強直性脊柱炎合并骨質(zhì)疏松癥的治療研究進展

覃永婷 韋建勛 李柱海 吳有財

1 廣西醫(yī)科大學，廣西 南寧 530021

2 廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院脊柱外科，廣西 南寧 530021

強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)，也稱為Morbus-Bechterew，是最常見的血清陰性(與HLA27相關(guān))脊柱炎亞型之一[1]。骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種進行性系統(tǒng)性骨骼疾病，其特征是骨量低和骨組織微結(jié)構(gòu)退化，從而導致骨質(zhì)脆性增加，容易發(fā)生骨折[2]。OP是AS患者常見但未被充分認識的合并癥，在接受篩查的AS患者中，OP的患病率超過50 %，由于OP的發(fā)病通常發(fā)生在AS診斷后的第30年至第40年之間，因此許多患者比傳統(tǒng)的低骨密度老年患者年輕[3]。Klingberg等[4]的研究表明，AS患者患病10年后的骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率接近25 %，而其中約10 %的患者出現(xiàn)椎體骨折。Chen等[5]對105例AS患者的脊柱骨折發(fā)生率進行研究，發(fā)現(xiàn)其中有27例(26 %)在基線檢查時有椎體骨折。與大多數(shù)骨質(zhì)疏松性脊椎骨折不同，AS的脊椎骨折可導致嚴重的神經(jīng)損傷[6]。因此，建立AS患者因骨質(zhì)疏松癥導致的骨折一級預防和二級預防方案是非常有必要的。

盡管學術(shù)界在AS患者合并骨質(zhì)疏松癥的診斷及治療方案等方面取得了一些進展。但目前有關(guān)研究表明[7]，僅有少數(shù)AS患者接受了OP的治療，而且即使OP伴骨折的患者，也只有不到20 %的患者接受了降低骨折風險的治療，其中老年婦女和喪失自理能力的患者治療率尤其低。因此，找出最適合且容易被患者接受的OP的預防及治療方案，對AS患者延緩疾病進展及提高生活質(zhì)量是至關(guān)重要的。

1 AS合并OP的藥物治療

1.1 雙膦酸鹽類藥物

雙膦酸鹽是目前治療OP的一線用藥，其確切的療效也得到了公認，它主要是通過抑制破骨細胞活性來減少骨破壞，降低AS患者的炎癥和骨髓水腫，并緩慢增加骨量。然而，雙膦酸鹽對抑制AS的進行性骨增殖、骨硬化以及降低椎體骨折的風險是否有效，尚不清楚[8]。前期有研究[9]發(fā)現(xiàn)雙膦酸鹽通過抑制骨鈣蛋白的作用來改善骨密度，并且還可以發(fā)揮抗炎作用。Zhou等[10]對36項使用雙膦酸鹽治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的研究進行的Meta分析，結(jié)果顯示雙膦酸鹽能顯著降低椎體骨折和非椎體骨折的風險。雖然還沒有相關(guān)研究證明雙膦酸鹽能降低AS患者骨折的風險，但其用于治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者來預防椎體和髖部骨折的療效已經(jīng)得到了很好的證實，因此雙膦酸鹽類藥物仍是AS患者合并OP的一線治療藥物。最新研究[8]發(fā)現(xiàn)，帕米膦酸鈉是具有抑制TNAP和預防骨質(zhì)疏松雙重作用的藥物。作為焦磷酸鹽穩(wěn)定類似物及最為廣泛的抗OP藥物，它能夠抑制骨吸收，減少骨質(zhì)流失，達到預防和治療OP 的作用[11]。雙膦酸鹽類藥物用于治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的療效得到了公認，但目前沒有針對繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥進行治療的研究，因此限制了其對AS患者的推廣。

1.2 TNF抑制劑

TNF抑制劑(TNFi)療法目前被推薦用于治療AS，其在治療AS的同時，對OP也起到一定的治療效果。有實驗和臨床證據(jù)[12]表明TNF-α與破骨細胞的發(fā)育有關(guān)，但是對成骨細胞形成的直接作用仍存在爭議，總的來說，TNF-α能夠抑制成骨細胞的分化。抑制TNF-α可以降低AS中椎骨的炎癥反應(yīng)和骨髓水腫，并在短期內(nèi)與脊椎骨量的增加有關(guān)，最近發(fā)表的兩項薈萃分析[13](每項納入20項研究)表明，抑制TNF-α可能會減緩AS中骨結(jié)構(gòu)的漸進性變化，從而改善骨密度。一項隨機對照試驗[14]表明，患者在病程早期就開始使用TNFi，經(jīng)過8年的治療，病情進展緩慢，OP的發(fā)生率較對照組低。Haroon等[15]進行的一項Meta分析中，納入了7個隊列研究和1個隨機對照試驗，共有568名患者，結(jié)果顯示TNFi可增加AS患者腰椎和股骨頸的骨密度，并將股骨頸的骨密度水平維持長達2年，經(jīng)TNFi治療1年后，腰椎骨密度增加了5.1%，2年后增加了8.6%，股骨頸骨密度顯著改善1.8%，2年后提高2.5%。Li等[16]對采用TNFi治療患者的研究顯示，與柳氮磺胺吡啶治療的患者相比，TNFi治療的患者腰椎和髖關(guān)節(jié)的骨密度顯著增加，TNFi治療組的骨吸收標志物也顯著減少，骨形成標志物增加。英夫利昔單抗是常用的TNFi藥物，在一項治療279例AS患者的III期隨機臨床試驗中[17]，服用英夫利昔單抗24周時，患者脊椎骨密度增加了2.5%，髖部骨密度增加了0.5%，而服用安慰劑的患者脊椎骨密度和髖部骨密度分別增加了0.5%和0.2%，兩者有顯著差異。另外，Li等[18]通過檢測治療AS前后的骨代謝指標發(fā)現(xiàn)，骨特異性堿性磷酸酶、β-膠原蛋白特殊序列等指標均降低，表明英夫利昔單抗對AS患者骨代謝指標有明顯的改善效果。因此，TNFi在AS患者的治療效果方面表現(xiàn)令人鼓舞。但是TNFi對以AS的結(jié)構(gòu)損傷為特征的骨增殖的影響尚不清楚，因此需要進行前瞻性對照試驗來具體評估TNFi在降低骨折風險方面的療效，評估TNFi治療后骨密度的改善是否轉(zhuǎn)化為AS患者臨床預后的改善。

1.3 甲狀旁腺素及其類似物

PTH根據(jù)給藥方式不同而發(fā)揮不一樣的功效。連續(xù)使用PTH會導致骨骼重塑增加并伴有骨質(zhì)流失，而間歇性、每日、小劑量的PTH使用具有骨合成代謝作用[19]。特立帕肽(teriparatide)是美國首批獲批準的同化類骨質(zhì)疏松藥物，并顯示出超越傳統(tǒng)抗吸收療法的療效[20]。特立帕肽誘導成骨細胞的產(chǎn)生并抑制成骨細胞的凋亡，從而引起骨微結(jié)構(gòu)和強度的迅速增加[21]。相關(guān)研究[22]表明，特立帕肽對骨質(zhì)疏松引起的多發(fā)性和嚴重椎體骨折更為有效，在非椎骨骨折中，與安慰劑相比，治療19個月后，特立帕肽20 μg/d的治療使非椎骨骨折的風險降低了53%(P=0.02)。巴羅旁肽(abaloparatide)是一種合成的34個氨基酸肽，與甲狀旁腺素的肽具有相同的結(jié)構(gòu)，它激活相同的PTH-1受體，像特立帕肽，但其與具有更大親和力的G蛋白依賴構(gòu)象(RG)受體配置，可顯著提高骨密度，椎體骨折和非椎體骨折均有所減少[23]。在睪丸切除術(shù)誘發(fā)的骨質(zhì)疏松雄性小鼠中，Chandler等[24]用巴羅旁肽治療八周后結(jié)果顯示骨質(zhì)疏松癥較前改善。與特立帕肽一樣，巴羅旁肽同樣會導致高鈣血癥的發(fā)病率增加。但以上兩種藥物在AS患者OP治療的研究較少，其有效性及安全性還需進一步的研究。

1.4 IL-17阻斷劑

骨代謝是由成骨和破骨兩方面作用平衡調(diào)節(jié)的，當以破骨為主的平衡失調(diào)時可引起骨質(zhì)疏松的發(fā)生。在炎癥過程中，免疫細胞釋放多種細胞因子，包括TNF、IL-1、IL-6和IL-17，這些細胞因子參與了有利于破骨細胞功能和骨吸收的平衡轉(zhuǎn)移。最近，Mansoori[25]等發(fā)現(xiàn)了IL-17/IL-23通路在AS的發(fā)展和持續(xù)中的關(guān)鍵作用。有研究表明[26]，AS 患者血清IL-17水平還能在一定程度上反映患者的疾病活動程度。除了在AS的發(fā)病機制中起作用外，IL-17也在骨質(zhì)疏松癥中發(fā)揮作用，通過上調(diào)N-鈣粘蛋白和抑制典型Wntsignalling(Wnt)信號導致骨丟失增加，抑制成骨細胞的激活[27]。但是，最近的報道[28]表明，IL-17對成骨細胞及其間充質(zhì)前體具有直接的骨促進作用。抑制IL-17可減少炎癥和HLA-B27大鼠體內(nèi)模型中的骨形成這一結(jié)果，為這種細胞因子在骨表現(xiàn)中的重要性提供了進一步的證據(jù)[29]。因此IL-17阻斷劑最近被用于AS的治療，但是關(guān)于IL-17阻斷劑對骨密度的影響的數(shù)據(jù)有限，對骨轉(zhuǎn)換標志物和骨折風險的影響尚不清楚[30]。因此，IL-17拮抗劑能否預防與AS相關(guān)的骨質(zhì)疏松癥，仍需要更長時間的隨訪以及長期的對照研究來驗證。

1.5 其它藥物

1.5.1鈣和維生素D:維生素D對調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)、骨骼代謝和免疫系統(tǒng)至關(guān)重要。目前還沒有指南推薦通過額外補充維生素D來預防或治療合并有骨密度下降的AS患者，但是鈣和維生素D的補充一般應(yīng)同時使用，作為那些可能缺乏這些營養(yǎng)素的人和抗骨質(zhì)疏松藥物的輔助治療[31]。早期對AS中維生素D的研究[32]大多表明AS患者血清中25(OH)D濃度低于健康對照組。在最近的一項由Klingberg等[33]進行的研究中，發(fā)現(xiàn)血清25(OH)D水平與AS癥狀持續(xù)時間呈正相關(guān)，但與疾病活動、骨形成、骨密度或椎體骨折無關(guān)。由于維生素D缺乏會導致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進和骨丟失增加，增加骨質(zhì)疏松癥的風險，因此監(jiān)測和補充維生素D在AS的治療中具有重要意義[34]。有研究[35]表明，AS患者的骨轉(zhuǎn)換指標中血清25(OH)D降低和β-交叉蛋白水平升高表明繼發(fā)性O(shè)P的高風險?？偟膩碚f，鈣和維生素D聯(lián)合其他藥物的合理應(yīng)用，將增加OP患者的臨床獲益。

1.5.2核因子kappa B配體受體激活劑：核因子kappa B配體受體激活劑(receptor activato nuclear factor kappa B ligand，RANKL)的完全人源性抗體，是一種較新的抗再吸收劑，RANKL由成骨細胞分泌，是破骨細胞骨吸收的主要激活因子，可模仿骨保護素(osteoprotegerin, OPG)的作用，由于RANKL和其信號受體RANK或Decoy受體OPG異常可導致骨性疾病，如骨質(zhì)疏松癥，RANKL/RANK/OPG系統(tǒng)對骨吸收至關(guān)重要[36]。狄諾塞麥(denosumab)是一種抗RANKL的單克隆抗體，也是一種抗再吸收劑，因為它可以抑制破骨細胞的活性[37]。從雌激素到雙膦酸鹽到Denosumab，有許多臨床干預措施可防止破骨細胞的骨質(zhì)流失[38]。Denosumab是眾所周知的用于OP治療的有效生物制劑，在治療活動性RA患者的6個月和12個月后，其在腰椎和髖部的骨密度顯著增加[39]。但是，目前Denosumab治療AS低骨密度的潛在益處尚不清楚，因此不建議使用Denosumab作為AS骨質(zhì)疏松癥的一線治療，仍需要相應(yīng)的研究進一步證實該藥在AS患者OP中的應(yīng)用價值。

1.5.3非甾體抗炎藥：炎癥已被證明會引發(fā)骨質(zhì)流失，參與炎癥的促炎細胞因子可影響破骨細胞和成骨細胞的活性，導致全身性骨丟失。非甾體類抗炎藥(NSAIDs)是AS的最初治療方法，顯然在減輕癥狀方面效果很好[8]。非甾體抗炎藥對骨形成的抑制作用與其抑制環(huán)氧合酶活性和抑制前列腺素合成的能力有關(guān)。根據(jù)英國的全科醫(yī)學研究數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)顯示[40]，非甾體抗炎藥的使用可使AS患者的臨床脊椎骨折風險降低30%。這一發(fā)現(xiàn)的機制尚不清楚，需要進一步了解非甾體抗炎藥如何降低椎體骨折風險。在多變量分析中，基線使用非甾體抗炎藥可以減少髖部骨量的丟失[41]，因此非甾體抗炎藥對控制AS患者OP的進展有一定的作用。

1.5.4硬化蛋白：硬化蛋白是一種骨細胞來源的糖蛋白，具有調(diào)節(jié)成骨細胞的骨形成作用，主要受機械負荷的調(diào)節(jié)，負荷增加會降低硬化蛋白的分泌，通過與受體LRP5/6結(jié)合，硬化蛋白抑制了典型Wnt信號通路的激活，從而抑制骨形成[42]。Wnt是成骨細胞形成骨的關(guān)鍵調(diào)控途徑，通過誘導其拮抗劑Dickkopf1(DKK1)和硬化蛋白而被促炎性細胞因子下調(diào)。Romosozumab是一種人源化的骨硬化蛋白單克隆抗體，它與骨硬化蛋白結(jié)合，導致骨密度顯著增加[43]。在一項納入7 180名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女的3期骨折終點試驗[44]中，每月使用Romosozumab 210 mg，持續(xù)12個月，可使椎體骨折發(fā)生率降低73%。

2 AS合并OP骨折的手術(shù)治療

大多數(shù)老年AS患者的骨量會降低，因此，OP被認為是常見且嚴重的并發(fā)癥，輕微創(chuàng)傷就容易發(fā)生骨折，嚴重影響患者的工作及生活[45]。在AS的早期階段，纖維環(huán)和髓核出現(xiàn)軟骨樣化生和鈣化，使椎間盤成為最薄弱的部位。在較晚期，骨質(zhì)減少合并骨化將該區(qū)域轉(zhuǎn)移到椎體作為主要骨折部位。根據(jù)WHO的研究[19]，AS患者的平均年齡為38.9歲，骨質(zhì)疏松癥的患病率為25%，而椎骨骨折的患病率為43%。AS伴骨質(zhì)疏松癥患者脊柱受傷后所致骨折往往不穩(wěn)定，且患有AS骨折的患者的并發(fā)癥和死亡率增加，一般首選手術(shù)治療[46]。AS患者合并有神經(jīng)功能損害或椎體失穩(wěn)都是外科手術(shù)干預的指征，非手術(shù)治療應(yīng)限于有禁忌癥的病例，如全身健康狀況差或合并有其他疾病無法進行全身麻醉[43]。與非手術(shù)治療相比，手術(shù)治療所提供的堅強的內(nèi)固定、徹底的神經(jīng)減壓，使患者能盡早下床活動，大大減少了患者臥床相關(guān)并發(fā)癥。對于有骨質(zhì)量下降或骨質(zhì)疏松癥的AS骨折患者，在內(nèi)固定方案選擇時，荷載應(yīng)分配給更多的螺釘和(或)采用骨水泥螺釘。

3 展望

隨著AS患者病情的進展，OP及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生常難以避免。雖然目前對于治療OP相關(guān)藥物研究取得了一定的成果，但是各種藥物的作用機制尚未得到完全證實，對于藥物相關(guān)副作用的管理仍存在挑戰(zhàn)。另外，單藥的治療常很難做到在治療AS的同時有效地預防或控制OP的發(fā)生發(fā)展，因此應(yīng)該考慮聯(lián)合用藥。但是聯(lián)合用藥的安全性及合理方案的確定亟待解決，如何在控制AS患者病情進展的同時減少骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的風險，這些問題仍需要通過進一步的研究來探索。