睡眠障礙對原發(fā)性高血壓患者房顫發(fā)病風(fēng)險的影響

郭東浩，韓宇博，2，張美君，3，田苗，唐玥，劉莉，2

1黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，哈爾濱 150040；2黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管病一科3黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院周圍血管病二科

心房顫動，又稱心房纖顫，簡稱房顫，是臨床最常見的一種心律失常，在我國人群中總體標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率約2.31%［1］，且近年來發(fā)病率逐漸升高。美國Framingham心臟研究表明，房顫發(fā)病的終生風(fēng)險約為25%，且發(fā)病風(fēng)險隨著年齡的增長而增加；歐洲Rotterdam研究亦得到相似結(jié)果。房顫與中風(fēng)風(fēng)險增加顯著相關(guān)，是老年人群發(fā)生中風(fēng)的主要危險因素，且與心力衰竭、癡呆和死亡的風(fēng)險增加有關(guān)［2-3］，已成為嚴(yán)重威脅人類生命和生活質(zhì)量的公共衛(wèi)生問題。房顫的發(fā)病與年齡、性別、種族等不可逆因素相關(guān)，同時吸煙、糖尿病、高血壓、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）等亦會增加房顫的發(fā)病風(fēng)險［4］。Framingham研究中一項(xiàng)隨訪超過22年的房顫流行病學(xué)研究表明，高血壓患者是房顫發(fā)病的高危人群。在我國老年和青少年人群中，睡眠障礙的發(fā)生率分別為35.9%和26%；在高血壓人群中，睡眠障礙的發(fā)生率更高。臨床證據(jù)表明，睡眠與心血管事件密切相關(guān)［5-7］，且失眠、睡眠剝奪、阻塞性睡眠呼吸暫停與房顫的發(fā)病相關(guān)［8-11］，但睡眠障礙與房顫的關(guān)聯(lián)機(jī)制尚未完全明確。本研究采用回顧性巢式病例對照研究設(shè)計，旨在探討睡眠障礙對原發(fā)性高血壓患者房顫發(fā)病風(fēng)險的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料研究病例來源于黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院高血壓中心建立的高血壓隊(duì)列。以2014年1月—2016年12月進(jìn)入隊(duì)列的基線診斷無房顫的原發(fā)性高血壓患者為研究對象，排除甲狀腺功能亢進(jìn)、擴(kuò)張性心肌病、肥厚性心肌病、風(fēng)濕性心臟病、心臟瓣膜病、認(rèn)知功能障礙以及資料不完整者。訪視期為5年，以訪視期內(nèi)是否診斷房顫為分組依據(jù)，以進(jìn)入隊(duì)列時間（月份）作為匹配條件，按照1∶2匹配病例組和對照組，其中診斷房顫者為病例組，未診斷房顫者為對照組。本研究經(jīng)黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（HZYLLKT202103801）。

1.2研究方法本研究采用回顧性巢式病例對照研究設(shè)計，基于已建立的高血壓隊(duì)列，對研究病例的基線資料進(jìn)行統(tǒng)計分析。采集資料：年齡、性別、房顫家族史、吸煙史、飲食偏好（是否偏鹽）、高血壓病史、睡眠質(zhì)量及合并的臨床疾?。ㄌ悄虿　SAS、冠心病、心力衰竭）。睡眠質(zhì)量采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）評分進(jìn)行評價，評分分別于患者進(jìn)入隊(duì)列的第0周、第4周±3日、第8周±3日各采集1次，取3次評分的平均值作為最終評分；臨床診斷由至少2名主治醫(yī)師于患者進(jìn)入隊(duì)列1周內(nèi)完成并記錄；其余信息于進(jìn)入隊(duì)列當(dāng)天即完成采集；結(jié)局指標(biāo)（訪視期內(nèi)是否診斷房顫）通過隨訪結(jié)合查閱電子病歷的方式獲取。

1.3 相關(guān)定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)使用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）評分對睡眠障礙進(jìn)行診斷和分級，并采用兩種方式對睡眠障礙進(jìn)行定義：①僅診斷睡眠障礙（不分級），則睡眠質(zhì)量為二分類變量，分為睡眠障礙和無睡眠障礙（PSQI評分＜7分，無睡眠障礙；≥7分，睡眠障礙）；②對睡眠障礙進(jìn)行分級處理，則睡眠質(zhì)量為有序四分類變量，分級為無睡眠障礙、輕度睡眠障礙、中度睡眠障礙、重度睡眠障礙（PSQI評分1～6分，無睡眠障礙；PSQI評分7～11分，輕度睡眠障礙；PSQI評分12～16分，中度睡眠障礙；PSQI評分17～21分，重度睡眠障礙）。吸煙史定義為每日吸煙量≥1支，持續(xù)時間超過1年，或累計吸煙量≥400支；偏鹽飲食定義為個人飲食習(xí)慣偏好高鹽、偏咸口味；房顫家族史定義為至少1名一級或二級親屬患有房顫。房顫診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《2020 ESC/EACTS心房顫動診斷和管理指南》：標(biāo)準(zhǔn)12導(dǎo)聯(lián)或單導(dǎo)聯(lián)心電圖顯示P波消失、RR間期絕對不等（不伴房室傳導(dǎo)阻滯）的心電事件（時長＞30 s）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用Stata 15.1統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料以頻數(shù)（百分比）形式表示，差異性檢驗(yàn)采用χ2或Fisher's確切檢驗(yàn)；計量資料（年齡）不符合正態(tài)分布，以M（P25，P75）表示，差異性檢驗(yàn)采用Wilcoxon rank-sum檢驗(yàn)。采用Logistic回歸分析，分析影響因素與房顫的關(guān)系，以結(jié)局指標(biāo)（房顫）為因變量，以影響因素為自變量，進(jìn)行單因素Logistic回歸分析；再篩選P＜0.05的自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。通過調(diào)整混雜因素構(gòu)建Logistic回歸模型，睡眠質(zhì)量采用二分類的定義方式，分析睡眠障礙對房顫發(fā)病風(fēng)險的影響；睡眠質(zhì)量采用四分類的定義方式，分析睡眠障礙嚴(yán)重程度與房顫發(fā)病風(fēng)險的劑量反應(yīng)關(guān)系，結(jié)果以風(fēng)險比值比（OR）和95%置信區(qū)間（95%CI）表示。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較研究病例選取自高血壓隊(duì)列，共納入894例。結(jié)局指標(biāo)為陽性（訪視期內(nèi)診斷為房顫）的病例298例為病例組，其中男170例（57.0%）、女128例（43.0%），年 齡63.0（55.0，71.0）歲；匹配結(jié)局指標(biāo)為陰性（訪視期內(nèi)未診斷為房顫）的病例596例為對照組，其中男277例（46.5%）、女319例（53.5%），年齡57.0（50.0，66.0）歲。病例組與對照組性別和年齡差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）；兩組在房顫家族史、吸煙史、高血壓病史、睡眠質(zhì)量、合并糖尿病、OSAS、冠心病、心力衰竭方面的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 房顫發(fā)病的危險因素分析單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，在原發(fā)性高血壓患者中，男性、年齡、房顫家族史、吸煙史、高血壓病史、睡眠障礙、糖尿病、OSAS、冠心病、心力衰竭會增加房顫的發(fā)病風(fēng)險（P均＜0.05）。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，在原發(fā)性高血壓患者中，年齡（OR=1.033）、房顫家族史（OR=6.268）、吸煙史（OR=2.113）、高血壓病史（10年＜病史≤20年OR=1.760；病史＞20年OR=1.884）、睡 眠 障 礙（OR=2.396）、糖 尿 病（OR=2.948）、OSAS（OR=5.799）、心力衰竭（OR=2.767）是房顫發(fā)病的獨(dú)立危險因素（P均＜0.05）。

2.3 睡眠質(zhì)量對房顫發(fā)病風(fēng)險的影響病例組睡眠障礙嚴(yán)重程度高于對照組；睡眠質(zhì)量對房顫發(fā)病影響的單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，與無睡眠障礙相比，輕度睡眠障礙使房顫的發(fā)病風(fēng)險增加了0.451倍；中度睡眠障礙使房顫的發(fā)病風(fēng)險增加了0.546倍；重度睡眠障礙使房顫的發(fā)病風(fēng)險增加了1.899倍。見表3。

表3 睡眠質(zhì)量對房顫發(fā)病影響的單因素Logistic回歸分析

通過調(diào)整混雜因素，構(gòu)建Logistic回歸模型，結(jié)果見表4、5。調(diào)整性別、年齡和房顫家族史后，睡眠障礙使房顫的發(fā)病風(fēng)險增加了1.162倍（模型1）；調(diào)整吸煙史、高血壓病史后，睡眠障礙使房顫的發(fā)病風(fēng)險增加了1.144倍（模型2）；調(diào)整糖尿病、OSAS、心力衰竭因素后，睡眠障礙使房顫的發(fā)病風(fēng)險增加了1.235倍（模型3）。調(diào)整性別、年齡和房顫家族史后，輕度、中度、重度睡眠障礙使房顫的發(fā)病風(fēng)險分別增加了0.592、1.498、3.553倍（模型4）；調(diào)整吸煙史、高血壓病史后，輕度睡眠障礙不影響房顫的發(fā)病風(fēng)險，中度和重度睡眠障礙使房顫的發(fā)病風(fēng)險分別增加了1.788和3.707倍（模型5）；調(diào)整糖尿病、OSAS、心力衰竭因素后，輕度睡眠障礙與房顫的發(fā)病風(fēng)險不相關(guān)，中度和重度睡眠障礙使房顫的發(fā)病風(fēng)險分別增加了1.901和4.106倍（模型6）。

表4 睡眠質(zhì)量（二分類）對房顫發(fā)病影響的多因素Logistic回歸分析

表2 房顫發(fā)病影響因素的Logistic回歸分析

3 討論

一項(xiàng)薈萃分析顯示，在一般人群中房顫發(fā)病風(fēng)險與睡眠質(zhì)量相關(guān)［10］；在中國人群中開展的隊(duì)列研究證明，失眠會導(dǎo)致房顫發(fā)病風(fēng)險的增加［9］；同時有橫斷面研究顯示，風(fēng)險增加的趨勢在40歲以下的人群中更加顯著［11］。國內(nèi)外均有研究表明，睡眠時間短與房顫的發(fā)病風(fēng)險獨(dú)立相關(guān)［8，12］。睡眠障礙能夠影響自主神經(jīng)系統(tǒng)功能，并誘導(dǎo)全身炎癥反應(yīng)［13-14］。越來越多的臨床證據(jù)表明，自主神經(jīng)系統(tǒng)的異常與房顫的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。睡眠障礙被認(rèn)為通過影響自主神經(jīng)系統(tǒng)，誘導(dǎo)交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的異?；顒?，從而誘發(fā)心房電生理的異質(zhì)性改變，進(jìn)而增加房顫的發(fā)病風(fēng)險［15］。與睡眠質(zhì)量良好者相比，睡眠障礙者的交感神經(jīng)活性增強(qiáng)，可表現(xiàn)為心率變異性分析中LF/HF升高；同時有研究表明，房顫的發(fā)病與較高的LF/HF值相關(guān)［16］。一項(xiàng)隨訪長達(dá)20年的觀察性研究表明，房顫的發(fā)病與較低水平的心率變異性（HRV）和較慢的平均心率（較長的平均RR間期）相關(guān)［16］。而平均心率減慢（平均RR間期延長）提示的基礎(chǔ)副交感神經(jīng)張力增高、心率變異性降低提示的副交感神經(jīng)調(diào)節(jié)功能障礙和LF/HF升高提示的交感-副交感神經(jīng)調(diào)節(jié)失衡均屬于心臟自主神經(jīng)功能障礙。自主神經(jīng)系統(tǒng)及其對心臟離子通道的調(diào)節(jié)作用是房顫發(fā)病的重要機(jī)制之一。研究表明，睡眠剝奪能促進(jìn)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子水平升高［15］，而免疫細(xì)胞浸潤、免疫和炎癥反應(yīng)能介導(dǎo)心房心肌細(xì)胞纖維化，改變心房的電生理，促進(jìn)心房重構(gòu)，從而增加房顫的易感性［17-18］。

表5 睡眠質(zhì)量（四分類）對房顫發(fā)病影響的多因素Logistic回歸分析

本研究結(jié)果顯示，睡眠障礙是原發(fā)性高血壓患者房顫發(fā)病的獨(dú)立危險因素。在不調(diào)整任何因素和僅調(diào)整人口學(xué)特征（性別、年齡、房顫家族史）的模型中，任何程度的睡眠障礙均可導(dǎo)致房顫發(fā)病風(fēng)險的增加，且睡眠障礙的嚴(yán)重程度與其對房顫發(fā)病風(fēng)險增長的貢獻(xiàn)價值呈正相關(guān)；調(diào)整更多混雜因素后，中度和重度睡眠障礙對房顫發(fā)病風(fēng)險的增加存在貢獻(xiàn)價值，且貢獻(xiàn)價值與睡眠障礙的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，但輕度睡眠障礙與房顫的發(fā)病風(fēng)險不相關(guān)。從統(tǒng)計學(xué)角度分析，可能是由于輕度睡眠障礙與其他混雜因素存在交互作用；從臨床角度分析，可能是由于輕度睡眠障礙在參與房顫發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮的作用有限，以致其在訪視期內(nèi)對房顫發(fā)病風(fēng)險的影響未達(dá)到有統(tǒng)計學(xué)意義的程度。

本研究為回顧性巢式病例對照研究，病例來源于已建立的研究隊(duì)列，用于統(tǒng)計分析的數(shù)據(jù)資料為基線資料，避免了回憶偏倚。納入的病例基線診斷均無房顫，因此能進(jìn)一步揭示睡眠障礙與房顫的因果關(guān)系和劑量反應(yīng)關(guān)系。研究中采用PSQI評分作為睡眠質(zhì)量的評價指標(biāo)，具有良好的信度和效度［19］，并且具有可重復(fù)性高、便于采集的優(yōu)點(diǎn)，有利于研究成果的借鑒。局限性在于研究病例中多數(shù)為漢族、東北籍患者，研究結(jié)果在其他人群中的適用性需進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，在原發(fā)性高血壓患者中睡眠障礙是房顫發(fā)病的獨(dú)立危險因素；輕度睡眠障礙可能與房顫發(fā)病風(fēng)險的增加相關(guān)，中度和重度睡眠障礙可導(dǎo)致房顫發(fā)病風(fēng)險的增加，且房顫的發(fā)病風(fēng)險與睡眠障礙的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。