尼可地爾治療冠心病的研究進展

杜遙遙，覃佐岸，葛良清★

（1. 吉首大學，湖南 湘西 416000; 2. 湖南省常德市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科, 湖南 常德 415000）

冠心病（Coronary heart disease）是一種復雜的心血管疾病，近年來其在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率一直呈增高的趨勢。研究指出，冠心病在中老年人群、高血壓及糖尿病患者、煙酒嗜好者、有冠心病家族史人群中具有較高的發(fā)病率[1]。同時，不良的生活習慣、情緒變化、劇烈活動等均能導致冠心病發(fā)作。此病患者的典型臨床表現(xiàn)是胸痛（心前區(qū)疼痛）。目前，臨床上多通過經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）來改善冠心病患者的癥狀，并用藥物控制其病情的進展[2]。尼可地爾（Nicorandil）是一種三磷酸腺苷（ATP）敏感的鉀離子通道開放劑，多項研究發(fā)現(xiàn)其能顯著降低心血管事件的發(fā)生風險。本文通過綜述尼可地爾的藥理作用、臨床療效及不良反應，以期為冠心病臨床治療工作提供參考。

1 尼可地爾的藥理作用

尼可地爾是一種三磷酸腺苷敏感鉀（KATP）通道開放劑，也是一氧化氮（NO）的供體。目前國內(nèi)外已經(jīng)提出了幾種尼可地爾心臟保護作用的機制，包括改善心肌血流灌注、減少心臟前負荷和后負荷、防止缺血性心肌損傷、抗心律失常、預防鈣超載、能量調(diào)節(jié)、抗炎及抗凋亡和抗增殖作用[3]。研究發(fā)現(xiàn)，尼可地爾可改善心臟功能，且不會影響血壓以及心臟的傳導或收縮功能。尼可地爾主要通過影響心臟后負荷，并在較小程度上影響心臟前負荷，擴張冠狀動脈及減少心肌需氧量而產(chǎn)生抗心絞痛或抗心肌缺血的作用[4]。尼可地爾被認為是一種可同時影響動脈和靜脈血管的血管擴張劑，但由于其對心臟前負荷的作用小于硝酸酯類藥物，因此可導致全身血管阻力顯著下降，增加靜脈回流[5]。

1.1 作為NO 供體

尼可地爾通過其硝酸鹽基團與硫基在血管平滑肌細胞中的反應來增加NO 的濃度，進而激活鳥苷環(huán)化酶并促進NO 的釋放，導致環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）的水平升高，減少細胞內(nèi)鈣離子，松弛血管平滑肌細胞[6]。

1.2 促進KATP 通道開放

除血管平滑肌細胞外，在心肌細胞的肌膜和線粒體中均含有KATP 通道[5,7-8]。在心肌細胞的肌膜上，KATP 通道將細胞電活動與能量代謝聯(lián)系起來。在心肌缺血狀態(tài)下，KATP 通道通過調(diào)節(jié)動作電位時間，使動作電位縮短，從而導致了心肌功能的降低[9]。另一方面，當血管平滑肌中的肌膜KATP 通道打開時，會產(chǎn)生超極化，隨后由于電壓敏感的鈣通道關閉，引起鈣內(nèi)流及細胞內(nèi)鈣離子減少，從而可導致肌球蛋白輕鏈的去磷酸化和血管平滑肌松弛[3,10]。尼可地爾的NO 供體和KATP 通道開放機制均有助于提高血管舒張功能。值得注意的是，低劑量的尼可地爾主要是通過開放KATP 通道來擴張外周動脈和冠狀動脈，減小動脈阻力，而高劑量的尼可地爾則通過作用于NO 供體來擴張冠狀動脈和靜脈[11-13]。

1.3 促進線粒體KATP 通道開放及其相關的心臟保護作用

尼可地爾可能通過促進線粒體KATP 通道開放形成心臟保護機制，二者之間可能存在某些聯(lián)系。首先，尼可地爾釋放的NO 本身可以激活線粒體KATP通道[4]；其次，蛋白激酶C（PKC）代表關鍵信號分子，其可通過磷酸化介導NO 和線粒體KATP 通道，觸發(fā)心臟保護作用[5]。因此，尼可地爾提供的心臟保護作用可能不僅僅與線粒體KATP 通道開放有關，也可能與NO、KATP 通道和PKC 之間復雜的相互作用有關[6]。尼可地爾還可發(fā)揮與KATP 通道開放無關的抗自由基特性，這可能與其煙酰胺部分有關，該煙酰胺部分起著羥基自由基清除劑的作用[7]。

2 尼可地爾的臨床療效

2.1 尼可地爾對心絞痛的治療作用

尼可地爾潛在的心臟保護作用是多因素的，其中改善冠狀動脈微血管功能障礙可能是其中最重要的潛在機制。研究指出，直徑小于100 μm 的血管比其他血管對尼可地爾更敏感，這可能與尼可地爾在擴張直徑小于100 μm 的血管時KATP 通道發(fā)揮了顯著作用有關。一項針對5126 例穩(wěn)定型心絞痛患者的隨機臨床試驗[8]證明了尼可地爾可改善穩(wěn)定型心絞痛患者的長期臨床療效，其中關于血流動力學的研究結果也為尼可地爾的血管舒張作用提供了明確的證據(jù)。文獻報道，尼可地爾可通過減小心臟前負荷和后負荷實現(xiàn)心室的血流平衡，并通過降低冠狀動脈阻力改善冠狀動脈血流[9-10]。尼可地爾在冠狀動脈粥樣硬化患者中可擴張冠狀動脈10% ～20%，這主要是因為其硝酸鹽樣作用[11]。尼可地爾引起的冠狀動脈擴張發(fā)生在正常血管段和病變血管段[12]，其對狹窄區(qū)域的影響可能大于硝酸鹽[13-14]。研究指出，尼可地爾對冠狀動脈微循環(huán)的影響比硝酸鹽更明顯，同時因其不直接影響心臟的傳導或收縮功能，因此可能更適合微血管性心絞痛患者，包括微血管痙攣患者[15-18]。

2.2 尼可地爾對急性心肌梗死（AMI）患者的治療作用

盡管PCI 可改善AMI 患者的預后，但治療后往往會引起心肌缺血再灌注損傷，而心肌缺血再灌注損傷誘導的炎癥反應和氧化應激會導致AMI 后梗死面積增加并加重心臟重塑，從而可導致患者出現(xiàn)慢性心力衰竭和不良預后。缺血預處理（IPC）是一種適應性現(xiàn)象，表現(xiàn)為在血管區(qū)域中應用短暫性缺血技術，從而保護心臟免受持續(xù)性缺血的有害影響，延緩心肌細胞的死亡。有證據(jù)表明，在心肌缺血過程中NO 的生成增加，NO 已被發(fā)現(xiàn)是一種潛在的保護心肌損傷的候選藥物[19-20]。NO 及其供體在臨床上可用于減輕心臟缺血性損傷[21]。新的研究表明，NO 作為IPC 的觸發(fā)和介導物質(zhì)，可保護心肌細胞[22]。另外，KATP 通道的激活也有助于IPC 誘導的心臟保護作用。同時具備這兩種機制的藥物如尼可地爾，可模擬IPC 過程，在實際心肌缺血的過程中保護心肌細胞，減小心肌梗死面積，繼而可降低心肌梗死后心力衰竭以及惡性心律失常的發(fā)生率[23]。一項納入1600 多例患者的系統(tǒng)綜述中比較了接受PCI 的AMI 患者在心肌缺血再灌注發(fā)生前使用尼可地爾與未用尼可地爾（或使用安慰劑）進行治療的效果，結果表明，尼可地爾可改善冠狀動脈回流，抑制再灌注性室性心律失常的發(fā)生，并進一步改善了患者的左室功能[24]。

2.3 尼可地爾對PCI 中冠狀動脈無復流及慢血流（NR/SF）的影響

無復流現(xiàn)象（NRP）是指在冠狀動脈造影證明無冠狀動脈閉塞的情況下，此冠狀動脈段的心肌出現(xiàn)再灌注不足的一種情況[25]。研究報道，在接受一次PCI 的急性ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者中，NRP 的發(fā)生率超過30%，可能導致不良的臨床結果，包括心律失常、心力衰竭、心源性猝死和其他主要心血管并發(fā)癥[26-27]。尼可地爾是一種KATP 開放劑，具有硝酸鹽樣特征，可擴張冠狀動脈、增加冠狀動脈血流、產(chǎn)生IPC 作用、抗心律失常及減輕心肌缺血再灌注損傷[28-29]，預防PCI 術中NRP 的出現(xiàn)。一項針對60 例急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者的研究指出，PCI 前應用尼可地爾，可顯著降低促炎細胞因子的表達；在未使用尼可地爾治療的患者中，PCI 后其促炎細胞因子的表達明顯升高；在使用尼可地爾的患者中，PCI 后其促炎細胞因子的表達顯著降低。由此可見，PCI 前應用尼可地爾可調(diào)節(jié)PCI 誘發(fā)的炎癥反應，這可能是尼可地爾預防心肌無復流（MNR）發(fā)生的重要機制[30]。

3 尼可地爾的不良反應

與硝酸鹽類似，尼可地爾可引起頭痛，其發(fā)生率約為1/3。尼可地爾其他相對常見的副作用有：頭暈、面部潮紅、周身不適和胃腸不適。尼可地爾很少能引起胃腸道黏膜、皮膚黏膜或眼部潰瘍[31-32]，其藥物安全性和注意事項與硝酸鹽類似。尼可地爾在血壓受損的情況下是用藥禁忌證，血壓受損時應用尼可地爾可能引起嚴重的低血壓，因此其不得與5 型磷酸二酯酶（PDE-5）抑制劑一同使用。由于尼可地爾可能引起胃腸潰瘍，因此應用皮質(zhì)類固醇激素的患者應謹慎使用尼可地爾，建議給予患者尤其是老年患者最低有效劑量，以避免出現(xiàn)潛在的副作用。尼可地爾在妊娠期、哺乳期用藥的安全性及對女性生育能力的影響尚未在人類身上進行過研究，因此在這種情況下應避免使用此藥。

4 小結

綜上所述，冠心病的發(fā)病率高、危險性高、治療難度大，已成為嚴重影響人們健康和生命質(zhì)量的一種疾病。尼可地爾是近年來新研制出的一種治療冠心病的藥物，廣泛應用于各類冠心病的臨床治療中。此藥能擴張冠狀動脈微血管，減輕心肌損傷，增加冠狀動脈的血液供應，緩解心絞痛癥狀，進而可改善冠心病患者的心功能。臨床上在使用尼可地爾時應注意其用法及用量，以減少不良反應的發(fā)生，提高患者用藥的安全性。