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    隱性聽力損失研究進(jìn)展

    2022-12-31 17:40:22袁浩高偉盧連軍
    中華耳科學(xué)雜志 2022年6期
    關(guān)鍵詞:脫髓鞘聽閾振幅

    袁浩 高偉 盧連軍

    空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科(西安 710032)

    在世界范圍內(nèi),感音神經(jīng)性耳聾(Sensorineural hearing loss,SNHL)患者有3億2千萬人[1],主要表現(xiàn)為永久性的聽力閾值升高。這種類型的聽力損失主要是由耳蝸的內(nèi)毛細(xì)胞(Inner Hair Cells,IHC)、外毛細(xì)胞(Outer Hair Cells,OHC)或螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(Spiral Ganglion Neurons,SGN)功能異?;蛲诵行宰円?。最近有研究發(fā)現(xiàn),由輕中度噪聲、低劑量藥物或年齡增長等因素導(dǎo)致的耳蝸外周聽覺系統(tǒng)(IHC、OHC、SGN)的細(xì)微改變可能會影響聽神經(jīng)的聲音編碼能力,但并不足以導(dǎo)致毛細(xì)胞丟失及純音聽閾的永久性閾值改變。這種類型的聽力改變被稱為“隱性聽力損失”(Hidden Hearing Loss,HHL),目前難以通過標(biāo)準(zhǔn)聽閾測試來診斷[2]。流行病學(xué)調(diào)查顯示這種“隱性聽力損失”的患病率在12%-15%[3]。

    由于HHL具體產(chǎn)生機(jī)制未明,臨床診斷也缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),這引起越來越多的研究者探索HHL發(fā)生機(jī)制及相應(yīng)的防治策略,下面我們將對目前報道的有關(guān)HHL發(fā)生機(jī)制及聽力學(xué)診斷進(jìn)行綜述。

    1 HHL的致病因素

    1.1 噪聲

    Lobarinas等[4]在給予大鼠109dB SPL噪聲刺激后,大鼠聽閾發(fā)生閾移和ABR波Ⅰ振幅下降等現(xiàn)象,隨后兩周內(nèi)聽閾恢復(fù)正常,進(jìn)一步行為測試結(jié)果顯示,大鼠在噪聲環(huán)境下的聽力測試中表現(xiàn)變差,研究者認(rèn)為聽性腦干反應(yīng)(Auditory brainstem responses,ABR)波Ⅰ振幅下降可能是“HHL”發(fā)生的證據(jù);噪聲介導(dǎo)神經(jīng)反應(yīng)減弱改變了閾上聲音刺激的時間和強(qiáng)度特征編碼,并降低了在復(fù)雜的聽覺環(huán)境中感知聲音的能力。

    在人類中,噪聲可以導(dǎo)致在復(fù)雜聽力環(huán)境下言語識別能力下降[5]。Bal等[6]開展了一項關(guān)于使用個人隨身聽裝置聆聽音樂與耳蝸突觸病關(guān)系的研究,根據(jù)估計的每日總噪音水平將志愿者分為高風(fēng)險組和低風(fēng)險組。研究中排除純音聽閾異常者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)背景噪聲信噪比(signal-to-noise ratio,SNR)為-5和-7時,高風(fēng)險組的言語識別率明顯低于低風(fēng)險組;高風(fēng)險組的言語識別閾顯著高于低風(fēng)險組。研究提示個人隨身聽裝置可以導(dǎo)致耳蝸突觸病。

    然而,Prendergast等[7]招募了一批聽力正常、自述有噪聲暴露史的年輕女性作為觀察對象,并未發(fā)現(xiàn)噪聲暴露史與ABR等相關(guān)的聽覺電生理指標(biāo)有相關(guān)性。此結(jié)果與之前的結(jié)果相悖。關(guān)于噪聲和HHL關(guān)系的研究結(jié)果不一致可能有許多因素,包括噪聲暴露史自我報告的不準(zhǔn)確性,年齡和中樞聽覺系統(tǒng)補(bǔ)償機(jī)制的潛在效應(yīng),以及目前并無可以確診HHL的檢測手段。

    1.2 年齡因素

    在一項隊列研究中發(fā)現(xiàn)即使觀察對象的聽閾正常,但噪聲環(huán)境下的言語識別能力仍隨著年齡的增長而降低[8]。為了確定年齡是否會影響復(fù)雜背景聲條件下的聲信號處理能力,研究者招募了不同年齡的觀察對象,結(jié)果顯示年齡的增長與在復(fù)雜聲音環(huán)境下某些頻率聲信號的處理能力呈負(fù)相關(guān)[9]。動物研究[10]發(fā)現(xiàn),老年小鼠閾上聲音刺激產(chǎn)生的ABR波Ⅰ振幅隨著小鼠周齡的增加而下降,這些小鼠在年齡不斷增加后會因為OHC的死亡出現(xiàn)聽覺閾值的上升。Megha等[11]為了研究年齡因素和噪聲暴露對ABR波Ⅰ振幅的影響,招募了3組觀察對象,其中一組年齡小于35歲,無職業(yè)性噪聲暴露史,作為對照組;一組年齡在45-60歲,無職業(yè)性噪聲暴露史;一組年齡<35歲,每天至少接觸大于80dB(A)8小時的職業(yè)性噪聲。結(jié)果發(fā)現(xiàn)各組間ABR波Ⅰ振幅有顯著性差異,且年齡較大組和接觸職業(yè)性噪聲暴露組的ABR波Ⅰ振幅較對照組低;對照組耳聲發(fā)射的對側(cè)抑制(Contralateral Suppression of otoacoustic emissions,CSOAE)較年齡較大組和接觸職業(yè)性噪聲暴露組更強(qiáng)。因此,研究者認(rèn)為年齡因素也是HHL的致病因素之一。

    1.3 耳毒性藥物

    內(nèi)耳聽覺感受器對氨基糖苷類抗生素敏感,氨基糖苷類藥物引起的耳毒性已經(jīng)在動物模型和人類中得到驗證[12]。Chen等[13]為探究不同劑量慶大霉素對小鼠帶狀突觸影響開展了一項研究,連續(xù)7天每天給予5周齡C57BL6J小鼠腹腔注射50-300mg/kg慶大霉素。結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著各劑量組給藥時間的延長,帶狀突觸的數(shù)目逐漸減少。研究者認(rèn)為慶大霉素會損傷帶狀突觸。仍有研究者連續(xù)14天每天給予小鼠100mg/kg慶大霉素,結(jié)果發(fā)現(xiàn)在注射慶大霉素的前7天時,小鼠帶狀突觸數(shù)量會有一定增長,并在注射第7天時帶狀突觸數(shù)量達(dá)到最大值,且聽閾上升。在注射慶大霉素7天后,帶狀突觸數(shù)量明顯減少,但聽閾并沒有持續(xù)升高。研究者認(rèn)為帶狀突觸是氨基糖苷類耳毒性作用的主要靶點,可能與聽力損失有關(guān)系[14]。根據(jù)上述幾項研究,我們認(rèn)為藥物的耳毒性作用也是HHL的致病因素。

    1.4 遺傳性因素

    目前,并不確定HHL受遺傳因素影響。Wei等[15]探索長非編碼RNA(Long Noncoding RNAs,IncRNAs)在噪聲介導(dǎo)HHL小鼠模型中的表達(dá)情況,發(fā)現(xiàn)鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白α刺激(Guanine Nucleotide Binding Protein Alpha Stimulating,GNAF)基因是噪聲介導(dǎo)HHL發(fā)病過程中一個關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子;腎上腺素能信號通路是調(diào)控噪聲介導(dǎo)HHL發(fā)病的關(guān)鍵途徑。并且耳畸蛋白(Otoferlin,OTOF)是內(nèi)毛細(xì)胞帶狀突觸上的鈣離子感受器,由DFNB9編碼,是毛細(xì)胞胞吐必需的蛋白質(zhì)。研究者發(fā)現(xiàn)在缺乏OTOF的成年突變小鼠中,盡管鈣離子電流正常,且?guī)钔挥|形態(tài)正常,但I(xiàn)HC的胞吐功能幾乎完全消失[16]。Michalski等[17]發(fā)現(xiàn)Otof-/-小鼠帶狀突觸形態(tài)正常,IHC突觸囊泡胞外轉(zhuǎn)運(yùn)完全停止,ABR波Ⅰ振幅下降。因此OTOF被認(rèn)為與HHL密切相關(guān)。雖然已有相關(guān)文獻(xiàn)報道,但研究數(shù)目仍較少,因此HHL是否受遺傳因素影響還需要進(jìn)一步的研究。

    2 HHL的發(fā)生機(jī)制

    2.1 突觸損傷

    目前,多數(shù)人認(rèn)為各種原因?qū)е碌亩亙?nèi)毛細(xì)胞帶狀突觸損傷是HHL發(fā)生的重要機(jī)制,帶狀突觸位于內(nèi)毛細(xì)胞和I型傳入聽神經(jīng)纖維之間,由突觸前膜的“帶狀體”結(jié)構(gòu)和突觸后膜上的谷氨酸受體組成[18]。Kujawa和Liberman在其研究中首次提出,HHL和IHC與SGN間突觸丟失相關(guān)[19]。導(dǎo)致TTS的噪聲會引起帶狀突觸減少,并不會引起IHC損傷,在體主要表現(xiàn)為對閾上聲刺激的反應(yīng)減弱,通過ABR波Ⅰ振幅以及復(fù)合動作電位(Compound Action Potential,CAP)可以評測,同時可通過免疫組化技術(shù)顯示。噪聲可以引起突觸前膜帶狀突觸的減少,同時還會導(dǎo)致突觸后膜的破壞[20]。Liber-man等[21]推測谷氨酸介導(dǎo)的興奮性毒性可能是引起突觸損傷以及神經(jīng)傳入障礙的始動因素。

    Valero等[22]發(fā)現(xiàn)當(dāng)暴露于較高強(qiáng)度的噪聲時,受試動物發(fā)生永久性閾移(Permanent Threshold Shift,PTS),OHC廣泛死亡,IHC數(shù)量減少,并且?guī)钔挥|減少數(shù)量遠(yuǎn)高于發(fā)生TTS的受試動物模型。因此當(dāng)帶狀突觸減少到一定數(shù)量時,TTS可能會進(jìn)展為PTS。目前,突觸損傷是否可以逆轉(zhuǎn)仍然存在很多爭議,許多研究者認(rèn)為突觸損傷在大多數(shù)物種中是不可逆轉(zhuǎn)的,但豚鼠暴露于105dB SPL的噪聲后,在噪聲暴露后第1天時,帶狀突觸減少了45.1%,但在噪聲暴露后第7天時,帶狀突觸部分恢復(fù),突觸數(shù)量為正常對照組的76.3%,并在噪聲暴露后1個月時,仍有突觸恢復(fù)結(jié)構(gòu)和功能[20]。這一研究也為后續(xù)進(jìn)行HHL治療措施的探索提供理論可能。

    在暴露于可導(dǎo)致TTS的噪聲期間,大部分的突觸受損,其中低自發(fā)放電率(Spontaneous Rate,SR)、高閾值的神經(jīng)纖維形成的突觸損傷較重[23]。這些低SR神經(jīng)纖維主要負(fù)責(zé)在復(fù)雜環(huán)境中的聲信號處理以及對閾上聲刺激的反應(yīng)。當(dāng)?shù)蚐R神經(jīng)纖維形成的突觸受損時,復(fù)雜背景聲環(huán)境下的聲信號處理能力以及對閾上聲刺激產(chǎn)生的反應(yīng)幅度均會下降,這一表現(xiàn)與HHL的臨床表現(xiàn)相同,因此也為丟失低SR神經(jīng)纖維形成的突觸會導(dǎo)致HHL的產(chǎn)生提供了證據(jù)。

    2.2 脫髓鞘

    聲信號傳遞過程中需要聽覺神經(jīng)髓鞘的參與[24],有髓鞘神經(jīng)纖維傳遞信號的速度快于無髓鞘神經(jīng)纖維。因此研究者推測脫髓鞘引起的周圍神經(jīng)病變可能是引起HHL的原因之一。有研究發(fā)現(xiàn),脫髓鞘以及對閾上聲刺激反應(yīng)減弱等現(xiàn)象也在發(fā)生TTS和PTS的動物中出現(xiàn)[25]。Wan和Corfas[26]的研究結(jié)果也支持這一結(jié)論,急性脫髓鞘導(dǎo)致ABR波Ⅰ振幅下降以及ABR波Ⅰ潛伏期延長,但是小鼠并沒有發(fā)生突觸丟失以及閾值上升。這一項研究也提出了脫髓鞘可能是HHL的新機(jī)制。這一潛在機(jī)制提出后,有研究者構(gòu)建了一個由SGN組成的生物-物理模型,并根據(jù)這一模型探究突觸丟失以及脫髓鞘變化是否影響棘波產(chǎn)生和CAP,結(jié)果發(fā)現(xiàn)突觸病變僅會影響CAP的幅度,并不會影響潛伏期,但脫髓鞘病變會影響棘波產(chǎn)生。根據(jù)上述研究結(jié)果,研究者指出突觸病變以及脫髓鞘變化都可能導(dǎo)致HHL出現(xiàn)[27]。

    2.3 毛細(xì)胞(Hair Cells)功能障礙

    HC功能障礙也可能會導(dǎo)致HHL,這一發(fā)病機(jī)制與耳蝸突觸損傷導(dǎo)致的HHL不同。Mulders等[28]給予豚鼠持續(xù)0.5或1小時10kHz 124dB SPL的噪聲暴露,并且記錄豚鼠CAP和SP變化,發(fā)現(xiàn)閾上聲刺激產(chǎn)生的CAP和總和電位(Summating Potential,SP)振幅下降,并提出HHL并不僅僅通過突觸損傷機(jī)制產(chǎn)生,IHC功能障礙也可能是HHL的機(jī)制。Hoben等[29]認(rèn)為OHC功能障礙也是產(chǎn)生HHL的機(jī)制之一,并且認(rèn)為OHC功能良好是在噪聲環(huán)境中擁有較好言語識別能力的必要條件之一。在安靜環(huán)境下,SNHL的患者在聽閾或接近聽閾時甚至表現(xiàn)出比聽力正常者更好的單詞辨別能力。HC功能障礙也有可能是HHL的發(fā)生機(jī)制。

    3 HHL的診斷方法

    3.1 ABR和ECochG

    目前,研究者認(rèn)為可以利用ABR和ECochG診斷HHL,主要根據(jù)這兩項檢查的波形圖進(jìn)行判斷,主要依據(jù)是ABR閾值以及潛伏期不變,且閾上聲刺激產(chǎn)生的振幅減小。ECochG的SP振幅/AP振幅減小[30]。有研究發(fā)現(xiàn)ABR波Ⅰ振幅減小的幅度與耳蝸突觸病變的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[31]。也有研究者發(fā)現(xiàn),脫髓鞘相關(guān)的HHL還會導(dǎo)致ABR潛伏期延長[26]。前期研究大部分為動物實驗,ABR波Ⅰ振幅較大,易于比較,但是人類受試對象身上記錄到的ABR波Ⅰ振幅較小,并且差異性大,限制了ABR作為診斷手段在HHL診斷中應(yīng)用[32]。

    有研究試圖利用ABR或ECochG其中的一些指標(biāo)衡量人類的AN活動,并探索這些測量指標(biāo)與聲信號的神經(jīng)編碼能力相互關(guān)系。Liberman等[33]對ABR波Ⅰ振幅(AP)和SP振幅比值與噪聲中言語識別能力間是否存在相關(guān)性進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)當(dāng)噪聲中言語識別能力下降時,AP/SP比值下降。Mehraei等[34]則發(fā)現(xiàn)掩蔽噪聲的ABR波Ⅴ潛伏期的變化可以用來評估AN的損傷情況,這也可對HHL的診斷有一定的幫助作用。

    雖然這些研究都表示ABR和ECochG可以用于HHL的診斷,并且都提供了一定的研究證據(jù),但是缺乏“金指標(biāo)”導(dǎo)致這些研究結(jié)果是否可信仍然存在爭議,因此,對HHL模型進(jìn)一步的模型驗證可能會有助于產(chǎn)生更精確的測試方法。

    3.2 頻率跟隨反應(yīng)(Frequency Following Responses,FFR)

    FFR是對調(diào)幅(Amplitude-Modulated,AM)音調(diào)的遠(yuǎn)場反應(yīng),反映聽覺通路上多個位置的神經(jīng)活動。不同于ABR使用間斷刺激聲,F(xiàn)FR使用正弦連續(xù)刺激聲,F(xiàn)FR的減弱及消失已經(jīng)證實與噪聲環(huán)境中言語識別能力下降相關(guān)[35]。最近的動物研究表明,在接近1 kHz的調(diào)制頻率下,F(xiàn)FR反應(yīng)的下降與噪聲和衰老引起的突觸丟失和HHL有很好的相關(guān)性[36,37]。Paul等[38]人通過對正常聽閾人群的FFR研究發(fā)現(xiàn),在有背景噪聲的條件下,對照組受試者對5 kHz和85 Hz AM音調(diào)的FFR較試驗組好。同時,在沒有噪聲暴露的條件下,與以聽力閾值匹配的對照人群相比,有娛樂噪聲暴露人群的FFR弱[39]。以上研究都支持FFR可作為HHL的診斷工具。但許多醫(yī)院并不擁有此項檢查,因此FFR不能廣泛地用于HHL的診斷。

    3.3 中耳肌肉反射(Middle Ear Muscle Reflex,MEMR)

    MEMR可以通過增加中耳抵抗,降低IHC對聲音的反應(yīng)強(qiáng)度,從而起到信號減弱器的作用,保護(hù)耳蝸免受強(qiáng)聲的影響。MEMR主要檢測施加探測音后外耳道聲壓的變化。在HHL小鼠模型中,MEMR閾值升高和閾上MEMR反射強(qiáng)度降低與耳蝸突觸病的產(chǎn)生密切相關(guān)[40]。Valero等[41]認(rèn)為,MEMR可能比ABR波Ⅰ對閾上聲刺激產(chǎn)生的振幅更敏感,也可作為HHL潛在的診斷手段之一。但目前的研究數(shù)量較少,并沒有充足的證據(jù)可以說明MEMR具有診斷HHL的能力。

    3.4 純音測聽(Pure Tone Audiometry,PTA)

    PTA是臨床中應(yīng)用最廣泛的聽力學(xué)檢查方法之一,可以用來評估患者的聽力狀況。常規(guī)頻率PTA主要評估125Hz-8000Hz的聽閾,正常人群聽力閾值在此范圍內(nèi)應(yīng)小于25dB HL。隱性聽力損失患者PTA常規(guī)頻率均正常,但Liberman等[33]發(fā)現(xiàn),在8K Hz以上的所有測試頻率上,累計噪聲暴露較多的觀察對象的聽閾均高于累計噪聲暴露較少者,同時在16K Hz處,聽閾達(dá)到20dB;常規(guī)頻率聽閾各組間無差異。因此擴(kuò)展高頻純音測聽對于臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的制定具有一定意義。

    4 展望

    單一的聽力學(xué)方法無法診斷HHL,探索可診斷HHL的聽力學(xué)方法組合對HHL的診斷有一定意義。同時因HHL進(jìn)展至一定程度時會發(fā)生SNHL,因此對有效阻止HHL進(jìn)展為SNHL也有一定作用。探索HHL的檢測手段對預(yù)防SNHL有一定幫助。因為血-迷路屏障的存在,許多藥物并不能有效的抵達(dá)內(nèi)耳產(chǎn)生作用,同時,一些具有較大創(chuàng)傷性的藥物注射方式也并不被患者所接受,因此,探索可以有效通過血-迷路屏障,定向抵達(dá)治療靶點的藥物,或研究可以上調(diào)相關(guān)基因表達(dá)促進(jìn)NTF產(chǎn)生的藥物,為未來治療HHL,預(yù)防SNHL發(fā)生提供新的研究方向。

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