子宮內(nèi)膜樣腺癌卵巢轉(zhuǎn)移的影響因素及其預(yù)測(cè)模型

徐小娟， 楊堃， 劉芳， 楊鏵琦

(遂寧市中心醫(yī)院 婦科，四川 遂寧 629000)

女性生殖道惡性腫瘤中有20%～30%為子宮內(nèi)膜癌，其發(fā)病率逐年遞增[1]。子宮內(nèi)膜癌可分為子宮內(nèi)膜樣腺癌、黏液腺癌、混合腺癌及未分化癌等類型，其中以子宮內(nèi)膜樣腺癌最為常見，目前子宮內(nèi)膜樣腺癌的治療仍以根治性手術(shù)為主，但對(duì)于是否保留卵巢目前尚存在較大的爭議[2]。卵巢在生殖及內(nèi)分泌方面均具有重要作用，不僅可維持女性性征，還在血管、神經(jīng)功能、脂質(zhì)代謝及鈣磷吸收方面起著關(guān)鍵作用，因此對(duì)于未發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移的年輕女性保留卵巢不僅可保留其生育能力，還可降低失眠、心血管疾病等全身并發(fā)癥的發(fā)生[3]。目前關(guān)于子宮內(nèi)膜樣腺癌卵巢轉(zhuǎn)移影響因素研究雖有報(bào)道，但多采用二元logistic回歸分析，模型計(jì)算過程復(fù)雜，不利于臨床預(yù)測(cè)患者卵巢轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4]。列線圖模型為近年來常用的可視化預(yù)測(cè)模型，常用于惡性腫瘤的預(yù)后預(yù)測(cè)[5]，關(guān)于列線圖模型對(duì)子宮內(nèi)膜樣腺癌卵巢轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)價(jià)值的研究較少，因此本研究通過建立子宮內(nèi)膜樣腺癌卵巢轉(zhuǎn)移的列線圖預(yù)測(cè)模型，以期為此類患者的卵巢轉(zhuǎn)移的早期預(yù)測(cè)提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年2月—2021年8月行手術(shù)治療的子宮內(nèi)膜樣腺癌患者作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理確診為子宮內(nèi)膜樣腺癌；(2)術(shù)前1個(gè)月內(nèi)未使用可影響凝血功能的藥物；(3)術(shù)前無放化療史；(4)相關(guān)資料完整；(5)患者已獲知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非單純型子宮內(nèi)膜樣腺癌患者；(2)轉(zhuǎn)移癌患者；(3)復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜腺癌患者。共納入患者182例，年齡34～72歲、平均(53.71±8.04)歲；根據(jù)有無卵巢轉(zhuǎn)移將子宮內(nèi)膜腺癌患者分為轉(zhuǎn)移組(n=13)和無轉(zhuǎn)移組(n=169)，2組患者一般臨床資料構(gòu)成 見表1。

1.2 研究方法

1.2.1樣本量估計(jì) 根據(jù)樣本量應(yīng)為因素10～20倍的規(guī)定[6]，擬分析18個(gè)因素，樣本量應(yīng)不得少于180例。

1.2.2收集一般臨床資料和疾病相關(guān)因素信息 收集2組子宮內(nèi)膜樣腺癌患者的一般臨床資料[包括年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、絕經(jīng)情況]和疾病相關(guān)因素信息( 腫瘤部位、宮頸受累情況、腫瘤最大徑、淋巴轉(zhuǎn)移情況、腹水細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果)。以宮腔鏡下見到以下3種病灶視為宮頸受累[7]：(1)病灶由宮頸內(nèi)蔓延至宮頸管形成扁平隆起，表面粗糙顆粒狀，蒼白，無光澤；(2)宮頸管內(nèi)病灶單個(gè)或多個(gè)呈息肉樣突起，表面粗糙灰白或灰黃，部分可見有曲張血管影；(3)病灶呈較大的結(jié)節(jié)狀突起導(dǎo)致宮頸管變形或癌組織充滿宮頸管，表面凹凸不平呈灰黃色，可壞死脫落而形成潰瘍。淋巴轉(zhuǎn)移以術(shù)后組織病理學(xué)結(jié)果顯示淋巴組織中存在癌細(xì)胞為準(zhǔn)[8]。

1.2.3實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 患者入院后24 h抽取術(shù)前空腹靜脈血5 mL，采用Cobas e601型全自動(dòng)免疫分析儀(德國羅氏公司)對(duì)D-二聚體、纖維蛋白原、糖類抗原125(cancer antigen 125,CA125)、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)、人附睪分泌蛋白 4(human epididymis protein 4,HE4)、血管內(nèi)皮生長因子 (vascular endothelial growth factor,VEGF) 、可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體-1(soluble Fms-like tyrosine kinase receptor 1,sFLT1)、淋巴細(xì)胞-分化簇105(cluster of differentiation105, CD105)、糖鏈抗原 19-9(carbohydrate antigen 19-9,CA19-9)、細(xì)胞角蛋白 19 片段 (cytokeratin 19,CK19)進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒均為儀器專用配套試劑。

1.2.4卵巢轉(zhuǎn)移判斷標(biāo)準(zhǔn) 參照文獻(xiàn)[6]方法，符合下列內(nèi)容2項(xiàng)及以上則診斷為卵巢轉(zhuǎn)移： (1)卵巢出現(xiàn)結(jié)節(jié)樣生長；(2)卵巢直徑<5 cm；(3)脈管浸潤；(4)輸卵管腔受侵襲；(5)子宮深肌層浸潤。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 子宮內(nèi)膜樣腺癌卵巢轉(zhuǎn)移的單因素分析

182例子宮內(nèi)膜樣腺癌患者中有13例(7.14%)患者出現(xiàn)卵巢轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移組患者宮頸受累情況、腫瘤最大徑、淋巴轉(zhuǎn)移情況、腹水細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果、D-二聚體、纖維蛋白原、CA125、NLR、HE4、VEGF、sFLT1、CD105、CA19-9、CK19與無轉(zhuǎn)移組比較，均有顯著差異(P<0.05)。見表1。

表1 子宮內(nèi)膜樣腺癌患者發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移的單因素分析Tab.1 Univariate analysis of ovarian metastasis in patients with endometrioid adenocarcinoma

2.2 子宮內(nèi)膜樣腺癌發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移的多因素分析

經(jīng)調(diào)整混雜因素的多因素分析結(jié)果顯示(表2)，宮頸受累情況、淋巴轉(zhuǎn)移情況、腹水細(xì)胞學(xué)檢查陽性、D-二聚體水平升高、CA125水平升高、HE4水平升高及CK19水平升高是子宮內(nèi)膜樣腺癌卵巢轉(zhuǎn)移的影響因素(P<0.05)。

表2 子宮內(nèi)膜樣腺癌患者發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移的多因素分析Tab.2 Multivariate analysis of ovarian metastasis in patients with endometrioid adenocarcinoma

2.3 子宮內(nèi)膜樣腺癌卵巢轉(zhuǎn)移列線圖預(yù)測(cè)模型的建立

根據(jù)表2中多因素分析結(jié)果以R4.0軟件構(gòu)建列線圖模型(圖1)，該模型由7個(gè)因素組成，每個(gè)因素向上作垂直線可獲得該因素分值，將各因素分值累加后得到總分，向下作垂直線可獲得卵巢轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。

圖1 子宮內(nèi)膜樣腺癌卵巢轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)列線圖模型Fig.1 Nomogram model for predicting ovarian metastasis from endometrioid adenocarcinoma

2.4 模型驗(yàn)證

以ROC分析法評(píng)估列線圖模型的預(yù)測(cè)價(jià)值(圖2)，曲線下面積(area under the curve，AUC)0.899，95%CI為0.843～0.955，提示本研究建立的模型區(qū)分度較好；bootstrap法對(duì)列線圖進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，以原始數(shù)據(jù)重復(fù)抽樣1 000次，結(jié)果顯示(圖3)，平均絕對(duì)誤差為0.024，預(yù)測(cè)模型與理想模型擬合度較高，提示模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度較高。

圖2 子宮內(nèi)膜樣腺癌卵巢轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)模型的ROC曲線Fig.2 ROC curve of ovarian metastasis prediction model in patients with endometrioid adenocarcinoma

圖3 子宮內(nèi)膜樣腺癌卵巢轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)模型的校準(zhǔn)曲線Fig.3 Calibration curve of ovarian metastasis prediction model in patients with endometrioid adenocarcinoma

3 討論

子宮內(nèi)膜癌以往在圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后女性中較常見，但近年來育齡期子宮內(nèi)膜癌患者人數(shù)不斷攀升[9]。關(guān)于子宮內(nèi)膜樣腺癌患者是否要切除卵巢尚存在一定爭議，建議切除卵巢主要基于以下考慮[10-12]：一是因該病具有一定的雌激素依賴性，卵巢保留者會(huì)持續(xù)分泌雌激素而引起復(fù)發(fā)；二是子宮內(nèi)膜癌卵巢轉(zhuǎn)移率較高且有隱性卵巢轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，手術(shù)過程中只通過外觀并不能證實(shí)未發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移。但隨著發(fā)病年齡的逐年下降，越來越多的患者希望通過保留卵巢從而保留生育能力，并降低雌激素相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13]。保留卵巢對(duì)于年輕患者獲益更多，有必要分析子宮內(nèi)膜樣腺癌卵巢轉(zhuǎn)移的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)因素，并建立預(yù)測(cè)模型以指導(dǎo)臨床采取針對(duì)性的干預(yù)措施。

本研究結(jié)果顯示，宮頸受累情況、淋巴轉(zhuǎn)移情況、腹水細(xì)胞學(xué)檢查陽性、D-二聚體水平升高、CA125水平升高、HE4水平升高及CK19水平升高為子宮內(nèi)膜樣腺癌卵巢轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。目前已知的子宮內(nèi)膜癌患者出現(xiàn)卵巢轉(zhuǎn)移的途徑主要有3大類[14-15]：(1)通過子宮底部及卵巢部位的集合淋巴管在卵巢下部吻合而造成卵巢的侵襲；(2)輸卵管直接蔓延至卵巢表面；(3)血行傳播，出現(xiàn)淋巴轉(zhuǎn)移者免疫逃逸風(fēng)險(xiǎn)更高，易出現(xiàn)卵巢轉(zhuǎn)移。宮頸受累的患者主要是因腫瘤細(xì)胞經(jīng)淋巴細(xì)胞擴(kuò)散至宮頸所致，因而出現(xiàn)宮頸病變的子宮內(nèi)膜樣腺癌的患者多存在淋巴轉(zhuǎn)移，增加卵巢轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。腹水細(xì)胞學(xué)檢查陽性通常預(yù)后較差，本研究結(jié)果也顯示腹水細(xì)胞學(xué)陽性者卵巢轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)更大，這可能與陽性者易出現(xiàn)深肌層浸潤而增加卵巢轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[16-17]，另有報(bào)道稱腹水細(xì)胞學(xué)檢查還與宮頸侵犯、附件轉(zhuǎn)移及大網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移有關(guān)[18]。D-二聚體為纖維蛋白原經(jīng)纖溶酶水解的產(chǎn)物，其不僅參與凝血，還與肺癌、宮頸癌等多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)[19-20]。D-二聚體水平升高者卵巢轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)更大，可能與D-二聚體可促進(jìn)血小板與腫瘤細(xì)胞形成結(jié)合體，此結(jié)合體可能引起免疫逃逸有關(guān)。同時(shí)惡性腫瘤患者多有凝血功能改變，可引起血栓形成甚至發(fā)生栓塞，凝血系統(tǒng)的活化也多意味著腫瘤進(jìn)展、血管生成，至于D-二聚體對(duì)子宮內(nèi)膜樣腺癌患者卵巢轉(zhuǎn)移的具體機(jī)制尚有待進(jìn)一步深入研究[21]。CA125是卵巢上皮、子宮內(nèi)膜等上皮組織的一種不穩(wěn)定型高分子糖類蛋白結(jié)構(gòu)的細(xì)胞表面抗原，子宮內(nèi)膜樣腺癌卵巢轉(zhuǎn)移者CA125水平異常升高，可能與出現(xiàn)卵巢轉(zhuǎn)移的子宮內(nèi)膜樣腺癌組織中，具分泌作用的腺樣細(xì)胞較多可導(dǎo)致CA125分泌增加有關(guān)[22]。HE4對(duì)于子宮內(nèi)膜樣腺癌患者卵巢轉(zhuǎn)移方面的研究較少。本研究結(jié)果顯示卵巢轉(zhuǎn)移者HE4水平更高，這可能與HE4在細(xì)胞生長、分化過程中起重要作用有關(guān)，當(dāng)HE4水平較高時(shí)子宮內(nèi)膜、卵巢等生殖系統(tǒng)上皮組織出現(xiàn)惡性增殖的風(fēng)險(xiǎn)更高，因而易出現(xiàn)卵巢轉(zhuǎn)移[23-24]。CK19多在血液、淋巴、神經(jīng)等上皮以外的組織中表達(dá)， CK19水平較高的子宮內(nèi)膜樣腺癌患者出現(xiàn)卵巢轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)更高，外周血中的CK19大部分是由腫瘤細(xì)胞進(jìn)入淋巴結(jié)，形成轉(zhuǎn)移病灶前被巨噬細(xì)胞所吞噬形成的細(xì)胞碎片所產(chǎn)生，因此CK19水平的升高也預(yù)示著有淋巴轉(zhuǎn)移征兆，因而出現(xiàn)卵巢轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)也更高[25]。本研究采取目前常用的列線圖模型建立子宮內(nèi)膜樣腺癌患者卵巢轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)模型，經(jīng)內(nèi)部炎癥證實(shí)模型有預(yù)測(cè)較高的準(zhǔn)確度與區(qū)分度。臨床上醫(yī)護(hù)人員可使用本研究建立的列線圖模型預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜樣腺癌卵巢轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)較高者可針對(duì)性地給予預(yù)防干預(yù)措施以降低肺內(nèi)感染發(fā)生率。

綜上所述，子宮內(nèi)膜樣腺癌患者卵巢轉(zhuǎn)移的發(fā)生與宮頸受累、淋巴轉(zhuǎn)移、D二聚體水平等因素有關(guān)，以上述因素構(gòu)建的列線圖模型具有較高的準(zhǔn)確度與區(qū)分度，可用于子宮內(nèi)膜樣腺癌患者卵巢轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。