基于增強(qiáng)CT影像組學(xué)鑒別胰腺癌與腫塊型慢性胰腺炎的價(jià)值

徐茂麗， 阮志兵*， 劉歡， 雷平貴， 孟婷， 卜碧玉

(1．貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 影像科， 貴州 貴陽(yáng) 550004； 2．貴州醫(yī)科大學(xué) 醫(yī)學(xué)影像學(xué)院， 貴州 貴陽(yáng) 550004； 3.通用電氣藥業(yè)(上海)有限公司 高級(jí)應(yīng)用團(tuán)隊(duì)， 上海 210000)

腫塊型慢性胰腺炎(mass-forming chronic pancreatitis, MFCP)與胰腺癌(pancreatic cancer, PC)的多模態(tài)影像學(xué)征象及臨床表現(xiàn)存在重疊，術(shù)前早期鑒別診斷存在困難，兩種疾病的治療手段和預(yù)后截然不同，早期根治性手術(shù)切除是PC有效治療方法[1-3]。臨床上將MFCP誤診為惡性腫瘤而采取不必要的外科手術(shù)或?qū)?PC 誤診為MFCP而延誤最佳手術(shù)時(shí)機(jī)的病例不在少數(shù)，術(shù)前早期鑒別診斷是有效實(shí)施精準(zhǔn)治療和改善患者預(yù)后的關(guān)鍵[4]。增強(qiáng)CT檢查是臨床應(yīng)用最廣、鑒別診斷PC及MFCP最重要影像學(xué)檢查方法，但其準(zhǔn)確性又依賴于放射醫(yī)師的臨床經(jīng)驗(yàn)與主觀判斷[5]；兩種疾病鑒別的金標(biāo)準(zhǔn)主要靠穿刺活檢，這不僅有創(chuàng)且存在假陰性，亦可能導(dǎo)致腫瘤種植與胰漏等問(wèn)題[6]。影像組學(xué)作為新興的無(wú)創(chuàng)輔助診斷技術(shù)，可在傳統(tǒng)影像圖像中提取大量肉眼無(wú)法觀察的影像特征，并轉(zhuǎn)化為可挖掘量化的、有重要診療價(jià)值的數(shù)據(jù)信息[7-8]。目前已知影像組學(xué)在腦腫瘤、乳腺腫瘤、胰腺腫瘤等疾病鑒別診斷中取得了較好的研究結(jié)果[9-13]，而其在MFCP和PC鑒別診斷方面的報(bào)道較少，且一般為單中心回顧性研究、樣本量有限[12-13]。本研究探討基于增強(qiáng)CT影像組學(xué)模型在鑒別診斷MFCP和PC中的價(jià)值，以期為術(shù)前無(wú)創(chuàng)鑒別兩種疾病提供新的可行科學(xué)手段，為臨床決策及個(gè)性化治療提供幫助。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2010年1月—2020年1月PC患者與MFCP患者分別作為PC組和MFCP組，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理確診為PC及MFCP；(2)MFCP臨床隨訪2年，團(tuán)塊無(wú)進(jìn)展，無(wú)臨床惡性表現(xiàn)，腫瘤標(biāo)志物為陰性；(3)所有受試者均行增強(qiáng)CT檢查且資料完整符合研究要求；(4)CT檢查前未進(jìn)行系統(tǒng)治療及抗腫瘤治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在其他部位惡性腫瘤者；(2)CT圖像達(dá)不到研究要求者。共納入PC組患者92例，男50例、女42例，年齡27～81歲、平均(60.3±11.3)歲；MFCP組患者61例，男53例、女8例，年齡9～79歲、平均年齡(48.7±12.1)歲。本研究獲得醫(yī)院倫理學(xué)會(huì)的批準(zhǔn)(2020論審第276-01號(hào))。

1.2 研究方法

1.2.1臨床資料 收集2組患者住院期間一般臨床資料(性別、年齡)及術(shù)前影像增強(qiáng)CT圖像資料。

1.2.2CT檢查方法 使用西門(mén)子 64排128層螺旋CT機(jī)(SOMATOM Definition AS)進(jìn)行常規(guī)腹部CT增強(qiáng)掃描，CT掃描參數(shù)：管電壓120 kV，管電流200～250 mAs，重建層間距及層厚均為5 mm。使用高壓注射劑經(jīng)肘靜脈注入對(duì)比劑碘海醇(300 g/L)，劑量70～100 mL，注射速率2.5～3 mL/s，于注射造影劑后30 s、60 s及120 s時(shí)分別進(jìn)行動(dòng)脈期、靜脈期及延遲期掃描，掃描后將所有圖像傳入影像歸檔和通信系統(tǒng)(picture archiving and communication system,PACS)。

1.2.3感興趣區(qū)分割 PC患者CT增強(qiáng)動(dòng)脈期分割時(shí)容易區(qū)分腫瘤和正常組織，所以使用動(dòng)脈期圖像進(jìn)行特征提取，將2組患者的 CT 動(dòng)脈期圖像從PACS系統(tǒng)中導(dǎo)出，導(dǎo)入3 D Slicer軟件(http://www.slicer.org,4.8.1版本)。由2名5年腹部CT影像工作經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師手動(dòng)沿病灶輪廓邊緣逐層勾畫(huà)感興趣區(qū)(region of interest,ROI；圖1和圖2)，共同確認(rèn)并做必要的修改，最后得到病灶的三維體積興趣區(qū)(volume of interest,VOI)。

注：A 為CT增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期軸位顯示胰尾部低強(qiáng)化團(tuán)塊，邊界欠清；B 為胰尾部腫塊病灶單層面標(biāo)注示意圖；C 為胰尾部腫塊病灶逐層標(biāo)注與病灶分割提取后的三維立體圖。圖1 某MFCP患者胰腺尾部病灶ROI勾畫(huà)Fig.1 ROI delineation of pancreatic tail lesion in the patient with MFCP

注：A 為CT增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期軸位顯示胰體尾部低強(qiáng)化團(tuán)塊，邊界不清；B 為胰體尾部PC病灶單層面標(biāo)注圖；C 為胰體尾部PC病灶逐層標(biāo)注與病灶分割提取后的三維立體圖。圖2 某PC患者胰腺體尾部病灶ROI勾畫(huà)Fig.2 ROI delineation of pancreatic body and tail lesions in the patient with PC

1.2.4影像組學(xué)特征提取 將獲得的VOI圖像及原始圖像，導(dǎo)入Artificial Intelligence Kit (AK) 軟件(version 3.3.0, GE Healthcare) 對(duì)VOI進(jìn)行特征提取，嚴(yán)格參照?qǐng)D像標(biāo)志物標(biāo)準(zhǔn)化倡議(image biomarker standardization initiative,IBSI)，包括一階特征、形狀特征、灰度依賴矩陣(gray-level dependence matrix, GLDM)、區(qū)域大小共生矩陣(gray-level size zone matrix,GLSZM)、灰度游程矩陣(gray-level run-length matrix，GLRLM)、鄰域色調(diào)差異矩陣(neighborhood gray tone difference matrix, NGTDM)、灰度共生矩陣(gray-level co-occurrence matrix,GLCM)、以及圖像變換特征、小波變換和拉普拉斯變換特征在內(nèi)的共1 037個(gè)特征。

1.2.5特征篩選及模型建立 數(shù)據(jù)集按照 7 ∶3 隨機(jī)分層抽樣方法分為106例訓(xùn)練組(MFCP 42例，PC 64例)和47例驗(yàn)證組(MFCP 19例，PC 28例)，分析之前先對(duì)特征數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理(包括提出異常值和缺失值使用中值替代)，然后對(duì)數(shù)據(jù)做標(biāo)準(zhǔn)化處理。為了避免模型過(guò)擬合，將預(yù)處理后的獲得全部特征通過(guò)Spearman相關(guān)性分析(閾值為0.9)、曼惠特尼U檢驗(yàn)和梯度提升決策樹(shù)算法、多元邏輯回歸分析依次降維篩選掉冗余的特征，保留有效、穩(wěn)定性高、可重復(fù)性的最優(yōu)影像組學(xué)特征參數(shù)。建立基于最優(yōu)影像組學(xué)特征參數(shù)的邏輯回歸模型，通過(guò)繪制受試者工作特征曲線 (receiver operating characteristic, ROC)并計(jì)算ROC曲線下面積 (area under the curve,AUC),對(duì)結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，驗(yàn)證組獨(dú)立驗(yàn)證模型的效能。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料

MFCP組患者中男性比例高于PC組(P<0.001)，患病年齡低于PC組(P<0.001)，MFCP及PC多好發(fā)胰腺頭頸部，且二者均可發(fā)生壞死、囊變及出現(xiàn)雙管征；MFCP組患者假性囊腫發(fā)生率高于PC，PC組患者胰周淋巴結(jié)腫大發(fā)生率高于MFCP，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見(jiàn)表1。

表1 MFCP與PC組患者的臨床資料及CT影像學(xué)特征Tab.1 Comparison of clinical data and CT imaging features between MFCP and PC group

2.2 影像組學(xué)特征篩選及模型建立

總共提取1 037個(gè)影像特征。在訓(xùn)練隊(duì)列中，利用Spearman相關(guān)性分析提取的1 037個(gè)特征進(jìn)行第1次特征降維，剔除相關(guān)系數(shù)影像組學(xué)模型的建立及效能評(píng)估>0.9的特征，得到386個(gè)組學(xué)特征；采用曼惠特尼U檢驗(yàn)進(jìn)行第2次降維，得到296個(gè)組學(xué)特征；采用梯度提升決策樹(shù)算法進(jìn)行第3次降維，得到36個(gè)影像組學(xué)特征；通過(guò)多變量邏輯回歸分析再次降維，自動(dòng)篩選出7項(xiàng)紋理特征(表2)，包括3個(gè)一階特征(總能量、偏熵、球形度)，4個(gè)紋理特征(灰度共生矩陣的最大相關(guān)系數(shù)、區(qū)域大小共生矩陣的區(qū)域熵、尺寸區(qū)域非均勻標(biāo)準(zhǔn)化、鄰域色調(diào)差異矩)，并繪制影像特征相關(guān)系數(shù)圖(圖3)。

表2 訓(xùn)練組患者影像組學(xué)特征及權(quán)重系數(shù)Tab.2 Radiomics features and weight coefficients of the training group

注：右側(cè)刻度表示相關(guān)系數(shù)對(duì)應(yīng)的顏色深淺，刻度線上>0為正相關(guān)，<0為負(fù)相關(guān)(取絕對(duì)值)，顏色越深值越高。圖3 MFCP與PC患者影像特征的相關(guān)系數(shù)Fig.3 Correlation coefficient of radiomics features between MFCP and PC patients

2.3 影像組學(xué)模型的建立及效能評(píng)估

基于精選的7個(gè)系數(shù)非零的穩(wěn)定特征在訓(xùn)練組中構(gòu)建多元邏輯回歸模型，在驗(yàn)證組中進(jìn)行模型驗(yàn)證，繪制兩組的影像組學(xué)評(píng)分(Rad-score，圖4)及ROC曲線(圖5)，計(jì)算AUC、準(zhǔn)確度、敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值。在訓(xùn)練組中影像組學(xué)特征構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型對(duì)鑒別MFCP與PC的AUC、準(zhǔn)確度、敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值分別為0.967 、0.905、0.889、0.929、0.949及0.848，在驗(yàn)證組中AUC、準(zhǔn)確度、敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值分別為0.968、0.787、0.679、0.947、0.950及0.667(表3)。

表3 影像組學(xué)預(yù)測(cè)模型對(duì)MFCP與PC患者的鑒別診斷效能Tab.3 Efficacy of radiomics prediction model in differentiating MFCP from PC patients

注：紅色為MFCP，藍(lán)色為PC。圖4 訓(xùn)練組和驗(yàn)證組患者預(yù)測(cè)模型的Rad-scoreFig.4 Rad-score of the patient prediction model in the training and validation groups

注： A、B分別為訓(xùn)練組和驗(yàn)證組。圖5 訓(xùn)練組和驗(yàn)證組預(yù)測(cè)模型的ROC曲線Fig.5 ROC curves of the training and validation groups

3 討論

近年來(lái)PC及MFCP的發(fā)病率有所上升，早期對(duì)兩者進(jìn)行鑒別診斷是臨床的迫切需求與挑戰(zhàn)[13]，MFCP與PC在CT上均可發(fā)生囊變壞死，甚至均可出現(xiàn)雙管征，部分患者兩者常規(guī)影像存在重疊導(dǎo)致難以鑒別。管霞等[14]研究表明CT在其鑒別診斷準(zhǔn)確度為77.50%，敏感度為78.08%，特異度為76.60%，說(shuō)明常規(guī)影像存在不足，診斷結(jié)果與診斷醫(yī)生的主觀因素與經(jīng)驗(yàn)密切相關(guān)，容易導(dǎo)致漏診/誤診。因此探討新的、可行的、無(wú)創(chuàng)快速提高鑒別診斷方法是臨床的迫切需求。

影像組學(xué)通過(guò)高通量、無(wú)創(chuàng)的從傳統(tǒng)影像圖片中提取肉眼無(wú)法看到的潛在特征，比如紋理參數(shù)、形狀特征等，反應(yīng)不同組織之間的細(xì)微差別,從而提供更多有效的診斷信息，可為腫瘤診療提供幫助，其在腫瘤的研究已成為全球關(guān)注熱點(diǎn)[15-17]。大多研究結(jié)果表明影像組學(xué)在PC的鑒別診斷取得較好的診斷效能[18-22]，Li等[23]研究表明CT紋理分析特別是第5百分位數(shù)和5+偏斜度對(duì)鑒別胰腺導(dǎo)管腺癌與不典型胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有價(jià)值；Park等[24]采用隨機(jī)森林算法區(qū)別89例自身免疫性胰腺炎與93例胰腺導(dǎo)管腺癌，AUC為0.975，準(zhǔn)確度高達(dá)95.20%；張晶晶等[25]對(duì)21例胰頭腫塊型胰腺炎與47例胰頭癌進(jìn)行紋理分析，提取了160個(gè)紋理特征，包括游程矩陣、灰度共生矩陣及直方圖參數(shù)。與上述研究相比，本研究擴(kuò)大了樣本量，且增加了形狀特征、基于濾波變換特征參數(shù)，其中濾波變換特征通過(guò)改變圖像的頻率而獲得更大信息量，由此提取了更多影像組學(xué)特征，更能體現(xiàn)病變的異質(zhì)性。本研究初步提取出1 037個(gè)影像組學(xué)特征，再通過(guò)4種方法逐步降維及篩選出最佳影像組學(xué)特征，最終得到7個(gè)最有價(jià)值的影像組學(xué)特征，分別代表著CT圖像中不同的紋理和強(qiáng)度，反映了腫塊ROI的細(xì)微變化及不均質(zhì)。其中球形度反映VOI形狀與球形度的接近程度，其值越大，越接近球形。PC球形度值高于MFCP，表明PC更接近球形。尺寸區(qū)域非均勻標(biāo)準(zhǔn)化反映整個(gè)圖像中大小區(qū)域體積的變異性，特征值越低表示圖像中區(qū)域大小體積之間的同質(zhì)性更高。區(qū)域熵用來(lái)測(cè)量區(qū)域大小和灰度等級(jí)分布中的隨機(jī)性，特征值越高表示紋理圖案中的異質(zhì)性更高。本研究得出PC的尺寸區(qū)域非均勻標(biāo)準(zhǔn)化及區(qū)域熵值更高，推測(cè)這是因?yàn)镻C癌細(xì)胞、新生血管及腫瘤組織壞死與正常胰腺組織在組織學(xué)水平上存在明顯異型性，亦符合PC的病理特征。偏度反映單個(gè)CT灰度值相對(duì)平均值的值分布的不對(duì)稱性。鄰域色調(diào)差異矩越高表示像素之間及其附近的強(qiáng)度快速變化，MFCP鄰域色調(diào)差異矩及偏度值更高，推測(cè)可能由于MFCP更容易發(fā)生鈣化及形成假性囊腫，MFCP鈣化多為斑片狀及結(jié)節(jié)狀同時(shí)存在，PC鈣化通常為結(jié)節(jié)狀且數(shù)量較少，從而MFCP病灶內(nèi)密度更加不均勻，其內(nèi)CT值差異更大，結(jié)果符合PC與MFCP不同的生物學(xué)行為。最大相關(guān)系數(shù)反映紋理特征的復(fù)雜度，PC由于病理及組織學(xué)分型復(fù)雜多樣，其內(nèi)紋理特征更加復(fù)雜。采用邏輯回歸機(jī)器學(xué)習(xí)方法建立影像組學(xué)模型及效能評(píng)估鑒別診斷MFCP與PDCA，算出訓(xùn)練組AUC值為0.967 ，驗(yàn)證組AUC值為0.968。在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組的對(duì)照中，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值二者接近，驗(yàn)證組特異度低于訓(xùn)練組，基于增強(qiáng)CT掃描圖像建立的影像學(xué)組學(xué)特征模型在鑒別MFCP與PC中具有明顯價(jià)值，證明了此方法的可行性及優(yōu)效性。

綜上所述，基于增強(qiáng)CT影像組學(xué)模型對(duì)鑒別MFCP與PC具有價(jià)值，研究可行，為MFCP與PC鑒別診斷的臨床難題提供了新思路及無(wú)創(chuàng)有效的定量手段，可作為傳統(tǒng)影像診斷模式的有力補(bǔ)充。本研究不足之處包括：(1)本研究為單中心回顧性研究、樣本量有限，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量及聯(lián)合多中心研究提高模型的診斷效能；(2)本研究?jī)H在增強(qiáng)CT動(dòng)脈期上分析切割圖像，采用多期圖像聯(lián)合建模及在MRI上進(jìn)行是否會(huì)獲得更有利、更有價(jià)值的影像組學(xué)特征值得下一步研究；(3)本研究手動(dòng)勾畫(huà)感興趣區(qū)存在一定的主觀性及不可避免的誤差而可能影響研究結(jié)果的精準(zhǔn)性；(4)本研究?jī)H采用一種機(jī)器學(xué)習(xí)模型，下一步將聯(lián)合多種機(jī)器學(xué)習(xí)模型進(jìn)行研究進(jìn)而提高其模型的鑒別效能。