肌萎縮側(cè)索硬化吞咽相關(guān)問(wèn)題及營(yíng)養(yǎng)支持

魏彩霞，易宇玲，萬(wàn)慧，方鑫，王平紅

(1.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南昌 330006；2.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院護(hù)理部，南昌 330006）

肌萎縮側(cè)索硬化癥（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS）是一種致命的神經(jīng)變性疾病，肌萎縮側(cè)索硬化癥的病因不完全清楚，可能為多種因素所致[1]。在全世界各地均有發(fā)病，不限種族、民族或社會(huì)經(jīng)濟(jì)條件，根據(jù)最近的統(tǒng)計(jì)報(bào)告，全球大約有35 萬(wàn)人罹患ALS。以肢體癥狀發(fā)病的ALS 約占70%，以延髓癥狀發(fā)病的約占25%。在發(fā)病后3～5 年因進(jìn)行性癱瘓和呼吸衰竭而導(dǎo)致死亡。目前有一種疾病修飾治療藥物利魯唑（Riluzole）被批準(zhǔn)臨床使用，但對(duì)吞咽困難是否有益尚無(wú)研究報(bào)道。ALS 主要的死因是吞咽困難的并發(fā)癥，導(dǎo)致能量攝入不足、營(yíng)養(yǎng)不良和呼吸功能不全[2]。16%～55%ALS 患者存在營(yíng)養(yǎng)不良，2/3 的ALS 患者在診斷時(shí)存在體重下降，均為癥狀惡化、存活的獨(dú)立預(yù)后因素，營(yíng)養(yǎng)不良主要是由吞咽功能障礙引起，也可以獨(dú)立于吞咽困難存在[3]。營(yíng)養(yǎng)不良本身即能引起神經(jīng)肌肉無(wú)力和患者生活質(zhì)量下降，從而形成惡性循環(huán)。因此，在沒(méi)有強(qiáng)有力藥物治療方案選擇的情況下，ALS 營(yíng)養(yǎng)支持和呼吸支持的價(jià)值不應(yīng)被低估。到目前為止，ALS 還沒(méi)有治愈或有效的治療方法，治療的基石仍然是多學(xué)科護(hù)理包括營(yíng)養(yǎng)、呼吸支持以及癥狀管理[4]。優(yōu)化治療方案如吞咽相關(guān)問(wèn)題及營(yíng)養(yǎng)支持，有助于改善ALS 患者臨床預(yù)后?，F(xiàn)將肌萎縮側(cè)索硬化吞咽相關(guān)問(wèn)題與營(yíng)養(yǎng)支持的研究進(jìn)展總結(jié)如下。

1 肌萎縮側(cè)索硬化患者吞咽相關(guān)問(wèn)題

1.1 吞咽困難 吞咽困難相關(guān)的并發(fā)癥，如吸入性肺炎和營(yíng)養(yǎng)不良，是ALS 的主要死亡原因。舌肌力量降低通常在ALS 構(gòu)音障礙或吞咽困難之前即出現(xiàn)，是ALS 患者存活時(shí)間的獨(dú)立預(yù)后因素[5]。構(gòu)音障礙和吞咽困難是脊髓發(fā)病型ALS 患者的一個(gè)常見癥狀，ALS 的言語(yǔ)和下頜運(yùn)動(dòng)異常先于吞咽障礙出現(xiàn)[6]。Luchesi 等[7]分析33 例ALS 患者吞咽惡化和非經(jīng)口進(jìn)食的相關(guān)臨床特征，使用Cox 回歸進(jìn)行生存分析，他們發(fā)現(xiàn)晚發(fā)型和延髓型ALS 患者吞咽功能的惡化更快，非經(jīng)口進(jìn)食與癥狀出現(xiàn)年齡更大和較短的病程相關(guān)。Ruoppolo 等[8]研究49 例ALS 患者，14 例延髓發(fā)病，35 例脊髓發(fā)病，采用纖維內(nèi)鏡檢查對(duì)吞咽功能進(jìn)行評(píng)估，伴吞咽困難ALS患者與延髓發(fā)病顯著相關(guān)，而且咀嚼功能受損更加嚴(yán)重（P=0.01），舌肌受累更重（P=0.001），通過(guò)咳嗽反射差（10/49）可意外發(fā)現(xiàn)許多ALS 患者。Korner等[9]進(jìn)行一項(xiàng)隊(duì)列研究，納入121 例ALS 患者，56.3%ALS 患者存在體重減輕，經(jīng)過(guò)修訂后的ALS功能評(píng)定量表測(cè)定發(fā)現(xiàn)體重減輕對(duì)生活質(zhì)量造成負(fù)面影響，可采取高熱量的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充或經(jīng)皮內(nèi)鏡下胃造瘺術(shù)（PEG）。

另外，體重減輕不能總是歸因于吞咽困難，食欲亦為原因之一。Holm 等[10]使用營(yíng)養(yǎng)食欲問(wèn)卷（CNAQ）對(duì)51 例ALS 患者的食欲進(jìn)行了評(píng)估。食欲不振定義為CNAQ 評(píng)分28 或更少，且6 個(gè)月內(nèi)的預(yù)測(cè)體重減輕至少為5%。大約一半的ALS 患者（47%，24/51）存在食欲嚴(yán)重受損，6 個(gè)月后增加到近三分之二（65%，22/34），只有2%的患者有正常的食欲。食欲不振與呼吸功能障礙相關(guān)聯(lián)（P=0.001，R2=0.223）。

吞咽困難及其代償?shù)臋C(jī)制。延髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累常導(dǎo)致快速進(jìn)行性吞咽困難，已經(jīng)有研究確認(rèn)在腦卒中患者存在吞咽困難皮質(zhì)賠償。ALS 患者皮質(zhì)吞咽相關(guān)激活降低，健康受試者表現(xiàn)為雙側(cè)皮質(zhì)激活，ALS 患者主要是右側(cè)感覺皮層參與，是ALS 患者大腦皮層可塑性的標(biāo)志，右側(cè)大腦半球是主要協(xié)調(diào)咽期吞咽的代償機(jī)制[11]。SOD1-G93A轉(zhuǎn)基因小鼠可作為ALS 吞咽困難模型，Lever 等[12]對(duì)終末期SOD1-G93A 轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行和年齡匹配的野生型（WT）小鼠進(jìn)行電生理研究。與WT 對(duì)照組（20Hz）相比，轉(zhuǎn)基因小鼠需要更高的刺激頻率（40Hz）施加到喉上神經(jīng)（SLN）誘發(fā)吞咽。病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)與吞咽相關(guān)的疑核（運(yùn)動(dòng)）和孤束核（感覺）變性，這表明在ALS 咽部吞咽困難可能是由于運(yùn)動(dòng)和感覺均受累導(dǎo)致，感覺刺激的方法可能促進(jìn)ALS 吞咽功能。但是，目前尚無(wú)針刺等電生理方法治療ALS 患者吞咽障礙的相關(guān)報(bào)道[13]。

1.2 吞咽疼痛 Luchesi 等[14]進(jìn)行了一項(xiàng)納入49 例ALS 患者的橫斷面研究，所有受試者均接受纖維胃鏡檢查評(píng)估吞咽功能，根據(jù)吞咽困難的嚴(yán)重程度分組，只有吞咽疼痛與中度或重度吞咽困難有關(guān)，而且是肺部并發(fā)癥和營(yíng)養(yǎng)并發(fā)癥的高風(fēng)險(xiǎn)因素。

1.3 流涎 自主吞咽功能受損后可引起流涎。吞咽困難和處理口腔分泌物較為困難，盡管有證據(jù)表明，肉毒毒素B 可以減少流涎，但缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，因此，證據(jù)支持使用A 型肉毒毒素較弱[15]。Restivo 等[16]篩選35 例伴發(fā)吞咽困難的散發(fā)ALS，20/35 上食管括約?。║ES）活動(dòng)性增高，將這些20例患者根據(jù)上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累與否分成兩組，所有20 例患者接受A 型肉毒毒素注入U(xiǎn)ES，在A 型肉毒毒素注射后第2 和第4 周，上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元未受累組，滲透/誤吸量表顯著下降，而上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累組未觀察到。

2 營(yíng)養(yǎng)支持

2.1 胃造瘺術(shù)（PEG）PEG 后ALS 患者仍可部分進(jìn)口進(jìn)食，Zhang 等[17]研究86 名ALS 患 者（49 男性，平均診斷年齡66.4 歲），38 例患者有延髓癥狀，66 例患者伴隨吞咽困難，31 例患者接受了胃造瘺，其主要適應(yīng)癥為吞咽困難和體重減輕。9 例完全喂養(yǎng)，17 例作為口服喂養(yǎng)的補(bǔ)充，4 例用于給藥，1 例用于補(bǔ)水。PEG 占總能量需求的73%±31%，提高到死亡前的87%±32%。行PEG 后BMI穩(wěn)定在3 個(gè)月（22.6±2.2 kg/m2）和6 個(gè)月（22.5±2.0 kg/m2），然而在疾病末期仍會(huì)發(fā)生體重減輕。肢體癥狀發(fā)病且接受PEG 患者較未接受PEG 患者生存期延長(zhǎng)存在趨勢(shì)（P=0.063），但是接受PEG 患者的ALSFRS-R 評(píng)分無(wú)明顯變化（治療前34.1±8.6 vs 治療后34.8±7.4）。接受PEG 患者中有4 例發(fā)生細(xì)菌感染，需要抗生素治療，1 例需要內(nèi)鏡治療胃出血，另外還有不太嚴(yán)重的并發(fā)癥包括：造瘺部位不適、食欲不振、腸道功能變化和腹脹。Spataro 等[18]隨訪150 例伴隨吞咽困難的ALS 患者直至死亡或氣管切開，在延髓發(fā)病患者，PEG 平均存活時(shí)間長(zhǎng)于那些沒(méi)有PEG 患者（28 個(gè)月vs25 個(gè)月），盡管差異不顯著。吞咽困難脊髓發(fā)病患者采用PEG 平均存活時(shí)間顯著長(zhǎng)于不采用PEG 的姑息治療（44 個(gè)月vs36 個(gè)月，P=0.046）。通過(guò)用力肺活量測(cè)定，存活的PEG 患者未受呼吸障礙嚴(yán)重程度的影響。PEG 改善ALS 伴吞咽困難患者的生存，副作用少、安全，并適用于呼吸功能受損的患者?？傊?jīng)皮內(nèi)鏡下胃造瘺術(shù)置管耐受性好，并較鼻胃管喂食提供更高效的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)。同時(shí)，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持可改善ALS 患者的呼吸狀態(tài)。

2.2 胃管鼻飼飲食 優(yōu)點(diǎn)是操作簡(jiǎn)單，在臨床中較常使用。但是缺點(diǎn)是可增加口腔分泌物，同時(shí)留置胃管可導(dǎo)致咽反射減弱。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道國(guó)外營(yíng)養(yǎng)支持多采用PEG，部分原因與尊嚴(yán)、個(gè)體接受程度有關(guān)。國(guó)內(nèi)患者對(duì)胃管鼻飼尚可接受，臨床應(yīng)用較多。

2.3 營(yíng)養(yǎng)目標(biāo) ALS 患者BMI 低于18.5～20 kg/m2即提示處于營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)。蛋白質(zhì)能量營(yíng)養(yǎng)不良在ALS 患者常見。肌肉萎縮、攝取量減少、吞咽困難以及高代謝在營(yíng)養(yǎng)狀況惡化中發(fā)揮作用。ALS 營(yíng)養(yǎng)支持多采用腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，腸外營(yíng)養(yǎng)很少，常規(guī)使用標(biāo)準(zhǔn)聚合腸內(nèi)公式，每天一般提供25～30 千卡/公斤熱能和0.8～1.2 克/ kg 蛋白質(zhì)[19]。最實(shí)際的每日總能量消耗（TDEE)模型中常使用Harris-Benedict方程、Mifflin-St Jeor 方程或者Owen 方程估計(jì)靜息代謝率（RMR），另外ALSFRS-R 量表中涉及到身體活動(dòng)的6 個(gè)問(wèn)題評(píng)估TDEE。Kasarskis 等[20]研究不同的疾病階段80 例ALS 患者的每日總能量消耗（TDEE），他們開發(fā)了一種基于網(wǎng)絡(luò)的計(jì)算方法，采用生物電阻抗法測(cè)量身體成分，Rosenbaum方程估計(jì)RMR，ALSFRS-R 量表中涉及到身體活動(dòng)的6 個(gè)同樣問(wèn)題估計(jì)TDEE。營(yíng)養(yǎng)維持TDEE 估計(jì)為±500 kcal/d，這為經(jīng)口攝入進(jìn)食失敗的患者采用胃造瘺術(shù)進(jìn)食提供依據(jù)。

2.4 腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的依從性問(wèn)題 腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)（Enteral Nutrition，EN）是ALS 吞咽困難和體重下降的主要治療方法，其效果得到廣泛的肯定，但是ALS 患者依從性問(wèn)題不容忽視。Zhang 等[21]納入148 名營(yíng)養(yǎng)師、護(hù)士和醫(yī)生進(jìn)行調(diào)查，只有47%的受訪者表示他們的病人完全遵從腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)建議。患者依從性差的原因最主要是副作用（腹瀉，便秘，腹脹），其次是對(duì)照料者的依賴，只有3%為抑郁或絕望導(dǎo)致。一半受訪者表示25%以上患者在腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)后仍體重繼續(xù)下降。該項(xiàng)調(diào)查顯示接受腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的ALS 患者胃腸道副作用和體重下降高發(fā)，需要前瞻性研究來(lái)為ALS 腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)提供證據(jù)指導(dǎo)。ALS 植物神經(jīng)損害常見，Piccione 等[22]發(fā)現(xiàn)86 例患者中三分之一的患者存在尿急和便秘，是最常見的自主神經(jīng)受損癥狀。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)如何兼顧處理便秘等自主神經(jīng)癥狀亦是值得關(guān)注的問(wèn)題。

2.5 能量代謝治療方法的潛能 通過(guò)飲食有潛在治療ALS 的可能。在ALS 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，針對(duì)能量代謝的治療方法例如生酮飲食、Deanna 方案，可延長(zhǎng)SOD1-G93A 小鼠模型存活期和生活質(zhì)量[23-24]。最近有強(qiáng)有力的證據(jù)表明高熱量/高碳水化合物腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的ALS 患者的不良事件和死亡較高脂肪/高熱量組比對(duì)照組小，這與生酮飲食有助于ALS 存活的有些實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果看似矛盾[25-26]，需要更加深入的研究。

總之，從發(fā)病到診斷的體重減輕率是ALS 的一個(gè)重要且獨(dú)立的預(yù)后因素，體重減輕的主要原因是與吞咽困難相關(guān)的營(yíng)養(yǎng)攝入減少，有學(xué)者建議在臨床試驗(yàn)中，應(yīng)根據(jù)患者入組時(shí)是否出現(xiàn)吞咽困難進(jìn)行分層研究，而不僅僅根據(jù)癥狀出現(xiàn)部位[27]。因?yàn)锳LS 目前尚無(wú)特效的治療方法，無(wú)法治愈，因此改善患者生存質(zhì)量的姑息治療顯得尤為重要，需要加強(qiáng)對(duì)中晚期患者的臨終關(guān)懷和護(hù)理。目前ALS 治療領(lǐng)域提出的尊嚴(yán)療法[28]旨在提高患者生命末期的精神層面問(wèn)題和生存質(zhì)量。對(duì)肌萎縮側(cè)索硬化吞咽相關(guān)問(wèn)題及營(yíng)養(yǎng)支持的研究仍然任重道遠(yuǎn)。