女性生殖系統(tǒng)炎性肌纖維母細(xì)胞腫瘤病理學(xué)研究進(jìn)展

李菲菲,劉愛軍

(1.濰坊醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院臨床病理系，濰坊 261053;2.解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心病理科,北京 100010)

炎性肌纖維母細(xì)胞腫瘤(inflammatory myofibroblastic tumor，IMT)是一種中間型梭形細(xì)胞腫瘤，較少見，女性生殖系統(tǒng)IMT更少見，最好發(fā)于子宮，其臨床特征和影像學(xué)表現(xiàn)與其他梭形細(xì)胞間葉組織腫瘤相似，術(shù)前易誤診或漏診，確診仍需術(shù)后病理檢查。單純組織病理學(xué)形態(tài)與子宮平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤或黏液樣平滑肌肉瘤均有一定交叉，給IMT的正確診治帶來挑戰(zhàn)。為提高對該腫瘤的認(rèn)識，了解最新診治進(jìn)展，本文對女性生殖系統(tǒng)IMT相關(guān)的臨床特點、病理形態(tài)學(xué)特征、免疫表型及分子特征、鑒別診斷及相關(guān)治療作一綜述。

1 炎性肌纖維母細(xì)胞腫瘤的命名

早在1939年Brunn報道了2例肺良性梭形細(xì)胞腫瘤，均伴有不同程度的炎癥細(xì)胞浸潤。當(dāng)時因缺乏對該病變的認(rèn)知，導(dǎo)致其命名繁多，如炎細(xì)胞假瘤、漿細(xì)胞肉芽腫、組織細(xì)胞瘤、纖維黃色瘤、炎性肌纖維組織細(xì)胞增生等[1]。1953年Umiker和Iverson提出肺內(nèi)梭形細(xì)胞增生是炎癥后腫瘤的觀點。不久，“炎性假瘤”這一名稱被廣泛應(yīng)用。1984年細(xì)胞遺傳學(xué)和分子病理學(xué)研究結(jié)果提示,至少一部分“炎性假瘤”可能是真性腫瘤。隨后，陸續(xù)報道了一系列肺外的炎性假瘤，雖然具有良性的臨床過程，但是約25%的局部復(fù)發(fā)率[2]。直到2002年WHO軟組織腫瘤分類正式將其命名“炎性肌纖維母細(xì)胞瘤”，并明確性質(zhì)和定義，結(jié)束了命名的混亂狀態(tài)。新版WHO(2020)軟組織和骨腫瘤分類未有明顯變化[3]。發(fā)生在女性生殖系統(tǒng)的IMT相對罕見，因其組織學(xué)特征與女性生殖系統(tǒng)其他間葉腫瘤，如平滑肌腫瘤和子宮內(nèi)膜間質(zhì)腫瘤有相似之處[4]，加之由于對該腫瘤缺乏認(rèn)識，檢出率可能低于實際發(fā)生率[5]。

2 女性生殖系統(tǒng)IMT的臨床表現(xiàn)

據(jù)報道，IMT可發(fā)生在子宮、宮頸、卵巢、輸卵管、闊韌帶、附件旁軟組織、盆腔和胎盤等女性生殖系統(tǒng)相關(guān)的任何部位，其中最常見的發(fā)病部位是宮體，其次是宮頸，臨床表現(xiàn)主要是與腫塊壓迫引起的相關(guān)癥狀，如腹部不適、腹脹、盆腔疼痛、壓力性尿失禁和性交困難等。血清腫瘤標(biāo)志物(CA125)可正?；蛴休p度升高，尤其當(dāng)腫瘤表現(xiàn)為腹腔和盆腔播散性疾病時。Bennett等[6-8]統(tǒng)計了53例子宮IMT，患者年齡6～78歲，平均49歲。此外，IMT可能與妊娠相關(guān)，并累及胎盤。Pickett等[5]回顧研究結(jié)果顯示，妊娠期切除的19例子宮平滑肌瘤中有2例(10.53%)為子宮IMT，非妊娠期切除的1728例平滑肌瘤中只有3例(0.17%)。有3例胎盤偶發(fā)IMT的報道，大小1.5～3cm，3例均附著于蛻膜，推測為繼發(fā)于胎盤的子宮IMT[9-11]。卵巢IMT罕見，在小兒和青少年中有個案報道，腫瘤較大并伴有類似膿毒血癥的全身癥狀[12]。

3 女性生殖系統(tǒng)IMT的組織病理學(xué)特點

女性生殖系統(tǒng)IMT可表現(xiàn)為單個或多結(jié)節(jié)的實性腫塊，無包膜，切面實性，可呈棕褐色、粉紅色或白色，局灶可伴有黏液變性、囊性變、出血及壞死。顯微鏡下，女性生殖系統(tǒng)IMT與身體其他部位的IMT相似。據(jù)文獻(xiàn)報道，IMT有3種基本的組織排列結(jié)構(gòu)：黏液樣型最常見，表現(xiàn)為在富于血管的水腫狀或黏液樣的基質(zhì)中可見疏松排列的梭形或卵圓形腫瘤細(xì)胞，其間見混合性炎細(xì)胞浸潤，主要是淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞。其次為梭形細(xì)胞密集型，由束狀或席紋狀排列的梭形細(xì)胞的富細(xì)胞組成，細(xì)胞核細(xì)長豐滿，類似于平滑肌細(xì)胞，偶爾，致密的細(xì)胞可能類似于子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞。第三種類型是纖維瘤病樣型，可見較少的淋巴細(xì)胞或漿細(xì)胞分散在透明變性的膠原纖維間，腫瘤細(xì)胞較稀疏。以上三種模式可單獨或同時出現(xiàn)，并以前兩種組織形態(tài)模式為主。細(xì)胞核具有不同的異型性，可從溫和的細(xì)長核至大而圓的泡狀核，核仁明顯不等。大多數(shù)黏液型中可見到核的異型性。在黏液型及致密型中偶見神經(jīng)節(jié)樣細(xì)胞，其含有嗜酸性的胞漿，核偏位并可見核仁。大多數(shù)的IMT腫瘤表現(xiàn)為薄壁細(xì)長的血管，也可發(fā)現(xiàn)散在雞絲樣和鹿角狀血管。

4 女性生殖系統(tǒng)IMT的免疫表型及分子病理改變

文獻(xiàn)報道，IMT通常含有ALK基因的重排，導(dǎo)致融合基因含有一個5'端伴侶在3'端與ALK酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域融合，從而導(dǎo)致ALK蛋白的異常表達(dá)[14]。常見融合基因有IGFBP5、THBS1、FN1、DES、TIMP3、DCTN1、SEC.31、TPM3、PPP1CB等。ALK免疫組化陽性對診斷IMT具有高度的敏感性和特異性，但是陽性程度各不相同，免疫組化的染色模式主要取決于融合的伙伴基因的位置，如RANBP2-ALK融合表現(xiàn)為核膜著色，因RANBP2是一種核孔蛋白。在子宮IMT中ALK陽性率可高達(dá)80%以上[14]，幾乎所有病例均顯示為胞質(zhì)或胞膜著色。此外，子宮IMT還可表達(dá)ER、PR、CD10以及SMA、Desmin和Calponin等肌纖維細(xì)胞分化相關(guān)的標(biāo)記物，但Ki-67增殖指數(shù)普遍較低。女性生殖系統(tǒng)其他部位的IMT也具有ALK免疫組化的陽性表達(dá)。另有報道，發(fā)生在卵巢部位的IMT可檢測到RANBP2-ALK基因重排，并可見明顯的細(xì)胞異型性，如出現(xiàn)上皮樣細(xì)胞、泡狀核及核仁明顯。

迄今為止，約50%～60%的子宮外IMT具有ALK重排，其中檢測到的ROS1、NTRK3、RET和PDGFRβ融合的頻率低得多。相反，幾乎所有子宮IMT都具有特征性的ALK基因的重排，只有關(guān)于ETV6-NTRK3、FN1-ROS1、TIMP3-RET或TIMP3-ROS1融合的個案報道[1,6,11,17]，其中后兩種融合基因與妊娠相關(guān)，這類IMT尚未得到充分認(rèn)識。其中在發(fā)現(xiàn)ETV6-NTRK3基因融合時，由于尚無具有NTRK重排子宮梭形細(xì)胞腫瘤的相關(guān)報道，因此并未做出子宮IMT的診斷。盡管這種NTRK重排的IMT和NTRK重排的子宮梭形細(xì)胞腫瘤之間似乎存在明顯的病理重疊，但后者通常缺乏漿細(xì)胞的浸潤，最多具有局灶性黏液樣基質(zhì)。此外，ETV6在NTRK重排的子宮梭形細(xì)胞腫瘤中尚未被確定為伴侶基因，但在罕見的子宮外IMTs[18]中有報道。盡管如此，由于NTRK重新排列的梭形細(xì)胞病變罕見，仍有必要進(jìn)一步研究，以確定它們是否代表同一疾病的不同實體譜系。這提示當(dāng)形態(tài)學(xué)改變考慮IMT時，應(yīng)進(jìn)行其他相關(guān)分子標(biāo)記檢測的重要意義。

5 鑒別診斷

女性生殖系統(tǒng)IMT與良性和惡性梭形細(xì)胞腫瘤的鑒別具有一定的困難。子宮IMT常需與平滑肌腫瘤及子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤相鑒別。IMT腫瘤細(xì)胞致密區(qū)伴有細(xì)長核的梭形細(xì)胞密集成簇排列，SMA和desmin免疫組化染色均與子宮平滑肌腫瘤類似，雖然良性平滑肌腫瘤可出現(xiàn)黏液樣變[15-16]，但其瘤細(xì)胞排列成束狀、編織狀，核呈桿狀，胞質(zhì)嗜酸性，間質(zhì)無明顯炎細(xì)胞浸潤；黏液樣平滑肌肉瘤常具有浸潤性邊界，可見核分裂象(大于2個/10HPF)，ALK免疫組化染色及ALK相關(guān)融合基因檢測有助于鑒別診斷。子宮IMT的卵圓形腫瘤細(xì)胞可呈片狀或彌漫分布，類似于子宮內(nèi)膜間質(zhì)，且CD10免疫染色呈陽性時，易誤診為子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤[14]，但后者缺乏淋巴漿細(xì)胞等炎細(xì)胞浸潤特征，且子宮內(nèi)膜間質(zhì)腫瘤中常見螺旋小動脈樣結(jié)構(gòu)；此外子宮內(nèi)膜間質(zhì)腫瘤ALK免疫組化染色為陰性，沒有ALK融合基因異常但可檢出JAZF1融合基因，藉此與IMT鑒別。

女性生殖系統(tǒng)IMT還需與原發(fā)或繼發(fā)的胃腸外間質(zhì)瘤(extra-gastrointestinal stromal tumor,GIST)進(jìn)行鑒別。因在GIST中也可見到黏液樣區(qū)域，然而GIST中無淋巴漿細(xì)胞的浸潤。免疫組化在兩者鑒別診斷中具有重要的作用，GIST以CD117/DOG1/CD34陽性為特點，但不表達(dá)ALK，而CD117在IMT中未見陽性表達(dá)。女性生殖系統(tǒng)IMT除應(yīng)與上述疾病進(jìn)行鑒別外，還應(yīng)與血管周上皮樣細(xì)胞腫瘤、孤立性纖維性腫瘤、結(jié)節(jié)性筋膜炎、纖維瘤病等相鑒別。

6 臨床治療及預(yù)后

IMT通常是惰性的，復(fù)發(fā)率為25%，約2%的病例可發(fā)生轉(zhuǎn)移。腫瘤大小、核異型性、細(xì)胞數(shù)量、病理性核分裂以及壞死的存在與腫瘤生物學(xué)行為之間均未見明顯相關(guān)性。

目前IMT的治療尚無統(tǒng)一規(guī)范，仍以手術(shù)治療為主。子宮IMT進(jìn)行全子宮切除術(shù)是最佳治療方法，其他如激素治療、抗炎治療對IMT療效均不明顯[9]。鑒于IMT有惡變、遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移和多年后復(fù)發(fā)病例的報道[17]，對子宮及宮外IMT均有必要進(jìn)行術(shù)后長期密切隨訪。卵巢IMT一般進(jìn)行患側(cè)卵巢切除。但文獻(xiàn)報道，卵巢可發(fā)生一種具有上皮樣形態(tài)的IMT[19]，ALK免疫組化呈獨特的核膜著色、基因測序顯示RANB2-ALK融合，代表一種侵襲性腫瘤(也有稱為上皮樣炎性肌纖維母細(xì)胞肉瘤)，這種腫瘤應(yīng)采取相應(yīng)激進(jìn)的治療手段。由于ALK基因重排的存在，采用ALK抑制劑(如克唑替尼等)靶向治療可能對復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病例具有一定的療效[20-21]。

綜上所述，女性生殖系統(tǒng)IMT較少見，該類腫瘤主要見于育齡期女性，具有低度惡性潛能，有局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移播散的風(fēng)險。IMT的確診需結(jié)合組織病理學(xué)形態(tài)、免疫組化及相關(guān)分子檢測。治療則以手術(shù)切除為主，對于無法實施手術(shù)治療的患者，采用ALK抑制劑靶向治療可能具有一定的療效。