扶正清毒方聯(lián)合SOX化療方案治療晚期胃癌*

李逸飛，王載川，張曉春，2

1.揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 揚(yáng)州 225009； 2.揚(yáng)州市中醫(yī)院，江蘇 揚(yáng)州 225009

胃癌是我國(guó)常見(jiàn)的消化道腫瘤之一。根據(jù)2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示，胃癌是我國(guó)第三大惡性腫瘤類型，新發(fā)胃癌患者和死亡病例約占全球總數(shù)的1/2[1]。胃癌早期癥狀無(wú)明顯特異性，常與胃炎、胃潰瘍等胃慢性疾病癥狀相似，因此多數(shù)患者確診時(shí)已處于晚期[2-3]。目前，針對(duì)晚期胃癌患者，化療仍是重要治療手段，其中SOX方案作為臨床常用治療方案，能抑制腫瘤DNA復(fù)制及轉(zhuǎn)錄，有效控制疾病進(jìn)展，延長(zhǎng)患者生存期，但具有一定的不良反應(yīng)[4]。臨床實(shí)踐證明，中醫(yī)藥在改善胃癌患者臨床癥狀、提高生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期以及輔助化療的增效與減毒方面顯示了明顯優(yōu)勢(shì)[5]。本研究采用自擬扶正清毒方聯(lián)合SOX方案治療晚期胃癌，觀察該方對(duì)胃癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期、生活質(zhì)量、臨床療效等影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例納入標(biāo)準(zhǔn)①病理或細(xì)胞學(xué)檢查診斷為胃癌；②參照胃癌AJCC/UICC第8版病理分期進(jìn)行TNM分期，符合Ⅲ—Ⅳ期的胃癌患者[1]；③體能狀態(tài)卡氏評(píng)分≥60分；④年齡18～80歲；⑤預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月以上；⑥心、肝、腎和造血系統(tǒng)功能基本正常；⑦自愿參加本研究并簽署知情同意書，經(jīng)過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 病例排除標(biāo)準(zhǔn)(自擬)①具有嚴(yán)重的原發(fā)性心、肝、肺、腎、血液或影響其生存的嚴(yán)重疾病者；②妊娠期、哺乳期患者，精神疾病患者；③對(duì)本研究藥物過(guò)敏患者；④合并有其他原發(fā)性腫瘤疾病患者。

1.3 病例剔除標(biāo)準(zhǔn)(自擬)①試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)其他嚴(yán)重并發(fā)疾病，需停止正在進(jìn)行的治療方案者；②因病情需要或個(gè)人意愿要求終止試驗(yàn)者；③依從性差，未按規(guī)定接受治療，無(wú)法判斷療效。

1.4 一般資料選取2017年1月至2020年1月?lián)P州市中醫(yī)院腫瘤科收治的晚期胃癌患者90例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組(中藥聯(lián)合化療)和對(duì)照組(單純化療)，每組各45例。治療過(guò)程中對(duì)照組3例因無(wú)法耐受化療，不能堅(jiān)持4個(gè)療程，故剔除；治療組2例因依從性差，未按規(guī)定接受治療，故剔除。故最終參與相關(guān)統(tǒng)計(jì)的患者共85例，治療組43例，對(duì)照組42例。治療組男33例，女10例；年齡43～78(62.63±9.23)歲；體質(zhì)量指數(shù)15.9～26.5(20.97±2.67) kg·m-2；TNM分期：Ⅲ期36例，Ⅳ期7例；病理類型：未分化腺癌1例，高分化腺癌2例，中分化腺癌8例，低分化腺癌23例，黏液腺癌3例，印戒細(xì)胞癌6例。對(duì)照組男30例，女12例；年齡37～79(65.24±10.08)歲；體質(zhì)量指數(shù)14.7～29.0(21.52±3.53) kg·m-2；TNM分期：Ⅲ期34例，Ⅳ期8例；病理類型：未分化腺癌3例，高分化腺癌2例，中分化腺癌6例，低分化腺癌20例，黏液腺癌5例，印戒細(xì)胞癌6例。兩組患者基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.5 治療方法

1.5.1 對(duì)照組單純采用SOX化療方案，即奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧(S-1)。奧沙利鉑130 mg·m-2(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20000337)，于化療第1天靜脈滴注；替吉奧(S-1)(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20100150)，口服，每天兩次，服用時(shí)間為第1天至第14天，即2周，2周后停藥1周，3周為1個(gè)療程，共治療4個(gè)療程。

1.5.2 治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予扶正清毒方，方藥組成：生黃芪30 g，炒白術(shù)10 g，茯苓 10 g，淮山藥15 g，生薏苡仁20 g，陳皮10 g，白芍 10 g，菝葜30 g，石見(jiàn)穿20 g，炙甘草3 g，白英30 g，白花蛇舌草30 g，蘇梗10 g，藿香10 g，龍葵30 g，法半夏10 g等。以上藥物均由揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院中藥房提供。根據(jù)不同患者病情適當(dāng)加減，水煎服，每日1劑，每日兩次。每個(gè)療程化療開(kāi)始的1周時(shí)服用，連用兩周，共服用4個(gè)療程。

1.6 觀察指標(biāo)①無(wú)進(jìn)展生存期(progress free survival，PFS)：從入組開(kāi)始接受治療至第一次腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間。隨訪直至觀察出現(xiàn)終點(diǎn)事件或觀察截止日期，失訪患者觀察截止日期為最后一次隨訪時(shí)間。②生活質(zhì)量：采用卡氏評(píng)分量表對(duì)兩組患者治療前與治療4個(gè)周期后的生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)定。③中醫(yī)證候評(píng)分：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》的中醫(yī)證候評(píng)分量表對(duì)兩組患者治療前與治療4個(gè)周期后進(jìn)行評(píng)分，包括胃痛、胃脹、納差、惡心嘔吐、乏力、噯氣、腹瀉等，無(wú)癥狀為0分，輕度癥狀為1分，中度癥狀為2分，重度癥狀為3分，得分越高，表明癥狀越嚴(yán)重。④不良反應(yīng)：根據(jù)抗癌藥物常見(jiàn)不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[6]，對(duì)兩組患者血液系統(tǒng)、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能、周圍神經(jīng)毒性等方面的不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.7 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)[7]評(píng)估兩組患者治療4個(gè)周期后的臨床療效，主要分為完全緩解、部分緩解、病情穩(wěn)定和疾病進(jìn)展。

客觀緩解率=(完全緩解+部分緩解)/n×100%

疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+病情穩(wěn)定)/n×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后PFS比較治療組出現(xiàn)終點(diǎn)事件32例，對(duì)照組出現(xiàn)終點(diǎn)事件32例。治療組中位PFS為16.8個(gè)月[95%CI(10.132，23.401)]，對(duì)照組中位PFS為9.7個(gè)月[95%CI(6.689，12.644)]，兩組中位PFS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)圖1。

圖1 兩組患者PFS比較

2.2 兩組患者治療前后卡氏評(píng)分比較治療后，治療組患者卡氏評(píng)分明顯高于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后，治療組患者的卡氏評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后卡氏評(píng)分比較 分)

2.3 兩組患者臨床療效比較兩組患者客觀緩解率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(20.93%vs11.90%，χ2=1.258，P>0.05)，但治療組疾病控制率明顯高于對(duì)照組 (88.37%vs66.67%，χ2=5.767，P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床療效比較 例(%)

2.4 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較治療前，兩組患者中醫(yī)證候評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，治療組患者中醫(yī)證候評(píng)分明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后，治療組患者的中醫(yī)證候評(píng)分低于同期對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 分)

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較治療組患者貧血、血小板減少、惡心嘔吐發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例

3 討論

目前，我國(guó)胃癌發(fā)病率及病死率位居惡性腫瘤第3位[8]。由于我國(guó)胃癌早期診斷率較低，大多數(shù)患者確診時(shí)已進(jìn)入晚期。SOX化療方案是治療晚期胃癌的一線治療方案，其中奧沙利鉑是第3代鉑類抗腫瘤藥物，能有效緩解腫瘤細(xì)胞DNA合成，降低腫瘤活性。替吉奧具有抑制腫瘤繁殖的作用，以達(dá)到延長(zhǎng)生存期的目的[9]。奧沙利鉑與替吉奧聯(lián)合使用可進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤效果[10]。SOX化療方案治療晚期胃癌效果顯著，但其局限性在于有明顯不良反應(yīng)，長(zhǎng)期服用會(huì)出現(xiàn)較多的不良反應(yīng)，從而導(dǎo)致許多胃癌患者出現(xiàn)化療不耐受現(xiàn)象，影響化療療效。因此，在臨床治療中，保證化療療效的同時(shí)，最大限度降低化療不良反應(yīng)，增強(qiáng)患者抵抗力，提高患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者PFS成為臨床工作的重點(diǎn)。

中醫(yī)認(rèn)為，胃癌屬于“胃脘痛”“癥瘕”“積聚”等范疇?！夺t(yī)宗必讀》認(rèn)為：“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之?！蔽赴┑陌l(fā)生多因脾胃受損，運(yùn)化失常，致氣滯、血瘀、痰凝、濕濁交阻于胃，形成癌腫。術(shù)后及化療患者臟腑氣血的虧虛有所加深，同時(shí)氣滯、血瘀、痰凝、濕濁等實(shí)邪未清，正氣虧虛外加殘留的痰、瘀、濁邪往往是復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的主因，故治療時(shí)多強(qiáng)調(diào)扶正固本，清除余邪。針對(duì)胃癌病因病機(jī)特點(diǎn)，自擬扶正清毒方治療，以運(yùn)脾胃之氣同時(shí)清毒，以期扶助正氣，清除毒邪，緩解癥狀，防止腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。扶正清毒方中黃芪補(bǔ)氣健脾，升陽(yáng)舉陷，益衛(wèi)固表，養(yǎng)血生津；白術(shù)、茯苓入脾胃經(jīng)，益氣健脾滲濕，以復(fù)中焦運(yùn)化之職；淮山藥健脾，補(bǔ)肺，固腎；以上藥物合用，補(bǔ)益脾氣，起到培補(bǔ)后天之本的作用，使氣血生化有源，營(yíng)衛(wèi)充足。白芍養(yǎng)血斂陰，緩急止痛；菝葜、石見(jiàn)穿、白英、白花蛇舌草、龍葵消腫、解毒、抗癌；以上中藥在現(xiàn)代藥理學(xué)研究中都有明顯的抗腫瘤作用[11-15]。陳皮與法半夏配伍，使脾氣運(yùn)而痰自化，氣機(jī)暢則痞自除，胃和降則嘔自止，共奏燥濕化痰、理氣健脾止嘔之功，在補(bǔ)氣健脾時(shí)行氣，補(bǔ)而不滯；脾虛易濕困，薏苡仁健脾祛濕；蘇梗與藿香配伍行氣寬中，化濕止嘔；炙甘草補(bǔ)脾益氣同時(shí)調(diào)和諸藥。諸藥合用，共奏補(bǔ)益脾胃、扶正清毒之功。本研究結(jié)果顯示，治療組無(wú)進(jìn)展生存期長(zhǎng)于對(duì)照組；治療組患者生活質(zhì)量的改善、中醫(yī)證候的緩解、臨床的疾病控制率明顯優(yōu)于對(duì)照組；治療組貧血、血小板減少、惡心嘔吐發(fā)生率明顯低于對(duì)照組。

綜上所述，扶正清毒方聯(lián)合SOX化療方案治療晚期胃癌可在一定程度上延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期，能更好地改善患者臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，降低不良反應(yīng)(貧血、血小板減少、惡心嘔吐)的發(fā)生率，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。但本研究也存在樣本量偏小、隨訪周期短等不足，并沒(méi)有等到所有數(shù)據(jù)出現(xiàn)終點(diǎn)事件，在一定程度上可能影響試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)。在今后的臨床研究中，還需擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行多中心隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)，觀察扶正清毒方聯(lián)合SOX方案化療對(duì)晚期胃癌生存期的影響。