甲狀腺激素與不同階段2 型糖尿病腎病的相關(guān)性研究

閻 麗，宋 迎

（天津市第五中心醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，天津 300450）

糖尿病腎病（diabetic kidney disease，DKD）是2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）常見微血管病變之一，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，尚未完全清晰，多與腎臟血流動(dòng)力學(xué)、糖代謝異常、氧化應(yīng)激、細(xì)胞因子及遺傳等因素有關(guān)，現(xiàn)已成為終末期腎病（end stage renal disease，ESRD）的主要病因之一[1，2]。既往研究表明[3]，甲狀腺激素（thyroid hormones，THs）可參與腎血流動(dòng)力學(xué)及腎小球?yàn)V過等機(jī)制的調(diào)節(jié)，包括血清游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、血清游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）與促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）等。此類激素可影響心輸出量、腎血管功能及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosteron system，RAAS），進(jìn)而調(diào)節(jié)機(jī)體血肌酐（serum creatinine，Scr）水平及腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate，GFR），在水鈉平衡、腎臟發(fā)育方面可發(fā)揮重要作用[4]。另一方面，慢性腎臟病可通過下丘腦-垂體-甲狀腺軸與外周代謝等機(jī)制影響甲狀腺激素的合成[5]。由此可見，腎臟疾病與甲狀腺激素之間存在復(fù)雜的相互關(guān)系。通過干預(yù)甲狀腺功能可促使DKD受益。但目前為止，2 型糖尿病腎病相關(guān)的甲狀腺激素指標(biāo)尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，臨床關(guān)于甲狀腺激素與不同階段2 型糖尿病腎病的相關(guān)性研究較少。為此，本文對甲狀腺激素與不同階段2 型糖尿病的相關(guān)性進(jìn)行綜述，旨在進(jìn)一步探討甲狀腺激素指標(biāo)與2 型糖尿病腎病進(jìn)展的關(guān)系。

1 2 型糖尿病腎病分期

中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)（chinese diabetes society）微血管并發(fā)癥學(xué)組2019 年制定的《中國糖尿病腎臟疾病防治臨床指南》[5]指出，DKD 是由糖尿病引起的慢性腎臟病，其診斷標(biāo)準(zhǔn)為預(yù)估腎小球?yàn)V過率（estimate glomerular filtration rate，eGFR）＜60 ml/（min·1.73 m2）、尿白蛋白/肌酐比值（urinary albumin/creatinine ratio，UACR）＞30 mg/g、持續(xù)時(shí)間＞3 個(gè)月。同時(shí)，以上標(biāo)志物也是評估糖尿病腎病進(jìn)展的重要指標(biāo)，結(jié)合腎損傷標(biāo)準(zhǔn)，DKD 可分為5 個(gè)階段[6]：G1期：eGFR≥90 ml/（min·1.73 m2）伴腎臟損傷；G2期：eGFR 在60～89 ml/（min·1.73 m2）伴腎臟損傷；G3期：eGFR 在30～59 ml/（min·1.73 m2）；G4期：eGFR 在15～29 ml/（min·1.73m2）；G5期（腎衰竭階段）：eGFR＜15 ml/（min·1.73m2）。其分期可直接反映2 型糖尿病腎病的病情進(jìn)展。

2 2 型糖尿病腎病分期對甲狀腺激素水平的影響

腎臟在甲狀腺激素的生成、分泌及降解中起重要作用。據(jù)郝志玲[7]研究報(bào)道顯示，2 型糖尿病患者中，其血尿酸、TSH 水平與病程、血肌酐、尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rates，UAER）呈顯著正相關(guān)，而FT3、FT4與病程、血肌酐、UAER 呈顯著負(fù)相關(guān)。同時(shí)，吳小梅等[8]對糖尿病腎病患者甲狀腺激素水平變化及其與腎功能的關(guān)系進(jìn)行了探究，結(jié)果顯示，隨著患者腎功能的下降，其FT3水平降低，TSH 水平升高。綜合以上報(bào)道可知，隨著糖尿病腎病的加重，患者TSH 指標(biāo)呈升高表現(xiàn)，而FT3、FT4呈下降表現(xiàn)。其作用機(jī)制可能與以下幾點(diǎn)有關(guān)：

2.1 血糖水平 糖化血紅蛋白（Hemoglobin A1c，HbA1c）是指血清葡萄糖經(jīng)紅細(xì)胞膜與胞內(nèi)血紅蛋白結(jié)合所形成的產(chǎn)物，可反映機(jī)體近3 個(gè)月的平均血糖水平，是糖尿病常用診斷標(biāo)志物之一[9]。據(jù)張新等[10]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者FT3可隨著HbA1c 水平的升高而下降，二者呈負(fù)相關(guān)。分析認(rèn)為，F(xiàn)T3對胰腺β 細(xì)胞具有一定的抗凋亡及保護(hù)作用，可利用甲狀腺激素受體磷脂酰肌醇-3 激酶的激活途徑，促進(jìn)胰島素分泌。此外，甲狀腺激素與胰島素均為調(diào)節(jié)機(jī)體物質(zhì)代謝的重要激素，兩者之間具有協(xié)調(diào)性，若一方功能失調(diào)，另一方也會(huì)受到影響[11]。因此，當(dāng)HbA1c 升高時(shí)，胰腺β 細(xì)胞功能損害加重，對應(yīng)FT3水平呈下降趨勢?？梢?，2 型糖尿病腎病患者的血糖水平是引起甲狀腺激素變化的重要原因，隨著2 型糖尿病腎病分期的不斷加重，其FT3水平下降更為顯著。

2.2 尿蛋白 2 型糖尿病腎病發(fā)生后，其尿蛋白排出顯著增多，可導(dǎo)致腎臟中5＇-脫碘酶隨尿丟失，進(jìn)而影響外周組織T4向T3的轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致T3水平下降[12]。與此同時(shí)，尿蛋白排出增多可引起硒等微量元素的丟失，導(dǎo)致5＇-脫碘酶這一含硒酶活性的下降，造成T3下降[13]。此外，當(dāng)糖尿病腎病患者并發(fā)蛋白尿時(shí)，大量蛋白尿的濾過可形成管型，阻塞腎小管，引起腎小管細(xì)胞與間質(zhì)損害[14]。且隨著蛋白的重吸收濾過，其蛋白應(yīng)激反應(yīng)逐漸被激活，由此引起炎癥與血管活性基因表達(dá)的上調(diào)，誘發(fā)腎臟炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致腎小球?yàn)V過膜屏障損壞，使得甲狀腺激素結(jié)合蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)受損，同時(shí)引起T3、T4與甲狀腺結(jié)合球蛋白復(fù)合物隨尿排出體外，導(dǎo)致TSH 上升，F(xiàn)T3、FT4水平下降[15]。研究顯示[16]，2 型糖尿病伴微量白蛋白尿可引起FT3減低、TSH 輕度升高等甲狀腺異常表現(xiàn)，這可能與尿微量白蛋白的嚴(yán)重程度有關(guān)。由此可見，不同階段的2 型糖尿病腎病中，其尿蛋白癥狀的加重，是影響甲狀腺激素變化的重要因素。

2.3 代謝紊亂 糖尿病發(fā)病后，機(jī)體通常處于分解代謝狀態(tài)，但2 型糖尿病腎病引起的腎組織損害可造成代謝紊亂，導(dǎo)致尿素、肌酐、酚類等物質(zhì)的體內(nèi)蓄積，對甲狀腺濾泡細(xì)胞的能量利用造成了較大影響，進(jìn)而引起碘泵功能障礙，導(dǎo)致甲狀腺攝碘能力降低，影響碘的有機(jī)化[17]。此外，代謝紊亂引起的酸堿平衡失調(diào)、組織缺氧等問題，可直接或間接影響下丘腦-垂體-甲狀腺軸系統(tǒng)功能，導(dǎo)致甲狀腺激素代謝紊亂，降低甲狀腺對TSH 反應(yīng)性，同時(shí)減少FT3的生成[18]。綜合可知，2 型糖尿病腎病可通過代謝紊亂影響機(jī)體甲狀腺功能，當(dāng)其病情分期加重，可引起甲狀腺激素變化的加劇。

2.4 炎癥因子 2 型糖尿病腎病可造成腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等炎性因子的上調(diào)[19]。研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α 可阻斷TSH 對人甲狀腺細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)功能，IL-6 則可抑制TSH 釋放，以及阻礙甲狀腺內(nèi)過氧化物酶（TPO）mRNA 的合成，導(dǎo)致FT3產(chǎn)生減少[20]。推測可知，炎性因子是影響甲狀腺激素變化的重要因素之一，隨著2 型糖尿病腎病分期的加重，由此引起的甲狀腺激素變化更為顯著。

3 甲狀腺激素對2 型糖尿病腎病進(jìn)展的影響

據(jù)雷永富等[21]研究指出，糖尿病腎病患者的甲狀腺激素水平與單純2 型糖尿病患者不同，其FT3指標(biāo)是引起蛋白尿、eGFR 下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。分析可見，甲狀腺激素對2 型糖尿病腎病進(jìn)展具有一定促進(jìn)作用。糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制可涉及腎臟血流動(dòng)力學(xué)、糖代謝異常、氧化應(yīng)激及細(xì)胞因子等方面，此類因素相互作用可造成惡性循環(huán)的出現(xiàn)，最終導(dǎo)致終末期腎衰竭的形成[22]。甲狀腺激素對糖尿病腎病進(jìn)展的影響機(jī)制可能與以下幾方面有關(guān)。

3.1 血流動(dòng)力學(xué) 甲狀腺激素可作用于心臟與腎臟，用以維持足夠的心排量。若甲狀腺激素不足，則可引起心臟每搏輸出量下降，導(dǎo)致腎臟內(nèi)血管收縮及外周血管阻力的增強(qiáng)，致使腎臟有效循環(huán)血量不足，進(jìn)而引起腎小球?yàn)V過率及肌酐清除率下降[23]。另一方面，過量的甲狀腺激素可刺激交感神經(jīng)，引起兒茶酚胺分泌增多，導(dǎo)致腎內(nèi)血流減少，進(jìn)而改變腎血流動(dòng)力學(xué)，影響腎小球?yàn)V過率[24]。據(jù)隨華等[25]研究指出，甲狀腺功能減退患者經(jīng)左旋甲狀腺素治療后，其腎小球?yàn)V過率顯著改善。此研究側(cè)面印證了甲狀腺激素不足對機(jī)體腎小球?yàn)V過率造成的損害。綜合以上可知，甲狀腺激素異?？捎绊懩I臟血流，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率下降，促使腎功能受損加重，推進(jìn)2 型糖尿病腎病進(jìn)展。

3.2 血脂代謝 甲狀腺激素可參與脂類代謝的調(diào)節(jié)，當(dāng)甲狀腺激素不足，機(jī)體血脂代謝將受到一定影響，導(dǎo)致脂質(zhì)沉積于腎組織內(nèi)，促使活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）產(chǎn)生，引起多種細(xì)胞活性因子及蛋白酶的大量釋放，內(nèi)皮細(xì)胞功能損壞，造成腎小球內(nèi)纖維沉積，加重腎臟功能受損程度[26]。除此之外，甲狀腺激素不足可引起體內(nèi)血膽固醇升高，一定程度上增加了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生是造成腎損傷的重要原因之一[27]。洪燕青等[28]對TSH、血脂水平及腎功能、甲狀腺功能與2 型糖尿病患者腎損傷的相關(guān)性進(jìn)行了探究，研究顯示，2 型糖尿病腎損傷患者的總膽固醇（total Cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平與FT3呈負(fù)相關(guān)性（P＜0.05），與TSH 呈正相關(guān)性（P＜0.05）。綜合可見，2 型糖尿病腎病患者的血脂水平與甲狀腺功能顯著相關(guān)，甲狀腺激素異常是引起其腎功能損害的重要因素，可促進(jìn)2 型糖尿病腎病分期的加重。

3.3 氧化應(yīng)激 甲狀腺激素水平與氧化應(yīng)激存在密切關(guān)聯(lián)，其中，甲狀腺功能亢進(jìn)可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)的出現(xiàn)，而甲狀腺功能減退則易導(dǎo)致微弱氧化應(yīng)激水平的升高[29]。研究認(rèn)為[30]，甲狀腺激素可促進(jìn)細(xì)胞色素C 氧化酶（cytochrome oxidase）與NADPH 氧化酶（reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase，NOX）的激活，進(jìn)而提高氧化應(yīng)激水平，此過程不依賴基因表達(dá)。另一方面，甲狀腺激素可促使線粒體呼吸鏈相關(guān)蛋白表達(dá)的上調(diào)，導(dǎo)致氧化應(yīng)激加重，此過程需依賴基因的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)[31]。其中，F(xiàn)T3可直接作用于細(xì)胞質(zhì)中的甲狀腺激素受體β1（thyroid hormone receptor β1，TRβ1），與磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol3-kinase，PI3-K）的p85 亞基相結(jié)合，以此激活蛋白激酶B（protein kinase B，Akt），促使胞內(nèi)氧化應(yīng)激水平提升。而氧化應(yīng)激是導(dǎo)致糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的重要因素，可上調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β，TGF-β1）與纖連蛋白（fibronectin，F(xiàn)N）水平，導(dǎo)致腎臟肥大、腎小管間質(zhì)纖維化及腎小球硬化等[32]。而氧化應(yīng)激反應(yīng)的加重可增加血管表皮生長因子基因的表達(dá)，引起蛋白尿，導(dǎo)致腎功能受損加重。孟祥鳳等[33]報(bào)道指出，2 型糖尿病腎病的氧化應(yīng)激機(jī)制與機(jī)體高TSH 水平有關(guān)?？傊?，甲狀腺激素異?？赏ㄟ^氧化應(yīng)激反應(yīng)的上調(diào)，影響2 型糖尿病腎病的病情進(jìn)展。

3.4 腎功能 國外有研究指出[34]，甲狀腺激素可能存在潛在的腎臟保護(hù)作用，對糖尿病腎病進(jìn)展具有積極改善價(jià)值。相關(guān)動(dòng)物研究顯示[35]，補(bǔ)充適量的FT3可減少2 型糖尿病腎病小鼠腎皮質(zhì)中膠原蛋白的積聚現(xiàn)象，降低腎小球系膜基質(zhì)擴(kuò)張程度，進(jìn)而改善其蛋白尿癥狀。同時(shí)可增加腎臟中磷脂酰肌醇3-激酶活性，降低血糖水平，對腎功能具有良好保護(hù)作用。胡萍等[36]研究顯示，F(xiàn)T3與白蛋白尿呈獨(dú)立相關(guān)，T2DM 患者中，PT3 降低是白蛋白尿的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。且據(jù)符沙沙等[37]研究指出，應(yīng)用甲狀腺激素替代治療后，糖尿病腎病患者的腎功能指標(biāo)獲得顯著改善。結(jié)合此研究結(jié)論可見，甲狀腺激素對糖尿病腎病患者的腎功能具有一定保護(hù)作用，是影響其疾病進(jìn)展的重要因素。另一方面，當(dāng)甲狀腺激素分泌過量時(shí)，可加快外周組織蛋白質(zhì)的分解，造成尿酸（uric acid，UA）含量增加，尿氮排泄增多，進(jìn)而加重腎臟負(fù)擔(dān)[38]。

4 總結(jié)

2 型糖尿病腎病是糖尿病常見并發(fā)癥，其分期可反映機(jī)體腎功能的受損程度。但隨著2 型糖尿病腎病的不斷進(jìn)展，其甲狀腺激素水平也出現(xiàn)不同程度改變。2 型糖尿病腎病引起的血糖升高、尿蛋白排出、代謝紊亂及炎性因子增多是導(dǎo)致甲狀腺激素變化的重要原因，隨著分期變化，其甲狀腺激素水平也存明顯差異。另一方面，甲狀腺激素與機(jī)體腎臟血流動(dòng)力學(xué)、血脂代謝、氧化應(yīng)激及腎功能損害存在密切相關(guān)，可通過以上機(jī)制影響2 型糖尿病腎病的病情進(jìn)展，二者相互影響，且獨(dú)立相關(guān)?？傊?，積極探索2型糖尿病腎病與甲狀腺激素水平的關(guān)系，可為糖尿病腎病的監(jiān)測評估及干預(yù)治療提供理論依據(jù)，對防治該病進(jìn)展具有積極的意義。