兒童藥物臨床試驗卡在哪？

牛荷

今年6月，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布的《中國新藥注冊臨床試驗進展年度報告（2021年）》顯示，去年2033項登記的新藥臨床試驗中，僅有61項在兒童中開展，占比3.0％。過去近三年，僅在兒童中開展的新藥臨床試驗，也基本維持在這一比例。

北京大學(xué)第三醫(yī)院藥學(xué)部主任趙立波曾任北京兒童醫(yī)院藥物臨床試驗機構(gòu)辦公室主任，多年專注兒童藥物研發(fā)相關(guān)研究。在他看來，受試者難招募、臨床試驗執(zhí)行難、企業(yè)投入不足等都成為制約兒童臨床試驗開展的因素。這在很大程度上造成了如今兒童用藥“劑量靠猜、分藥靠掰、缺乏專用藥”的困局。不只在國內(nèi)，世界范圍內(nèi)兒童臨床試驗的開展都面臨著挑戰(zhàn)。

趙立波記得，兩三年前，他還在北京兒童醫(yī)院工作時，曾與血液科專家聯(lián)合組織過一項針對血小板減少癥患者兒的多中心臨床試驗。據(jù)他回憶，由于試驗藥物的有效性只有60％多，加上家長更擔(dān)心孩子被分配到無活性藥物的安慰劑組，患兒及家長的入組積極性不高，只招募到11名患兒，到最后剩下2名患兒，相當(dāng)于超過80％的患兒在過程中選擇了退出。

多名專家向《中國新聞周刊》表示，“受試者招募難”是臨床試驗普遍存在的問題，但這在兒童中尤為突出，也是最大的問題之一。

兒童臨床試驗開展的過程，簡單說，即藥企在完成藥物臨床前實驗階段后向國家藥監(jiān)局提交申請，審批通過后聯(lián)系藥物臨床試驗基地，也就是具備臨床試驗資格的醫(yī)院，并提交臨床試驗方案。院方審核并完善臨床試驗方案后，進行受試者招募，開展臨床Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期試驗。如果是新藥，上市后還要進行臨床Ⅳ期研究，以進一步確認該藥物的安全性和有效性。

劉毅是首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院GCP（臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范）辦公室質(zhì)控員、副主任藥師，參與該院臨床試驗項目的日常管理。他所接觸的兒童臨床試驗中，除了難治疾病及罕見病外，很多家長不愿讓孩子成為受試者。北京兒童醫(yī)院藥物臨床試驗機構(gòu)辦公室主任梁宇光對《中國新聞周刊》說，兒童臨床試驗大多數(shù)時候需要征得其監(jiān)護人的同意，因而決定權(quán)往往在家長，而家長群體間對臨床試驗的認知差距較大。由于招募難，整體來看，兒童臨床試驗招募的受試者人數(shù)比成人較少。

“招募的難度主要取決于疾病的特征、臨床研究的性質(zhì)和藥物本身的安全、有效性?！壁w立波說，比如腫瘤類藥物臨床試驗的受試者招募相對容易，其他一般疾病藥物的試驗相對難招，即便招到了，用藥后的隨訪，患兒及其家屬依從性也很差。

在劉毅印象中，不少家長認為讓孩子參與臨床試驗就是當(dāng)小白鼠。他記得，四五年前，他所在醫(yī)院開展一項關(guān)于治療兒童特發(fā)性關(guān)節(jié)炎藥物的Ⅳ期研究，當(dāng)時藥物前期效果還不錯，但有的家長寧愿讓孩子去其他醫(yī)院自費選擇同款藥物，也不愿讓其加入臨床試驗。

北京大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師孫永安告訴《中國新聞周刊》，兒童成長過程中，自身的代謝功能可能不完善、免疫系統(tǒng)還沒有完全發(fā)育成熟，沒有經(jīng)過兒童臨床研究的藥物可能存在毒性或致畸效應(yīng)，其有效的血藥濃度也未知。因此對大部分家長來說，孩子參與臨床試驗，大多是無藥可治或沒錢看病時的選擇。

除了招募難，兒童藥物臨床試驗在實施過程中還存在臨床試驗方案設(shè)計難、采血困難以及受試者知情困難等問題。

梁宇光對《中國新聞周刊》分析說，就兒童臨床試驗設(shè)計而言，與成人并無本質(zhì)區(qū)別。但需要有特殊考慮，比如藥物臨床試驗方案設(shè)計時要考慮藥物對兒童生長發(fā)育的影響、不同年齡段兒童對藥物吸收代謝不同、試驗對兒童心理造成的影響等。

梁宇光稱，兒童不是“小大人”，而是一個異質(zhì)的群體。從新生兒到青少年，其疾病的表現(xiàn)往往與成年人不同，疾病譜也與成年人不同，甚至在兒童不同年齡段，其生理、發(fā)育、心理和藥理學(xué)特征也不同。所以兒科臨床試驗可能需要在不同年齡段的兒童中進行，這是與成人臨床試驗設(shè)計方面的一個不同點。另外，不是所有臨床試驗都可以在兒童中進行，比如藥物的I期臨床試驗，主要是判斷藥物的毒性副作用，一般只在健康成年人群中進行，是不允許在兒童中開展的。

2020年1月1日，上海一家醫(yī)院內(nèi)，醫(yī)護人員為患兒打針。圖/中新

臨床Ⅰ期被視為藥物臨床試驗中最危險的環(huán)節(jié)。趙立波說，一款藥物通常先在成人中做一定的劑量爬坡和耐受性試驗，縮小指標范圍，相當(dāng)于為兒童打了個“前戰(zhàn)”。一般兒童臨床試驗多從Ⅱ期、Ⅲ期開始做，Ⅰ期的藥物的耐受性和藥代動力學(xué)研究更多是和Ⅱ期、Ⅲ期融合在一起，這樣能使患兒盡可能少地參與試驗，在更短時間內(nèi)受益。

截至目前，劉毅所在的首都兒科研究所僅開展過1次專門的兒童臨床Ⅰ期試驗。據(jù)統(tǒng)計，全國范圍內(nèi)，從2014年5月至今年6月，在國家藥監(jiān)局藥品審評中心注冊的270多項兒童臨床試驗中，涉及的Ⅰ期兒童臨床試驗僅10余項，占比不足4％。成人在臨床Ⅰ期需要每1～2小時抽一次血，一天抽血十多次，如此密集的采血頻率很難落實到兒童身上，患兒及其家屬的依從性也可能因此變差。

受試者每次到醫(yī)院訪視的時間點，即受試者臨床試驗期間每次到醫(yī)院的就診時間，成人和兒童的要求也有所不同。劉毅說，關(guān)于訪視，對于成人來說，并沒有太多特殊要求，而對于兒童到醫(yī)院就診來講，往往需要家長陪同。因此，相比其他時間，訪視時間點定在節(jié)假日，患兒依從性更好。但現(xiàn)實中，絕大多數(shù)兒童試驗臨床方案都是成人方案的“翻版”，幾乎沒有專門針對兒童設(shè)計的臨床試驗方案，因此對訪視點的考量也不會那么細致。這也意味著兒童臨床試驗的進展和效果會打折扣。

而且，目前國內(nèi)還缺乏針對“使用臨床試驗藥物對兒童生長發(fā)育影響”的長期隨訪數(shù)據(jù)。2016年原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《兒科人群藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》中提到，“有些藥物在獲準上市前已開展了兒科人群藥物臨床試驗，無論該藥物是否繼續(xù)兒科應(yīng)用的開發(fā)，上市后均應(yīng)繼續(xù)對暴露于該藥物的兒科受試者進行長期隨訪，收集其對生長發(fā)育影響的數(shù)據(jù)?！?/p>

劉毅說，雖說可以通過藥物的半衰期判斷藥物在體內(nèi)的代謝清除情況，但藥物本身對兒童身體生長發(fā)育、生殖器官的長期影響依然需要關(guān)注?！坝捎趦和n業(yè)負擔(dān)重、家長不愿意帶康復(fù)兒童到醫(yī)院隨訪等客觀因素，建立兒童臨床研究的長期隨訪隊列比較困難，實操性有待提高，現(xiàn)在試驗方案中鮮有涉及?！彼f。

2003年，國家藥監(jiān)局頒布的第二版《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》明確提出，“兒童作為受試者，必須征得其法定監(jiān)護人的知情同意并簽署知情同意書，當(dāng)兒童能做出同意參加研究的決定時，還必須征得其本人同意。”

劉毅說，現(xiàn)在的兒童臨床試驗知情同意書和成人版的幾乎一樣，沒有什么實質(zhì)性內(nèi)容改動，對成人而言沒有理解難度，但很多兒童看不懂。他所在醫(yī)院要求6～8歲孩子需要做到口頭知情，8歲以上做到書面知情，也就是把兒童的知情權(quán)盡量兒童化。但現(xiàn)有的兒童知情同意書顯然達不到目的，兒童基本是被動簽字，知情同意更多體現(xiàn)的是家長的意愿而非兒童本身。

家住廣東省普寧市的小江今年剛滿10歲，出生七八個月時，被診斷出血友病。他嘗試過注射凝血因子，使用過一個月開銷超過3萬元的艾美賽珠單抗注射液，經(jīng)濟上難以承受，身體狀況依然不樂觀。小江的母親對《中國新聞周刊》說，她希望孩子能入組潛在更適合藥物的臨床試驗。但她所在的城市并沒有可以進行兒童臨床試驗的機構(gòu)，再加上小江這一年齡段的兒童臨床試驗本身就少，很難碰到合適的入組機會。

2004年2月，原國家食品藥品監(jiān)督管理局出臺《藥物臨床試驗機構(gòu)資格認定辦法（試行）》，此后，越來越多的機構(gòu)獲得兒童藥物臨床試驗資格認證。2018年7月，國家藥監(jiān)局對藥物臨床試驗審評審批作出調(diào)整，由審批制改為備案制。申請人申報藥物臨床試驗，自申請受理并繳費之日起60日內(nèi)，未收到國家藥監(jiān)局藥品審評中心否定或質(zhì)疑意見的，可按照提交方案開展藥物臨床試驗。

劉毅和同事2019年曾對有資質(zhì)開展藥物臨床試驗的兒童?？漆t(yī)院進行調(diào)研。他們發(fā)現(xiàn)，2018年以前，全國只有22家兒童?？漆t(yī)院可以開展藥物臨床試驗。改為備案制后，開展兒童臨床試驗的醫(yī)院數(shù)量有所增加，但增長較為緩慢。

2021年，北京兒童醫(yī)院藥學(xué)部主任王曉玲等人共同撰文指出，雖然國內(nèi)有資質(zhì)的兒童臨床試驗機構(gòu)超過100家，但從實際承接試驗來看，在“藥物臨床試驗登記與信息公示平臺”中登記的兒童臨床試驗只涉及49家臨床試驗機構(gòu)，不少兒童臨床試驗機構(gòu)尚無實際操作經(jīng)驗?！盁o論是從臨床試驗機構(gòu)的數(shù)量，還是從臨床試驗機構(gòu)的專業(yè)性來看，當(dāng)前我國專業(yè)兒童臨床試驗機構(gòu)并不充足，研究質(zhì)量不高，也未形成系統(tǒng)性網(wǎng)絡(luò)。”王曉玲等人指出。

今年5月，發(fā)表在《兒科藥學(xué)雜志》一項研究對國內(nèi)14所兒科臨床試驗機構(gòu)進行問卷調(diào)查，發(fā)現(xiàn)超過一半機構(gòu)的質(zhì)控標準未能覆蓋臨床試驗全過程。另外，多數(shù)機構(gòu)3年內(nèi)承接藥物臨床試驗項目僅十余項，承接兒科項目的臨床試驗機構(gòu)比較集中。

梁宇光對《中國新聞周刊》說，關(guān)鍵原因在于兒童藥物研發(fā)難度大、前期投入大、上市后收益低，進而導(dǎo)致藥企研發(fā)動力不足。這使得兒科臨床試驗項目少，因而對臨床試驗機構(gòu)的需求相對不大。

鄔征是上海一家長期從事兒童藥研發(fā)企業(yè)的負責(zé)人。截至6月末，他公司研發(fā)的一款治療兒童呼吸道合胞病毒（RSV）感染的特效藥已經(jīng)完成Ⅲ期臨床試驗，近期打算向國家藥監(jiān)局提交新藥上市申請。全球范圍內(nèi)，針對呼吸道合胞病毒尚無特效藥，患病人群主要集中在嬰幼兒和老人。他告訴《中國新聞周刊》，這一款藥物從最初新藥篩選到如今已過去14年，公司累計投入數(shù)億元，目前仍處于無收入階段。這過程中，臨床試驗費用約占研發(fā)總投入的80％。

與此同時，由于兒童這一群體的特殊性，相較成人，兒童臨床試驗對于研究者、臨床試驗人員以及機構(gòu)的要求更高。趙立波說，兒童臨床試驗的開展并不是一個孤立的存在，而是與整個兒科醫(yī)療體系密切相關(guān)。相較綜合性醫(yī)院，兒童醫(yī)院資金相對有限，加之兒科醫(yī)生缺乏、兒科在綜合性醫(yī)院處于弱勢地位等諸多因素，使得兒科臨床試驗的開展受到掣肘。

較低的市場需求是兒童藥物臨床試驗開展的阻力。趙立波透露，作為全國知名的兒童?？漆t(yī)院，北京兒童醫(yī)院一年下來與藥企簽訂的藥物臨床試驗合同額為兩三千萬元，而綜合類醫(yī)院一年的藥物臨床試驗合同額往往上億元。

兒童與成人疾病的患病率也不同。以癌癥為例，2020年國內(nèi)新發(fā)癌癥人數(shù)457萬人，占全國總?cè)丝跀?shù)的0.32％。每年兒童腫瘤新發(fā)病例數(shù)在2萬～4萬人之間，僅占國內(nèi)新發(fā)癌癥人數(shù)的1％左右?！斑@樣的對比下，企業(yè)自然不愿加大兒童藥的投入，即便是最容易招募受試者的兒童腫瘤藥，市場的盤子也就這么大。這是國際普遍存在的共性問題。”趙立波說。

2019年，美國食品藥品管理局（FDA）批準的48種新藥中，只有6種被批準用于兒科人群。一款藥物從最初實驗室研究到最終擺放到藥柜銷售，平均需要花費12年時間。對兒童藥物而言，這一時間在不同國家存在滯后。去年，美國和日本的研究發(fā)現(xiàn)，相較這個平均值，美國批準兒科藥物的滯后時間是8至10年，日本的滯后時間則為2年多。

根據(jù)《2016年兒童用藥安全調(diào)查報告》，當(dāng)時在中國6000多家制藥企業(yè)中，專業(yè)兒童用藥制造商僅十余家，有兒童藥品生產(chǎn)部門的企業(yè)也僅30多家。國內(nèi)兒童用藥醫(yī)療市場90％以上的份額被為數(shù)不多的外企占領(lǐng)。

通常做完一款成人藥的臨床試驗后，國家藥監(jiān)局會鼓勵藥企增加兒童適應(yīng)癥。但由于兒童生理和心理的特殊性，藥物給藥途徑、劑型、規(guī)格、口感氣味等方面要求較高，這使得兒童用藥的研發(fā)成本加大?！艾F(xiàn)在大部分兒童用的藥仍然是苦的。如果藥企想要研發(fā)一款針對兒童的藥物劑型，至少需要在成人臨床研究的基礎(chǔ)上，外加幾百萬元才能做下來?！壁w立波說。

鄔征公司研發(fā)的針對RSV的兒童藥屬于口服劑型，微甜，可以直接將膠囊內(nèi)的小顆?；煸谑澄镏薪o患兒喂食。在他看來，單獨研發(fā)一種兒童劑型需要幾百萬元，做出兒童劑型是臨床開發(fā)的第一步，“后續(xù)還要通過兒童臨床試驗驗證藥物的安全性和有效性，這樣一來，后續(xù)開銷至少上千萬元起步”。

劉毅說，一款藥品從最初設(shè)計到最終用到患者身上周期很長，藥品上市只是邁出了第一步，之后還要經(jīng)歷醫(yī)保準入、政府招標采購、醫(yī)院采購等諸多環(huán)節(jié)，現(xiàn)有的專利保護時間并不足以覆蓋這么長時間，藥企很難在短期收回研發(fā)成本?！皣庠谶@塊已經(jīng)先走一步?！彼f。

上世紀90年代以來，美國、歐盟先后出臺延長藥品專利保護期以鼓勵藥廠進行兒童臨床試驗的相關(guān)法規(guī)。歐盟2006年頒布的《兒童用藥管理條例》規(guī)定，所有新藥在上市前必須提交兒童試驗計劃，并且根據(jù)這個計劃獲得兒童用藥數(shù)據(jù)的藥品可以獲得6個月的專利保護延長期，其中治療罕見病的藥品，專利期更可延長2年。美國2012年通過的《FDA安全與創(chuàng)新法案》要求制藥企業(yè)和研發(fā)機構(gòu)在Ⅱ期臨床試驗結(jié)束時提交兒科研究計劃，同時增加了兒童罕見病藥物優(yōu)先評審的激勵計劃。

2016～2018年，國家藥監(jiān)局連續(xù)出臺了3個兒童臨床試驗開展的指導(dǎo)性文件，不過，國內(nèi)目前對于兒童藥物上市前是否必須經(jīng)過兒童臨床試驗尚并沒有強制性規(guī)定?！皬娭七M行兒童臨床試驗，也應(yīng)該考慮到國內(nèi)藥企目前的承受能力和研發(fā)水平。”趙立波說。

2019年新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》明確鼓勵兒童用藥的研制和創(chuàng)新，支持開發(fā)符合兒童生理特征的兒童用藥新品種、劑型和規(guī)格，對兒童用藥予以優(yōu)先審評審批。

國家藥監(jiān)局發(fā)布、今年6月9日截至反饋意見的《藥品管理法實施條例（修訂草案征求意見稿）》中，對兒童用藥和罕見病藥品的研發(fā)和創(chuàng)新給出鼓勵措施。其中，對首個批準上市的兒童專用新品種、劑型和規(guī)格，以及增加兒童適應(yīng)癥或者用法用量的，給予最長不超過12個月的市場獨占期，期間內(nèi)不再批準相同品種上市；對批準上市的罕見病新藥，在藥品上市許可持有人承諾保障藥品供應(yīng)情況下，給予最長不超過7年的市場獨占期。

即便一款兒童藥能走到成功上市這一步，也還涉及后續(xù)的藥品定價問題。歐美根據(jù)兒童藥物的臨床價值對藥物進行定價，同種疾病的成人藥和兒童藥價格差異不大。鄔征解釋說，比如一名患者用藥后可以提前治愈出院，這體現(xiàn)了藥物的臨床價值，國際上一般通過藥物經(jīng)濟學(xué)模型推算出對應(yīng)經(jīng)濟價值，最后體現(xiàn)在藥物定價上。對比來看，目前國內(nèi)兒童藥物會參照成人藥物定價，由于兒童藥品本身用量較少，因而定價會相應(yīng)降低。比如一款藥兒童用量是成人的三分之一，按照這個用量差異，兒童藥的價格可能會定為成人藥的三分之一。

由于缺乏臨床試驗結(jié)果和針對兒童專門的藥物，超說明書應(yīng)用在兒童用藥中廣泛存在。趙立波說，在研發(fā)滯后的情形下，現(xiàn)在很多兒童用藥缺乏臨床數(shù)據(jù)支撐，沒有適合兒童的劑量和劑型。這種情況下，醫(yī)生不得不靠治療經(jīng)驗和以往文獻研究來決定開藥的劑量。2015年一項針對我國10家醫(yī)院兒科用藥的調(diào)查顯示，80％的品種存在“超說明書用藥”情況。

劉毅分析說，當(dāng)藥品推向市場后，藥品的安全風(fēng)險實際上被轉(zhuǎn)移到了醫(yī)生和院方。像兒童高血壓、糖尿病等這類沒有兒童劑型藥品的疾病，醫(yī)生開藥時可能會涉及超說明書用藥，一旦患者出現(xiàn)用藥安全問題，研發(fā)藥企需要承擔(dān)的責(zé)任很少，因此企業(yè)對增加藥物說明書適應(yīng)癥的動力不足。

值得一提的是，目前，國際上的先進經(jīng)驗是將建模與仿真應(yīng)用于臨床試驗。模型模擬在兒科人群藥物研發(fā)中常用于成人數(shù)據(jù)外推，藥物劑量選擇等方面。即利用已有的成人藥效分析整合多方面數(shù)據(jù)，簡化臨床試驗設(shè)計，為推動人群用法用量打基礎(chǔ)。

“數(shù)據(jù)外推在胃食管反流（奧美拉唑）等治療領(lǐng)域均有應(yīng)用案例。”2021年11月，國家藥監(jiān)局藥品審評中心發(fā)布的《模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)在兒科人群用藥研究中的應(yīng)用及策略》一文曾舉例，在整合成人數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，開展50例0～17歲患者的多劑量藥物動力學(xué)研究，推動了奧美拉唑兒科人群用法用量的批準。不過，即便有這樣的先例，如果成人臨床試驗數(shù)據(jù)不夠充分，可能仍需開展常規(guī)的兒童臨床試驗。

《兒科人群藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》中也鼓勵采用定量藥理學(xué)建模的方式進行兒科人群劑量的模擬和預(yù)測。該文件指出，成人臨床試驗療效數(shù)據(jù)能否外推以及如何外推，取決于目標適應(yīng)癥的疾病進程和治療反應(yīng)在成人和兒科人群間是否相似，以及藥物的體內(nèi)暴露效應(yīng)關(guān)系在成人和兒科人群間是否相似。如果兩者均不相似或無法確定，就無法外推成人療效數(shù)據(jù)，需要開展全面系統(tǒng)的兒科人群藥物臨床試驗。

2021年，美國FDA藥物評價和研究中心統(tǒng)計了美國FDA在2012年至2020年275項涉及兒科人群用藥的申請，發(fā)現(xiàn)約50％申請使用了模型模擬的方法，其中76.4％成功批準了兒科使用劑量。FDA在2017年1月至2019年6月批準的涉及兒科用藥的64個品種，均使用了模型。

“將建模應(yīng)用于臨床試驗在國外已經(jīng)比較流行。”趙立波表示，建模應(yīng)用是整個藥物研發(fā)比較通行的辦法，不過在兒童中的需求更加迫切。目前建模國內(nèi)臨床上的應(yīng)用主要集中在一線城市兒科綜合實力強的醫(yī)院，因為也只有這類醫(yī)院才有能力做起來兒童臨床試驗，“相信未來逐步會成為一種主流方法”。

“國外目前是在政策制定、提高企業(yè)收益、解決臨床試驗操作難題這三方面形成了一個相對良性的閉環(huán)，使得兒童臨床試驗的運行較為順暢。國內(nèi)基本上都還在學(xué)習(xí)階段。”趙立波說，國家層面也看到了存在的問題，近年來出臺的一系列法律法規(guī)來也確實起到了促進和幫扶作用，但未來仍需更多時間，多方合力將兒童臨床試驗開展好。

（文中小江為化名）