妊娠期糖尿病并發(fā)子癇前期的研究現(xiàn)狀

王玲，吳棟才

（海南省人民醫(yī)院產(chǎn)科,海南 ?？?570203）

0 引言

隨著我國孕產(chǎn)人群增加，近年來妊娠期糖尿病（gestational diatebes mellitus，GDM）在我國不同地區(qū)報(bào)道的發(fā)病率為6.54%～19.7%[1-3]。GDM患者血糖控制欠佳易出現(xiàn)多種并發(fā)癥，其中尤以子癇前期（preeclampsia，PE）為代表的心血管疾病表現(xiàn)較為嚴(yán)重。在孕產(chǎn)婦死亡原因中，因子癇前期引起的死亡率高達(dá)10%～15%[4]，嚴(yán)重威脅母嬰安全。目前，GDM患者并發(fā)PE的機(jī)制研究甚多，但臨床上缺乏規(guī)范監(jiān)測GDM及預(yù)防PE的管理方式。本文就兩者的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，探討有效的臨床監(jiān)測方法，強(qiáng)化對疾病的臨床管理。

1 妊娠期糖尿病

妊娠期糖尿病是指妊娠期前無或未發(fā)現(xiàn)糖代謝紊亂，但在妊娠后發(fā)生或首次發(fā)現(xiàn)的糖代謝異常，臨床常用75g 口服葡萄糖耐量試驗(yàn)的方式進(jìn)行診斷，空腹及服糖后1h、2h的血糖值應(yīng)分別低于5.1、10.0、8.5mmol/ L(92、180、153mg/dl)，若任何一項(xiàng)血糖值達(dá)到或超過上述標(biāo)準(zhǔn)即可診斷為GDM[5]。GDM的發(fā)病被認(rèn)為主要與母體的胰島素抵抗等相關(guān)。在妊娠早中期，胎兒日增的糖需求和孕婦的尿糖量升高，且雌孕激素水平上升提高了糖利用率，妊娠期平均血糖水平較妊娠前顯著降低，從而孕婦有大量的糖需求。郭玉玲[6]認(rèn)為，在此基礎(chǔ)上到了妊娠中晚期，母體將出現(xiàn)胰島素抵抗，胰島素分泌受限的孕婦難以維持正常血糖水平而發(fā)生妊娠期糖尿病。關(guān)于胰島素抵抗，Colomiere的團(tuán)隊(duì)[7]發(fā)現(xiàn)GDM孕婦身體組織中胰島素信號分子及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)降低，且這一現(xiàn)象與GDM孕婦胖瘦無關(guān)，提出GDM可能導(dǎo)致胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)缺陷來參與發(fā)生胰島素抵抗。此外，Colomiere[8]發(fā)現(xiàn)在GDM孕婦母體血中胰島素信號分子及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)較胎兒血中降低，提出胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)由母體主導(dǎo)而非胎兒，進(jìn)一步解釋了胰島素抵抗現(xiàn)象。在傳統(tǒng)的臨床診斷方式之外，Colomiere的研究為GDM的監(jiān)測方式提供了思路。

2 子癇前期

子癇前期主要通過臨床表現(xiàn)進(jìn)行診斷，基于《妊娠期高血壓疾病診治指南(2015)》[9]，當(dāng)妊娠20周之后血壓符合高血壓數(shù)值，伴有尿蛋白（24小時尿蛋白≥0.3g，或隨機(jī)尿蛋白+），或無尿蛋白但合并臟器系統(tǒng)損傷，即可診斷PE。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球子癇前期發(fā)病率約為2%～8%[10-11]，PE在臨床上的嚴(yán)重結(jié)局往往難以接受。何亞君比較了1080例子癇前期孕婦和540 例未發(fā)生子癇前期的孕婦，發(fā)現(xiàn)子癇前期孕婦的胎兒窘迫、胎膜早破、產(chǎn)后出血、剖宮產(chǎn)、新生兒窒息、低出生體質(zhì)量兒等發(fā)生率均高于未發(fā)生子癇前期的孕婦[12]。PE的發(fā)病機(jī)制目前仍在挖掘階段，考慮是為多因素、多機(jī)制、多通路致病[13]，胎盤發(fā)育障礙是核心病理基礎(chǔ)。主流學(xué)說為Gathiram的“兩階段學(xué)說”[14]：一階段為臨床前期、尚未出現(xiàn)臨床征象，即胎盤淺著床，子宮螺旋動脈滋養(yǎng)細(xì)胞重鑄缺陷，導(dǎo)致胎盤細(xì)胞缺血，抗血管生成因子和促血管生成因子間關(guān)系失衡，釋放多種胎盤因子；二階段當(dāng)胎盤因子進(jìn)入母體血液循環(huán)，激活系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，且抗血管生成因子和促血管生成因子間關(guān)系失衡導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，引起子癇前期的多種臨床表現(xiàn)。如何在這兩個階段中尋找到預(yù)測PE的有效指標(biāo)，有助于早期篩查子癇前期，并可提出預(yù)防和干預(yù)措施。

3 妊娠期糖尿病如何并發(fā)子癇前期

目前關(guān)于PE的諸多研究中，血管內(nèi)皮損傷作為PE的基本病理變化成為熱點(diǎn)。在一項(xiàng)關(guān)于糖尿病腎病的研究中，F(xiàn)orbes[15]提出氧化應(yīng)激是糖尿病腎病的主要致病機(jī)制，而高血糖通過多元醇通路活化、晚期糖基化終末產(chǎn)物形成增加、蛋白激酶C活化、己糖胺通路過度激活等氧化應(yīng)激機(jī)制直接或間接地影響血管內(nèi)皮細(xì)胞。GDM孕婦的高血糖狀態(tài)通過氧化應(yīng)激損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，使擴(kuò)血管因子合成減少，而縮血管因子合成增加，促使了血管痙攣。血管內(nèi)皮受損、內(nèi)皮細(xì)胞壁增厚、血管痙攣、小血管管腔狹窄，影響子宮螺旋小動脈重鑄，胎盤淺著床使得血流灌注不足，潛移默化中營造了一個缺血缺氧的環(huán)境改變，正是子癇前期發(fā)病機(jī)理之一。

3.1 多元醇通路

其作為糖代謝途徑之一，在正常血糖水平時處于“怠工”狀態(tài)，進(jìn)入該通路的葡萄糖流量不足3%，而高血糖則激活了該通路。Tiwari AK等人提到，高血糖狀態(tài)下，進(jìn)入多元醇通路的葡萄糖流量可較正常血糖水平狀態(tài)時增加大于30%[16]。而這一現(xiàn)象使還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸NADPH消耗增多，山梨糖醇和果糖產(chǎn)生增加。Brownlee在研究中提出[17]，山梨糖醇和果糖在內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的堆積過多引起滲透壓升高，高滲壓造成血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)水腫，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞膜性結(jié)構(gòu)和細(xì)胞交換功能發(fā)生障礙，造成了血管內(nèi)皮細(xì)胞的直接損害。此外，Wu J等人[18]回顧糖尿病及其并發(fā)癥中生還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸NADH的氧化還原失衡原因時，發(fā)現(xiàn)其氧化還原的下調(diào)打亂了氧化型谷胱甘肽/還原型谷胱甘肽的平衡，阻礙了谷胱甘肽對細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激水平的抑制功能，通過氧化應(yīng)激間接損害血管內(nèi)皮細(xì)胞。

3.2 晚期糖基化終末產(chǎn)物( advanced glycation end products，AGEs)

AGEs是機(jī)體正常生理過程產(chǎn)生的不可逆終末產(chǎn)物，但高血糖會加速其生成。劉青波等人提及[19]，當(dāng)AGEs與表達(dá)AGEs受體的血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合后，可產(chǎn)生氧自由基來激活炎癥因子，啟動氧化應(yīng)激機(jī)制，改變血管內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)和細(xì)胞骨架，產(chǎn)生細(xì)胞裂隙、增加血管通透性，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，直接損害血管內(nèi)皮細(xì)胞。此外，Veiraiah在一項(xiàng)脂蛋白糖基化與血管關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)[20]，AGEs 可促進(jìn)氧化低密度脂蛋白和糖基化低密度脂蛋白生成增多，這兩類脂蛋白被巨噬細(xì)胞吸收后可刺激形成泡沫細(xì)胞，而泡沫細(xì)胞可引發(fā)動脈粥樣硬化，這間接造成了血管內(nèi)皮細(xì)胞的損害。

3.3 蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）

Ding Y等人[21]通過一項(xiàng)體外高血糖狀態(tài)的模擬實(shí)驗(yàn)，來測試人冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞中擴(kuò)血管因子一氧化氮的生成和一氧化氮合酶的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)一氧化氮生成減少、一氧化氮合酶表達(dá)下降，而使用 PKC抑制劑后可抑制該現(xiàn)象，這一結(jié)果提示高血糖也許通過激活PKC減少擴(kuò)血管來干擾正常的血管內(nèi)皮功能。Kizub等人則認(rèn)為[22]，PKC的激活不單通過一氧化氮生成減少影響血管舒張，還激活了由內(nèi)皮素-1、前列腺素E2和血栓素A2介導(dǎo)的血管收縮，令血管舒縮功能失衡，間接損害血管內(nèi)皮細(xì)胞。

3.4 己糖胺合成通路

其作為糖代謝途徑之一，最終產(chǎn)物是二磷酸尿嘧啶-N-乙酰葡萄糖胺。血糖水平高時，通過該途徑產(chǎn)生的過量二磷酸尿嘧啶-N-乙酰葡萄糖胺會增加血管內(nèi)皮細(xì)胞中部分生長因子的表達(dá)，從而影響血管重構(gòu)的調(diào)節(jié)功能和導(dǎo)致動脈粥樣硬化[23]，亦間接損害血管內(nèi)皮細(xì)胞。

4 監(jiān)測及預(yù)測妊娠期糖尿病并發(fā)子癇前期的發(fā)生

4.1 血糖及糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin Alc，HbA1c）監(jiān)測

蘇念軍等人[24]對比178例并發(fā)或不并發(fā)PE的妊娠合并糖尿病患者，分析得出糖化血紅蛋白、空腹血糖明顯升高是并發(fā)PE的危險因素。殷瑩等人[25]對60例單純GDM和50例GDM合并PE的患者進(jìn)行糖化血紅蛋白、空腹血糖等指標(biāo)的監(jiān)測并比較孕產(chǎn)結(jié)局，進(jìn)一步證實(shí)糖化血紅蛋白、空腹血糖是PE的獨(dú)立危險因素，認(rèn)為應(yīng)在整個孕期規(guī)范化監(jiān)測，避免不良妊娠結(jié)局的發(fā)生而增加剖宮產(chǎn)率及早產(chǎn)率。對于監(jiān)測血糖，吳英等人[26]將197例GDM的孕婦分為三組不同頻率監(jiān)測，提出經(jīng)飲食調(diào)整和運(yùn)動控制血糖水平的孕婦可以隔天監(jiān)測血糖水平，而采用胰島素控制血糖的患者仍要每天監(jiān)測以減少PE的發(fā)生。對于監(jiān)測糖化血紅蛋白，Hiilesmaa等人[27]的研究中發(fā)現(xiàn)，在妊娠前半期，孕期HbA1c每增加1%，PE的發(fā)生率增加至160%；而HbA1c每下降1%，子癇前期的發(fā)生率下降至60%；但在妊娠后半期，HbA1c的變化不能改變PE的發(fā)生率。因此，孕期中規(guī)范化監(jiān)測血糖及糖化血紅蛋白應(yīng)被重視和普及。

4.2 血清Lipocalin-2、sFlt-1（soluble fmslike tyrosine kinase-1）和PIGF（placental growth factor）監(jiān)測。

Tan等[28]實(shí)驗(yàn)證實(shí)了高胰島素可致血清Lipocalin-2水平升高，并推測其是通過胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶和絲裂原活化蛋白激酶的途徑來產(chǎn)生影響。張秀芝等[29]經(jīng)研究正常妊娠組（對照組）、妊娠期糖尿病組（GDM組）、子癇前期組（PE組）、妊娠期糖尿病并發(fā)子癇前期組（GDM-PE組）發(fā)現(xiàn)，Lipocalin-2在GDM、PE及GDM-PE組表達(dá)均高于對照組，且在GDM-PE組的表達(dá)明顯高于GDM組和PE組；sFlt-1在GDM、PE及GDM-PE組表達(dá)均高于對照組，且在PE及 GDM-PE 組表達(dá)均高于GDM組；PIGF表達(dá)在GDM、PE及GDMPE組均低于對照組。因此張秀芝提出[29]，血清Lipocalin-2和 sFlt-1水平在GDM并發(fā)PE患者中會明顯升高，且PIGF水平會明顯降低。在孕期三個指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用于早期預(yù)測GDM并發(fā)PE具有重要臨床意義。

4.3 同型半胱氨酸（homocysteine，hcy）監(jiān)測

Golbalar等[30]通過動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了高h(yuǎn)cy可致胰島素抵抗，高濃度的hcy在被氧化過程中產(chǎn)生的過氧化氫和超氧離子自由基可致內(nèi)皮細(xì)胞受損、縮血管因子合成增加，繼而引發(fā)小血管收縮痙攣、微循環(huán)障礙、組織缺氧，基于此推測hcy與GDM發(fā)病相關(guān)。沈衛(wèi)等人[31]也通過收集病例及標(biāo)本分析，證實(shí)了hcy水平的升高與GDM及PE等妊娠期高血壓疾病的相關(guān)性。監(jiān)測hcy，對于臨床管理GDM及PE值得參考。

5 思考與展望

對于妊娠期糖尿病并發(fā)子癇前期這一疾病現(xiàn)象，本文主要針對高血糖方面展開了考究及闡述，從第一階段學(xué)說的角度來推測PE的發(fā)病來由。而當(dāng)PE已進(jìn)入第二階段臨床表征時，GDM又是通過何種機(jī)制影響PE，目前仍缺乏較強(qiáng)的證據(jù)來支持某一學(xué)說。

作為臨床常用的監(jiān)測指標(biāo)，血糖管理和糖化血糖蛋白監(jiān)測雖普通卻大有研究空間，諸如血糖監(jiān)測的頻次、監(jiān)測的方式、不同孕期如何把控監(jiān)測閾值、如何有效判讀糖化血紅蛋白數(shù)值，都能更有效預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生。反之，若先發(fā)生了PE，相關(guān)的影響途徑下，是否也將提高GDM的發(fā)病率。同時，臨床可以通過監(jiān)測諸如血清Lipocalin-2、sFlt-1、PIGF、hcy等特定指標(biāo)，實(shí)現(xiàn)GDM并發(fā)PE的早期預(yù)警。

期望更多的研究展示，提出對于GDM并發(fā)PE更詳細(xì)的解釋，來豐富疾病的認(rèn)知。同時應(yīng)挖掘更多監(jiān)測指標(biāo)，提出更簡單高效的臨床監(jiān)管方法，規(guī)范并完善臨床管理，真正解決這一危害母嬰生命安全的棘手難題。