛是一種常用的鎮(zhèn)靜藥物，由于可以肛門給藥因而應(yīng)用范圍較廣，尤其適用于一些無法配合的患者，如嬰幼兒[6]或早產(chǎn)兒[7]等。該藥物具有較強(qiáng)的脂溶性，可以通過腸道粘膜迅速被人體所吸收，到達(dá)中樞及其他組織，有效的發(fā)揮作用。當(dāng)該藥物經(jīng)過血液到達(dá)肝臟時，會在此處發(fā)生還原反應(yīng)，最終形成三氯乙醇，后者具有較強(qiáng)的中樞抑制作用，因此具有鎮(zhèn)靜催眠效果，目前研究顯示該藥物作用可靠，藥力相對較強(qiáng)，所引起的睡眠與生理狀態(tài)相似，副作用相對較少，不易引發(fā)明顯不適。腎臟為藥物的主要排泄途徑，不容易蓄積，可以直接停藥，不易引起反彈，因此可重復(fù)性較好，也方便追加劑量[8，9]。水合氯醛經(jīng)腸道給藥的途徑增加了對肛門直腸的刺激，但是口服給藥胃腸反應(yīng)較重，容易引發(fā)惡心嘔吐等問題，導(dǎo)致大量的藥液被排出，造成一定量的浪費(fèi)，同時給補(bǔ)服帶來難題，無法準(zhǔn)確估算劑量，有達(dá)不到理想的鎮(zhèn)靜效果的可能。有時還需要提前進(jìn)行睡眠剝奪來提高鎮(zhèn)靜成功率[10]，睡眠剝奪需要家長的配合，且多為當(dāng)日檢查，大多患兒不能完成此項(xiàng)要求。如果提高水合氯醛的劑量，每公斤體重達(dá)到60毫克，那么鎮(zhèn)靜的一次成功率將會隨之增加，深度也會加強(qiáng)，但同時造成的副作用也更為明顯，可能會抑制小兒的呼吸、循環(huán)系統(tǒng)，尤其對低齡兒更為危險，而一些本身有呼吸道疾病的患兒則更不適合，同時多發(fā)畸形的患兒危險性也會加大[11]。有學(xué)者針對于水合氯醛的作用進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其鎮(zhèn)靜成功率為89%～92.9%[5,12]，多種因素可對鎮(zhèn)靜成功率產(chǎn)生影響，噪聲和劑量大小可以導(dǎo)致這一指標(biāo)發(fā)生變化[13]?？梢妴为?dú)使用水合氯醛鎮(zhèn)靜并不能滿足全部患兒的鎮(zhèn)靜需求，在我院成立鎮(zhèn)靜中心前，水合氯醛鎮(zhèn)靜失敗現(xiàn)象也較為多見。2016年7月意大利法瑪科協(xié)會(AIFA)基于水合氯醛及其代謝物對動物具有致癌和遺傳毒性作用的研究結(jié)果，禁止在意大利兒童中使用水合氯醛[16]。開始有研究認(rèn)為鼻內(nèi)右美托咪定可能是水合氯醛的合適替代品[15]。

右美托咪定是一種安全性較高的鎮(zhèn)靜藥物，本身屬于α2腎上腺素能受體激動劑，主要作用于腦干藍(lán)斑中的α2腎上腺素能受體，使得離子通道傳導(dǎo)受到影響，促進(jìn)細(xì)胞超級化，從而作用于甲狀腺激素，導(dǎo)致其釋放受到抑制，從而發(fā)揮誘導(dǎo)效果。在應(yīng)用藥物后，自然狀態(tài)下患者的非快速動眼睡眠出現(xiàn)，根據(jù)效果顯現(xiàn)出來，同時還具有抗焦慮的作用。由于該藥物的上述機(jī)制使其被廣泛應(yīng)用于鎮(zhèn)靜當(dāng)中，同時也是常用的術(shù)前用藥[18]。右美托咪定有多種給藥方法，滴鼻是其中的一種，相對來說具有一定優(yōu)勢，用此方法給藥不良反應(yīng)相對較少，具有鎮(zhèn)靜成功率高等特點(diǎn)。在國內(nèi)外已成功用于各種無創(chuàng)性檢查[14,15]。有學(xué)者針對于鼻內(nèi)給予右美托咪定進(jìn)行研究，因?yàn)榭梢灾苯油ㄟ^粘膜吸收入血，能夠有效的避免肝臟首關(guān)效應(yīng)。嗅黏膜本身與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相連，當(dāng)藥物接觸粘膜后會被迅速傳遞給大腦，吸收率相對較高，血藥濃度也會超過口服給藥方式，同靜脈給藥進(jìn)行比較其出現(xiàn)副作用的風(fēng)險相對更低[15]。鼻內(nèi)給藥有可能會導(dǎo)致鎮(zhèn)靜失敗，在此情況下可以重新給藥，用藥后不良反應(yīng)相對輕微，以低血壓和心動過緩為主，大多可自行緩解，無需治療支持[17]。在應(yīng)用其他鎮(zhèn)靜藥的同時聯(lián)合右美托咪定可以提高鎮(zhèn)靜效果，同時減少前者的用量，還能夠有效的降低不良反應(yīng)，獲得較為理想的結(jié)果[19]。本研究中的C組病人,是在我院鎮(zhèn)靜中心常規(guī)使用水合氯醛鎮(zhèn)靜失敗的30min后，應(yīng)用右美托咪定滴鼻，結(jié)果顯示鎮(zhèn)靜效果較好，所有患者皆成功完成聽力檢查。

聽覺誘發(fā)電位（auditory evoked potential，AEP）是一種電活動，來自于耳蝸毛細(xì)胞之各級中樞，它們接受聲音刺激后產(chǎn)生，各自的潛伏期又有所不同，我們可以以此作為標(biāo)準(zhǔn)分類，主要包括三種，其中第一種為腦干AEP(brain auditory evoked potential，BAEP)，潛伏期相對最短；第二種為中潛伏期AEP(middle latency auditory evoked potential，MLAEP)；第三種為長潛伏期AEP(long latency auditory evoked potential，LLAEP)。BAEP在腦干產(chǎn)生，刺激發(fā)生后迅速出現(xiàn)，大約需要0～10ms，屬于AEP早期成分，由于具備上述特點(diǎn)故而稱為短潛伏期AEP。Schwender[20]等針對于接受擇期手術(shù)的婦科患者進(jìn)行研究，給予地氟烷后進(jìn)行BAEP測定明確Ⅴ波潛伏期長短，隨著給藥體積分?jǐn)?shù)的增加后者也會隨之發(fā)生變化，但僅為輕度延長。國內(nèi)也有學(xué)者針對此方面進(jìn)行研究[21]，同樣給予的是地氟烷，觀察I-V波和Ⅲ-V波峰間潛伏期和V波波幅，結(jié)果顯示隨著給藥體積分?jǐn)?shù)的增加前者有所延長而后者顯著降低，提示在這種情情況下神經(jīng)傳導(dǎo)和中樞興奮受到抑制，即有吸入麻醉藥呈劑量依賴性抑制BAEP。同樣的研究選擇了靜脈用藥丙泊酚，觀察BAEP的Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波變化情況，結(jié)果顯示時間明顯延長，但不影響Ⅰ-Ⅲ和Ⅲ-Ⅴ波波峰間距[22]。van Oostrom[23]等針對于右美托咪定進(jìn)行研究，選擇比格犬開展動物實(shí)驗(yàn)，對其輸入藥物后觀察AEP波幅及潛伏期，結(jié)果顯示前者明顯減少而后者延長，隨著給藥劑量的增加這種變化更為明顯。有一項(xiàng)利用豚鼠進(jìn)行的研究顯示：在應(yīng)用水合氯醛對實(shí)驗(yàn)動物進(jìn)行麻醉后，測定豚鼠ABR反應(yīng)閾，分別對比在麻醉和清醒狀態(tài)下的情況，結(jié)果顯示無明顯差異；而ABR的波Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ潛伏期在應(yīng)用水合氯醛后有明顯延長，振幅也發(fā)生變化，由此可見實(shí)驗(yàn)動物的外側(cè)丘系及以上系統(tǒng)受到了麻醉藥物的影響，原有的功能受到明顯抑制[25]。以上對于動物的研究結(jié)果與本研究是不同的：本研究中沒有發(fā)現(xiàn)兩種鎮(zhèn)靜劑影響到聽力正常嬰幼兒ABR潛伏期。鄧哲[24]等針對右美托咪定進(jìn)行的研究結(jié)果也與本研究相同，用右美托咪定滴鼻的方式對患者進(jìn)行鎮(zhèn)靜，同時設(shè)立水合氯醛對照組，分別測量各組聽覺腦干誘發(fā)電位潛伏期。觀察組90例采用右美托咪定滴鼻鎮(zhèn)靜，對照組90例采用10%水合氯醛灌腸或口服鎮(zhèn)靜，結(jié)果示Ⅰ波延長分別為3耳和4耳，Ⅲ波延長分別是4耳和5耳，Ⅴ波延長分別為2耳和4耳，正常分別為79耳和77耳，結(jié)果對比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但是本研究的研究對象是人體，人體與動物之間觀察結(jié)果不同的問題或需更多的臨床試驗(yàn)來研究。或者，對于聽力水平異常的患兒，目前常規(guī)使用的鎮(zhèn)靜藥物是否會對ABR反應(yīng)閾和潛伏產(chǎn)生影響，也需要進(jìn)一步的觀察研究。

本研究的局限性：（1）D組是對照組，選擇自然睡眠的方式進(jìn)行聽力檢查，檢查過程中患兒蘇醒的概率高，需多次嘗試才可能完成聽力檢查，占用了較多的檢查時間及人力，成功率低，所以樣本量小，檢驗(yàn)效能可能不足；（2）本研究是回顧性研究，患兒首次鎮(zhèn)靜選擇何種藥物未做到隨機(jī)化，或是由不同值班醫(yī)生的用藥習(xí)慣決定的，存在選擇偏倚；因此后續(xù)仍需大樣本、多中心、高質(zhì)量RCT研究來證實(shí)。