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    針灸治療椎間盤退變的分子機制研究進展

    2022-12-26 04:02:30周新宇崔楊朱嘉民殷建濤王羽心孫忠人尹洪娜
    關(guān)鍵詞:電針椎間盤針灸

    周新宇,崔楊,朱嘉民,殷建濤,王羽心,孫忠人,尹洪娜

    (1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué),黑龍江哈爾濱 150040;2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院,黑龍江哈爾濱 150001)

    頸椎病是正常衰老過程中發(fā)生的一種常見病和多發(fā)病,嚴重威脅著人類的健康和生活質(zhì)量[1]。Theodore[2]最早述及頸椎病最本質(zhì)的變化是椎間盤退變(intervertebral disc degeneration,IVDD),其為頸椎病的始發(fā)因素及病理基礎(chǔ)。IVDD早期主要出現(xiàn)生物化學(xué)方面的變化,如椎間盤細胞的減少,細胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)成分的降解等,進一步引發(fā)周圍組織繼發(fā)性病變,累及神經(jīng)根、脊髓、椎動脈,出現(xiàn)長期疼痛、運動感覺異常等臨床癥狀[3]。IVDD的患病率在中老年人群中可達90%以上,但隨著人口老齡化的加快和工作生活方式的改變,IVDD發(fā)病率還在逐年升高并呈普遍化、年輕化趨勢[4]。鑒于其高發(fā)生率及治療措施不當引發(fā)的病情加重會給患者帶來極大的痛苦,因此,對患者采用安全有效的干預(yù)手段迫在眉睫。迄今為止,多種方法已被開發(fā)并應(yīng)用于IVDD的治療,其中,西醫(yī)療法僅能緩解急性期疼痛的臨床癥狀,并未阻斷椎間盤組織的退變進程。與此同時,隨著針灸臨床適應(yīng)證的不斷拓展,針灸在防治椎間盤退行性疾病的保守治療方法中備受青睞,但其作用機制尚不明確。本文對近年來國內(nèi)外各研究者關(guān)于針灸治療IVDD機制的文獻進行歸納和總結(jié),旨在挖掘針灸療法優(yōu)勢的機理,為進一步深入廣泛研究和應(yīng)用針灸療法提供思路與基礎(chǔ)?,F(xiàn)將具體研究進展總結(jié)如下。

    1 針灸促進細胞增殖及細胞骨架恢復(fù)

    椎間盤作為各椎體間的“紐帶”,由中心的髓核、內(nèi)外層纖維環(huán)及上下的軟骨終板構(gòu)成,故髓核細胞、纖維環(huán)細胞及軟骨終板細胞為椎間盤細胞的主要組成部分。椎間盤內(nèi)細胞死亡導(dǎo)致細胞的類型、數(shù)量及密度產(chǎn)生波動性變化是引起IVDD的重要因素之一。Delta樣配體4(DLL 4)可與受體Notch同源蛋白1/4(Notch1/Notch4)結(jié)合誘導(dǎo)靶基因發(fā)狀分裂相關(guān)增強子1(Hes 1)等進行轉(zhuǎn)錄,促進細胞增殖。盧巖等[5]研究顯示,針刺“項七針”穴組可通過Notch信號系統(tǒng)提高椎間盤細胞內(nèi)DLL 4和Hes 1的表達,對血管新生進行調(diào)控,在促進椎間盤細胞增殖過程中起到至關(guān)重要的作用。作為椎間盤主要營養(yǎng)滲透途徑的軟骨終板在IVDD后發(fā)生破裂、鈣化,引起軟骨終板營養(yǎng)彌散功能減弱,最終被骨組織取代,加重椎間盤組織退變。王瑩等[6]通過切除大鼠頸后部肌肉建立IVDD大鼠模型,同時應(yīng)用針刺(雙側(cè)天柱、雙側(cè)大杼、大椎穴)進行干預(yù),結(jié)果表明,針刺可增加軟骨終板交界面血管芽數(shù)量,減輕鈣化程度,改善髓核營養(yǎng)供應(yīng)防止皺縮,進而發(fā)揮改善IVDD的作用。

    細胞骨架是由蛋白質(zhì)構(gòu)成的鏈接細胞膜與細胞核之間的網(wǎng)架體系,在維持細胞正常形態(tài)的同時參與遺傳物質(zhì)的復(fù)制、翻譯、表達等重要生命活動。椎間盤細胞內(nèi)主要包含肌動蛋白、微管蛋白和波形蛋白(actin,tubulin和vimentinl)三類細胞骨架蛋白,可將胞外的機械應(yīng)力傳導(dǎo)至胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為生物學(xué)信號,幫助維持胞內(nèi)成分的正常代謝與更新;而椎間盤細胞在受到不同程度的異常機械刺激時可激活Ca2+通道引發(fā)Ca2+含量突變,影響actin的重塑,同時也能夠干擾tubulin表達,調(diào)節(jié)蛋白聚糖(proteoglycan,PG)的合成和分泌,導(dǎo)致椎間盤的退變[7]。研究[8]表明,夾脊電針能夠升高actin、tubulin的表達,促進退變腰椎間盤細胞骨架恢復(fù),從而起到改善IVDD的作用。

    2 針灸抑制細胞凋亡

    細胞凋亡是由各種信號傳導(dǎo)調(diào)控系統(tǒng)參與的程序化細胞死亡過程,這些復(fù)雜的反應(yīng)過程主要通過死亡受體途徑、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑和線粒體途徑發(fā)揮作用。椎間盤細胞凋亡率上升是導(dǎo)致椎間盤活力下降的原因之一,所以,抑制其凋亡可有效促進退變椎間盤的恢復(fù)。目前,凋亡與死亡因子Fas/Fas配體(FasL)、腫瘤壞死因子受體(TNFR)通路作為死亡受體介導(dǎo)細胞凋亡的主要形式,均可以激活天冬氨酸特異性蛋白水解酶(Caspase)級聯(lián)反應(yīng),最終導(dǎo)致椎間盤細胞凋亡的發(fā)生。Liao等[9]研究發(fā)現(xiàn),電針可通過對TNF-α/TNFR1/Caspase-8信號通路的抑制作用,提高整合素β1和蛋白激酶B(Akt)mRNA及蛋白的表達,提示電針能夠有效抑制椎間環(huán)纖維化細胞的凋亡。研究[10]表明,經(jīng)電針刺激委中穴后可明顯降低IVDD大鼠中Fas、FasL的表達,通過Fas/FasL通路抑制細胞凋亡,進而起到抑制IVDD的作用。線粒體凋亡相關(guān)蛋白中的Caspase家族(Caspase-3、Caspase-9)和Bcl-2家族(Bcl-2、Bax、Bxl)作為細胞凋亡的關(guān)鍵調(diào)控者,其含量及相對比值在決定細胞生存或死亡中起到關(guān)鍵性作用。研究[11-13]顯示,電針通過刺激不同穴位可明顯調(diào)節(jié)椎間盤細胞內(nèi)Caspase-3、Caspase-9、Bax、Bcl-2表達水平,表明電針能夠有效抑制椎間盤細胞的凋亡。進一步研究[14]發(fā)現(xiàn),針刺聯(lián)合通痹方熱敷治療椎間盤退變,調(diào)控Bcl-2和Casepase-3 mRNA的表達,從而抑制椎間盤細胞凋亡。分泌型糖蛋白/β-鏈蛋白(Wnt/β-catenin)信號通路是一個復(fù)雜的蛋白質(zhì)作用通路,對椎間盤細胞增殖和老化過程的影響比對椎間盤細胞外基質(zhì)代謝的作用更大。研究[15]顯示,內(nèi)熱針可激活該信號通路,繼而誘導(dǎo)IVDD模型纖維環(huán)中Wnt1和β-catenin的表達量降低,提示此干預(yù)手段可通過調(diào)節(jié)β-catenin信號通路相關(guān)因子的表達水平來治療腰椎退行性疾病。因此,對椎間盤細胞凋亡的調(diào)節(jié)是針灸治療IVDD的重要機制之一。

    3 針灸調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)成分降解

    3.1 抑制膠原類型轉(zhuǎn)化

    作為構(gòu)成椎間盤的重要組成成分,膠原蛋白(collagen,COL)的交錯構(gòu)型決定了椎間盤的形態(tài)及抗張強度。COL是重要的ECM成分之一,不同類型的COL(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ、Ⅵ等)與IVDD存在著密切的關(guān)系。在正常椎間盤中,COL-Ⅰ、COL-Ⅱ分別是軟骨終板和髓核的主要成分,纖維環(huán)以COL-Ⅰ、COL-Ⅱ為主。Ⅰ、Ⅱ型占椎間盤總COL的80%左右,占纖維環(huán)干質(zhì)量的70%,Ⅵ型占10%~20%。其中,COL-Ⅴ在退變的椎間盤內(nèi)分布與Ⅰ型相一致,同COL-Ⅰ、COL-Ⅱ一樣,COL-Ⅴ在髓核內(nèi)的出現(xiàn)可能標志著退變的發(fā)生且對COL-Ⅰ、COL-Ⅱ的形成具有一定的調(diào)控作用。COL-Ⅰ適合牽引變形、吸收和傳遞應(yīng)力,而COL-Ⅱ具有承受和吸收傳導(dǎo)壓力的作用。在IVDD的發(fā)展過程中,兩者的變性轉(zhuǎn)化會引起構(gòu)成支撐網(wǎng)架的膠原纖維發(fā)生鈣化,傳導(dǎo)力的作用降低,使纖維環(huán)容易破裂,導(dǎo)致髓核突出壓迫神經(jīng)出現(xiàn)相應(yīng)癥狀。王學(xué)新等[16]采用大鼠動靜力失衡性頸IVDD模型探討針刺的作用機制,結(jié)果表明,通過對頸夾脊穴進行刺激可抑制COL-Ⅰ、COL-Ⅱ的轉(zhuǎn)化,改善髓核的超微結(jié)構(gòu),提示針刺可通過調(diào)節(jié)ECM中膠原系統(tǒng)和髓核結(jié)構(gòu)來抑制椎間盤退變。廖軍等[17]亦證實,電針“大椎”穴可下調(diào)頸椎病大鼠COL-Ⅴ和金屬蛋白酶13(MMP-13)的表達,上調(diào)COL-Ⅱ的表達,明顯抑制椎間盤中ECM降解。

    3.2 促進多種蛋白聚糖含量升高

    椎間盤細胞ECM內(nèi)含有多種PG,是構(gòu)成軟骨纖維組織的主要成分。其在椎間盤中部的高水合區(qū)占髓核干質(zhì)量的50%,但僅占外層纖維環(huán)的一小部分。PG與水分子高度結(jié)合后使得椎間盤具有一定的硬度、抗壓能力和黏彈性。在IVDD過程中,PG的改變比COL變化更為突出:聚集狀PG含量明顯下降,非聚集狀PG含量增加。聚集狀PG的丟失直接導(dǎo)致髓核ECM滲透壓降低,造成椎間盤水合能力減弱并引起其組織構(gòu)成及力學(xué)性能產(chǎn)生變化,是退變中更為初始且關(guān)鍵的表現(xiàn)?,F(xiàn)代研究[18]認為,艾灸具有溫?zé)嵝?yīng)和抗衰老的作用,能延緩IVDD的發(fā)生,并治療其引發(fā)的脊柱疾病,但其防治作用及機制尚不明確。將艾灸作用原理及相關(guān)研究結(jié)果[19]結(jié)合分析可知,艾灸可通過遠紅外熱效應(yīng)、紅外共振輻射作用改善椎間盤組織營養(yǎng)代謝,明顯延緩椎間盤PG含量的過度減少,從而起到防治椎間盤退變的目的,進一步證實了針灸與PG的調(diào)控關(guān)系。

    椎間盤中的蛋白聚糖可分為二聚糖(BGN)和核心蛋白多糖(DCN)兩種。BGN可粘附椎間盤細胞,影響表皮生長因子、成骨蛋白1及白細胞介素1(IL-1)含量,且對COL-Ⅰ、COL-Ⅱ、COL-Ⅲ、COL-Ⅵ和彈力蛋白的裝配起到重要的作用;DCN為各類型COL纖維的主要組成部分,具有很強的黏彈性及抗壓能力。Singh等[20]指出,IVDD的主要表現(xiàn)為ECM的變化,隨著退變程度的加深,ECM中COL-Ⅰ、COL-Ⅱ、BGN、DCN等成分的丟失會使椎間盤細胞代謝失衡,間接抑制椎間盤組織退變。研究[21-23]顯示,經(jīng)夾脊電針治療后的IVDD兔BGN、DCN濃度升高,表明夾脊電針治療可通過糾正ECM合成代謝的穩(wěn)態(tài)關(guān)系達到延緩IVDD的作用。

    4 針灸改善損傷區(qū)域微環(huán)境

    4.1 調(diào)節(jié)相關(guān)酶系統(tǒng)代謝

    在健康的椎間盤中,由于調(diào)控基質(zhì)代謝的酶系統(tǒng)及其他相關(guān)細胞因子的復(fù)雜調(diào)節(jié),有效維持了ECM成分生成及分解的動態(tài)平衡;當這個平衡被打破,會導(dǎo)致椎間盤高度的降低及纖維環(huán)層的損害,也可能會導(dǎo)致相應(yīng)節(jié)段的機械應(yīng)力顯著變化,出現(xiàn)裂縫和撕裂的退變級聯(lián)反應(yīng)標志,最終引發(fā)ECM降解,IVDD進一步加重。其中,金屬蛋白酶(MMPs)和解聚蛋白樣金屬蛋白酶(ADAMTSs)可分別切割COL和PG,調(diào)節(jié)ECM合成代謝。這些酶在椎間盤中的高表達量、高效率和強活性與IVDD密切相關(guān)[24]。MMPs是一種含有Ca2+、Zn2+的蛋白水解酶家族,在IVDD后被激活發(fā)生級聯(lián)反應(yīng)參與代謝過程?;谒獾孜锏奶禺愋钥蓪MPs分為膠原酶、明膠酶、基質(zhì)溶解酶、基質(zhì)金屬蛋白酶、膜型基質(zhì)金屬蛋白酶和其他類型,其中:膠原酶(MMP-1、MMP-13等)主要作用于纖維類COL,最能反應(yīng)椎間盤ECM中COL-Ⅱ的代謝變化;基質(zhì)溶解酶(MMP-3等)主要水解PG、COL、明膠等底物,還可激活其他潛在的退變過程,形成瀑布效應(yīng)。金屬蛋白酶組織抑制因子(TIMP-1)作為機體內(nèi)部產(chǎn)生的對MMPs活性有抑制作用的TIMP家族成員,可與MMPs按1∶1的比例形成高親和度的復(fù)合物降解其活性發(fā)揮作用。王學(xué)新等[25]研究發(fā)現(xiàn),針刺治療IVDD大鼠時選取夾脊穴,可增加MMP-1、MMP-3并減少TIMP-1的分泌量,從而調(diào)控ECM酶系統(tǒng)的活性。研究[26-27]發(fā)現(xiàn),電針可通過調(diào)控MMP-1、MMP-13及TIMP-1的表達,糾正基質(zhì)合成代謝失衡,參與IVDD的病理過程。ADAMTSs是繼MMPs后發(fā)現(xiàn)的一種Zn2+依賴的金屬蛋白酶家族,可與細胞表面及ECM進行特異性結(jié)合發(fā)揮作用。叢心宇等[28]采用電針干預(yù)IVDD模型大鼠,結(jié)果表明,電針可降低ADAMTS-4的含量,抑制IVDD進程。Li等[29]研究發(fā)現(xiàn),針刺陽陵泉穴可以減少ADAMTS-7和ADAMTS-12的分泌,抑制相關(guān)酶及ECM的降解,延緩IVDD進程。

    4.2 抑制炎癥反應(yīng)

    IVDD是一個慢性炎癥狀態(tài),免疫炎性反應(yīng)是包括IVDD在內(nèi)的大多數(shù)退行性疾病的重要病理基礎(chǔ)。相關(guān)炎性因子如白細胞介素(IL)、轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等在椎間盤細胞中的高表達,造成其進行性損傷,加劇了脊柱原有結(jié)構(gòu)破壞及生物力學(xué)變化。IL可通過影響MMPs的生物活性,抑制ECM中PG的合成。其中,不存在于正常椎間盤組織中的IL-1、IL-6與IVDD的關(guān)系較為密切,可促進炎癥細胞聚集,啟動其他炎癥介質(zhì)的釋放,導(dǎo)致機體退變程度加重。劉世敏等[30]研究表明,電針天柱、大杼穴可抑制IVDD大鼠椎間盤組織IL-1α、IL-6,降低炎癥反應(yīng)及ECM降解,延緩?fù)俗冞^程。炎癥免疫反應(yīng)在IVDD過程中發(fā)揮著雙刃劍的作用,對于TGF-β也是如此,可在IVDD過程中發(fā)揮雙向調(diào)節(jié)作用:一方面可促進細胞生長和分化,有利于ECM形成;另一方面也可抑制椎間盤組織的再生。其中,TGF-β1能夠促進椎間盤最外層CD146+細胞表達并刺激其他細胞生長因子表達,進而預(yù)防IVDD進一步加重。研究[31]表明,夾脊電針可通過降低髓核細胞中IL-1β、TGF-β1的含量,減緩炎癥反應(yīng),改善臨床癥狀。TNF-α作為一種有效的促炎因子具有促使血管擴張、白細胞驅(qū)化,降低椎間盤組織的功能、活性與代謝的作用。孫衛(wèi)強等[32]研究發(fā)現(xiàn),針刺能降低TNF-α、IL-1β炎癥因子的分泌量,減輕炎癥反應(yīng)并參與IVDD的修復(fù)和再生。

    4.3 增加血流量,改善微循環(huán)

    椎間盤的發(fā)病機理復(fù)雜,主要由遺傳、異常機械負荷、營養(yǎng)供應(yīng)不足等造成血管血流不暢,導(dǎo)致“瘀”證形成。血栓素A2(TXA2)和前列環(huán)素(PGI2)作為一對效用相反的不穩(wěn)定的生物活性物質(zhì),常在體內(nèi)水解、氧化后以無活性的血栓素B2(TXB2)和6-酮-前列腺素F1α(6-K-PGF1α)存在,可調(diào)控血管的舒縮及血小板的聚散,對改善血管血流不暢、活血化瘀具有重要作用。王瑩等[33]應(yīng)用針刺療法可明顯降低血漿中TXB2、前列腺素E2(PGE2)、6-K-PGF1α蛋白表達,調(diào)節(jié)TXB2/PEG2二者比例失衡,保護血管內(nèi)皮細胞功能,抑制血小板聚集異常、發(fā)揮抗血栓作用,進而加速炎癥介質(zhì)代謝,改善椎間盤組織微循環(huán)。

    5 針灸調(diào)節(jié)椎間盤營養(yǎng)代謝

    Naylor等[34]最早指出椎間盤作為人體最大的乏血管器官,主要通過纖維環(huán)途徑和終板途徑這兩套系統(tǒng)的滲透作用進行營養(yǎng)供應(yīng)及廢物代謝,且滲透率較低。水作為椎間盤的營養(yǎng)成分之一,主要富集在髓核,幼年時含水量達80%以上,通過形成含水分的彈性系統(tǒng)達到液壓減震的目的。水通道蛋白(aquaporins,APQs)介導(dǎo)的水轉(zhuǎn)運已被證實是協(xié)助水分子跨膜轉(zhuǎn)運的主要途徑。隨著年齡的增長及退變程度加重,APQs通過環(huán)磷酸腺苷-cAMP依賴性蛋白激酶A(cAMP-PKA)、cAMP依賴性蛋白激酶A-環(huán)腺苷酸反應(yīng)序列結(jié)合蛋白(PKACREB)等信號通路的調(diào)控作用減少了在軟骨終板中的表達,致使椎間盤的水彌散能力及含水量降低,引發(fā)能量、代謝及營養(yǎng)供應(yīng)功能障礙等一系列退變反應(yīng),研究[35-36]顯示,電針可基于PKACREB通路上調(diào)AQP1、AQP3 mRNA的轉(zhuǎn)錄及蛋白表達,同時提示水彌散能力磁共振成像中表觀擴散系統(tǒng)(ADC)、各向異性分數(shù)(FA)值與AQP1、AQP3表達量呈正相關(guān)直線關(guān)系,可量化椎間盤早期退變程度,幫助診斷進而延緩椎間盤退變。

    6 針灸抑制神經(jīng)纖維向內(nèi)長入

    在IVDD過程中最顯著的特點為損傷后的神經(jīng)纖維通過椎間盤破裂間隙長入到椎間盤內(nèi)部,這些新生的神經(jīng)纖維會被椎間盤組織所釋放的大量炎性介質(zhì)或力學(xué)失衡刺激引發(fā)椎間盤源性疼痛。Olmark[37]指出,這些神經(jīng)的長入與軸突生長導(dǎo)向因子聯(lián)系緊密。軸突生長導(dǎo)向因子可以協(xié)同引導(dǎo)軸突定向移動并向靶組織生長,而在神經(jīng)系統(tǒng)損傷后的軸突再生過程中需要與靶細胞或靶組織建立準確的聯(lián)系,其中,神經(jīng)導(dǎo)向因子1(Netrin-1)參與并誘導(dǎo)軸突向靶組織生長。有研究顯示,軸突導(dǎo)向因子中的Netrin-1最有可能參與退變椎間盤內(nèi)部神經(jīng)纖維的生長過程。夾脊電針[38-39]通過對軸向加壓法建立的白兔退變模型進行干預(yù)治療,結(jié)果表明,夾脊電針可明顯降低Netrin-1和神經(jīng)絲蛋白200、P物質(zhì)的陽性細胞數(shù),抑制椎間盤神經(jīng)纖維向內(nèi)生長和延伸并減輕疼痛癥狀,延緩IVDD的發(fā)展進程。

    7 小結(jié)與展望

    椎間盤退變(IVDD)屬于中醫(yī)學(xué)“痹證”的范疇。中醫(yī)認為,本病多由人體正氣不足及風(fēng)寒濕三氣雜至引發(fā)。其病理性質(zhì)初期以邪實為主,久而正虛邪戀或虛實夾雜。在過去的幾十年里,研究者們采用了不同的研究方法,從不同的作用機理對針灸治療IVDD進行了全面深入的研究,并在臨床中得到了廣泛證實。針灸作為一種外源性刺激在治療IVDD方面的潛在機制復(fù)雜,可通過促進椎間盤細胞增殖及細胞骨架恢復(fù)、抑制細胞凋亡和ECM相關(guān)成分降解、改善損傷區(qū)域微環(huán)境及椎間盤營養(yǎng)代謝紊亂、抑制神經(jīng)纖維長入等多種病理過程達到治療IVDD的目的。以上總結(jié)可知,針灸作為治療IVDD的有效方法,可通過多個靶點發(fā)揮作用。

    IVDD是整個外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)綜合作用的結(jié)果,其發(fā)病機制繁雜且各機制之間互相影響,故未來研究應(yīng)著重探討針灸如何在多層次、多水平、多靶點間發(fā)揮協(xié)調(diào)作用并探究何種機制在針灸治療IVDD中居于主導(dǎo)地位。同時,IVDD作為一種慢性疾病會出現(xiàn)多種生理性退變癥狀,因此,應(yīng)加強針灸與各組織中細胞衰老、程序性死亡及細胞簇形成等相關(guān)機制的研究,為后續(xù)探討針灸治療IVDD的作用提供新方向。近年來,國內(nèi)外對IVDD的研究熱點已逐步深入至細胞信號分子在轉(zhuǎn)錄和翻譯后水平的研究,但針灸治療方式在該層面的研究仍處于初級階段。此外,對針灸治療自身而言,針灸的方式、選穴、手法及刺激量等方面都需要進一步規(guī)范化,探討最佳量效關(guān)系,從而在較大程度上推進針灸治療IVDD的研究進程。

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