基于“腎痰”認識骨-脂代謝異常失衡在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥發(fā)病中的作用

熊夢欣 向楠 薛瑤珺 朱偉 譚張奎 黃詩怡 張妍 周廣文

1.湖北中醫(yī)藥大學中醫(yī)臨床學院，湖北 武漢 430065

2.湖北中醫(yī)藥大學針灸骨傷學院，湖北 武漢 430065

3.武漢大學健康學院，湖北 武漢 430065

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis, PMOP)是婦女絕經(jīng)后因雌激素急劇下降，出現(xiàn)骨量低下、骨微結構退行性改變、骨脆性增加并極易發(fā)生脆性骨折的一種全身性代謝疾病[1]。據(jù)我國2018年流行病學調(diào)查顯示，50歲以上人群骨質(zhì)疏松癥女性患病率為32.1%，65歲以上女性骨質(zhì)疏松癥患病率達到51.6%[2]，預計至2050年，中老年女性患病率將高達50%～70%[3]。骨質(zhì)疏松癥起病隱匿，又被稱作“沉默的流行病”，往往在伴發(fā)骨質(zhì)疏松性骨折等嚴重并發(fā)癥后才得到重視、診斷及治療，不僅使患者蒙受生理和心理創(chuàng)傷，高昂的醫(yī)療支出給社會和家庭造成嚴重的經(jīng)濟負擔[4]?，F(xiàn)代醫(yī)學普遍認為，卵巢功能衰退導致的雌激素斷崖式下降是PMOP發(fā)生的首要因素[5]，而圍絕經(jīng)期女性的骨代謝異常與脂代謝紊亂往往并見[6-7]，中醫(yī)學則認為，PMOP發(fā)病在七七之年，此時“任脈虛，天癸竭”，其發(fā)病之本為腎虛，多從腎論治。課題組長期從事PMOP的臨床與基礎研究工作，認為腎虛則生痰，骨-脂代謝失衡是PMOP的重要發(fā)病機制，而骨-脂代謝失衡的病理產(chǎn)物是“腎痰”在骨質(zhì)疏松癥發(fā)病中的內(nèi)涵之一[8-9]，治療當補足腎氣以化痰，方能達到“扶正以驅(qū)邪”的目的。因此，本研究擬基于“腎痰”探討骨-脂代謝失衡在PMOP中的發(fā)病作用，以期豐富中醫(yī)學防治PMOP的理論依據(jù)。

1 “腎痰”

1.1 “腎痰”理論淵源

早在《內(nèi)經(jīng)》中便有關于“痰”的記載，稱其為“積飲”、“水飲”?！疤碉嫛币辉~，在《金匱要略?痰飲咳嗽病脈證治》中痰飲單獨成篇，《傷寒淪》中也比較詳細地記載了寒痰和熱痰等痰病和痰證，并在理法方藥諸方面都有論述，然而痰飲并提，且實際上是以水飲的病機證治為主，痰只是推類而及，二者并未明確區(qū)分。至宋代《仁齋直指方論》將痰飲分而論之，稱其稠濁者為痰、清稀者為飲。元代醫(yī)家王隱君提出“內(nèi)外為病百般，皆痰所致”；同時期，朱丹溪亦提出“百病多有兼痰者”，并認為“諸病皆因痰而生”，該理論受到了后世醫(yī)家的廣泛闡發(fā)，使痰證致病理論日漸豐富[10]，明清時期，痰證學說逐漸完善。張介賓在《景岳全書·痰飲》中明確提出：“五臟之病，雖俱能生痰，然無不由乎脾腎。蓋脾主濕，濕動則為痰；腎主水，水泛亦為痰，故痰之化無不在脾，而痰之本無不在腎”，開拓了后世醫(yī)家治療痰病的新觀點；明代醫(yī)家王節(jié)齋，認為痰的生成之本在于腎，提出“痰之本,水也，原于腎”，補腎火來治痰為“治痰之本”[11]。得到同時期醫(yī)家李梴的認可并形成了“痰原于腎，動于脾，客于肺”的觀點?！稌r方歌括》明確記載了“腎為生痰之源”，《脈訣刊誤》中首次提出“腎痰”一詞。隨著秦漢、宋、元、明、清各代醫(yī)家的發(fā)展，使“腎痰”相關理論在認識和治療疾病的過程逐步延伸和完善，近代醫(yī)家張錫純認為“痰之本在腎”，當予以收斂閉藏之品，充盈腎精腎氣則痰濁自去，是謂“腎之氣化治，痰之本原清矣”，對后世認識和治療疾病，有重要指導作用。

1.2 “腎痰”理論基礎

生理上，腎主水，主調(diào)節(jié)一身之水液，《素問·逆調(diào)論》曰：“腎者水臟，主津液”。腎為一身元氣之宅，機體氣化之本，腎的氣化作用參與機體精血津液的蒸騰利用和排泄，人體全身之水液必須在腎陽的蒸化下，像霧露一樣散布于周身，達到濡潤滋養(yǎng)作用。而代謝后的津液，也需在腎的氣化作用下才能化為汗、尿液排出于體外?？梢姡I的氣化作用在精血津液的代謝過程中起決定作用。

病理上，腎氣既衰，腎之氣化溫煦功能下降，而“痰本津液所化，行則為液，聚則為痰”，津液無以溫化，痰即生。然 “痰之本，水也，原于腎”，“腎為生痰之根”，若腎氣虧虛，氣化無力，津液代謝失常，積聚于體內(nèi)，泛溢成痰。若腎陽虛衰，水濕上泛為痰。腎主命門之火，可振奮脾陽，若命門火衰，則火不暖土，進而使水谷精微運化功能失常，遂生痰。腎陰虛，則陰虛生熱，煎灼津液成痰。誠如《景岳全書》所言：“痰涎之作，必由元氣之病”，痰的生成主要責之元氣虛衰，治痰的法則以扶正為主；葉天士亦云“攝腎顧真，乃治痰之本”。腎痰不同于脾肺之痰，多屬無形之痰，雖觸之不及，聞之無聲，但仍可隨氣流動，周身內(nèi)外皆到，五臟六腑俱有，阻礙氣血運行，影響臟腑氣機，致使先天不得資，元陽之衰“雪上加霜”。故腎痰既是腎虛的病理產(chǎn)物，又是腎氣進一步減退的因素，二者在生理上息息相關，病理上相互影響。

2 骨-脂代謝失衡是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機制

2.1 骨髓微環(huán)境中成骨-成脂分化失衡是PMOP發(fā)生的重要原因

在骨髓微環(huán)境中，成骨細胞和脂肪細胞之間的動態(tài)平衡是維持骨-脂代謝平衡的基礎，骨髓間充質(zhì)干細胞 (bone mesenchymal stem cells ，BMSCs)的成骨、成脂雙向分化失衡，是骨微環(huán)境中骨-脂代謝紊亂的根本因素。骨重建平衡有賴于各種骨細胞發(fā)揮生理功能，BMSCs是起源于中胚層的非造血干細胞，可同時向成骨、成脂、成軟骨多重分化，并參與骨重建耦聯(lián)過程，其自我更新功能對組織器官的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)和損傷修復具有關鍵作用[12]。BMSCs成脂分化能力增強，其成骨分化能力則相應減弱，脂肪組織增多，骨質(zhì)減少則形成骨-脂代謝失衡的狀態(tài)，是PMOP發(fā)生發(fā)展的重要機制之一。骨質(zhì)的流失和骨髓脂肪化是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的主要病理特征。骨髓脂肪組織(bone marrow adipose tissue，BMAT)由BMSCs分化而成[13]，其大量堆積導致骨髓微循環(huán)灌注障礙在 PMOP 的骨髓微環(huán)境變化中發(fā)揮重要作用，如刺激 OC 的活性，促進其生長，降低OB的活性及數(shù)量并抑制其分化。同時，BMAT可分泌多種細胞因子如脂聯(lián)素、PPARγ促進成脂，對骨代謝產(chǎn)生不利影響。骨髓空間中，BMAT的數(shù)量和體積與成骨細胞存在明顯競爭關系，BMAT的大量堆積將使骨小梁數(shù)量、體積減少，壓迫髓內(nèi)微血管，使髓內(nèi)血流灌注降低，形成骨髓內(nèi)缺氧狀態(tài)，最終使骨礦物質(zhì)沉積減少?？傊?，BMAT增加與PMOP的發(fā)生呈正相關[14]。此外，有學者對不同年齡段小鼠的BMSCs的生物學功能進行檢測，結果提示老年小鼠的BMSCs的數(shù)目、增殖分化能力均弱于年輕小鼠，意味著當BMSCs衰老時，其成脂分化能力增強而成骨分化能力減弱[15]。

2.2 血脂紊亂加重PMOP的發(fā)生發(fā)展

大量研究表明，骨質(zhì)疏松癥和血脂紊亂的發(fā)病率均在女性絕經(jīng)后明顯增加[16]，高血脂往往與骨質(zhì)疏松癥并見[17]，雖然對于二者相關性的報道不盡相同，但多數(shù)研究報道提示血脂異?？赡苁荘MOP發(fā)生的獨立危險因素[18-19]。一項包括200名絕經(jīng)后婦女的臨床研究[20]顯示，單因素Logistic 回歸分析提示升高的LDL-C是骨質(zhì)疏松癥的危險因素；Li等[19]在兩個不同遺傳成分的獨立觀察性隊列研究中發(fā)現(xiàn)，血液中LDL-C水平的遺傳傾向與BMD的增加有關，且全身BMD水平與LDL-C呈負相關。且脂代謝與骨代謝之間多條信號通路具有關聯(lián)性[21]，如Wnt/β-catenin通路、過氧化物酶體增殖物激活受體γ通路(peroxisome proliferatorsactivated receptorγ，PPARγ)通路、固醇元件調(diào)節(jié)蛋白通路信號通路、骨形成蛋白信號通路、氧化應激信號通路等同時在脂代謝和骨代謝中發(fā)揮著至關重要的作用。

2.3 脂肪組織與骨代謝的相關性

有調(diào)查[22]發(fā)現(xiàn)，體重與骨質(zhì)疏松及其脆性骨折的發(fā)生率呈負相關，而人體體重的95%是肌肉和脂肪組織。女性在絕經(jīng)后全身肌肉組織的含量與身體各部位的BMD顯著成正相關，骨骼肌質(zhì)量的下降通常伴隨著脂肪組織的堆積，故增齡過程中體重減輕不顯著[22]。且脂肪組織可承托并保護骨骼組織，還可以通過分泌脂肪因子、合成雌激素參與骨代謝的調(diào)控，維持一定骨量[23]。然而，隨著分子生物學的快速發(fā)展，有學者發(fā)現(xiàn)，細胞自噬與機體白色脂肪含量呈正相關，且受到雌激素的調(diào)控，而絕經(jīng)后婦女因雌激素水平下降而導致自噬活性相應降低，白色脂肪含量亦隨之下降，導致對骨代謝的保護作用減弱，說明了過多的脂肪和較高的體重仍可發(fā)生骨代謝紊亂。

綜上，骨-脂代謝失衡對PMOP具有重要的調(diào)控作用，不僅包含骨髓脂肪組織，髓外脂肪(血脂、皮下組織)對PMOP同樣具有調(diào)控作用；脂代謝紊亂與骨代謝的相關性雖有不同說法，但總體看來，脂代謝紊亂之于與骨代謝是“弊大于利”的。

3 基于“腎痰”認識絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的骨-脂代謝

3.1 從“腎痰”論治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的理論基礎

中醫(yī)學無明確關于PMOP的病名記載，根據(jù)其腰背痛、身高縮短、駝背、骨折等臨床癥狀，可散見于“骨痿”、“骨枯”、“骨痹”之中。如《素問·長刺節(jié)論篇》曰：“病在骨，骨重不舉，骨髓酸痛，寒氣至，名曰骨痹”；《素問·痿論篇》云：“腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿?！苯允菍ζ涿枋?。腎為先天之本，主宰人體生長壯老已；婦女絕經(jīng)后，則“任脈虛,太沖脈衰少,天癸竭”，伴隨著腎氣衰減，腎氣不固，封藏失職，氣不化精，精不生髓，髓不養(yǎng)骨，《靈樞·邪氣臟腑病形篇》記載“腎脈微滑為骨痿，坐不能起”；《靈樞·經(jīng)脈》篇曰：“足少陰氣絕，則骨枯”；《素問·痿論 篇》曰：“腎者，水臟也，今水不勝火，則骨枯而髓虛，故足不任身，發(fā)為骨痿，”《張氏醫(yī)通》云“腎水既衰，則骨髓衰竭”，均是對“腎主骨生髓”，“腎虛則髓減骨枯”的具體闡述，為后世“腎痰”致骨痿奠定了理論基礎。

隨著明清時期醫(yī)家對痰病理論的進一步認識和發(fā)展，對“腎痰”在骨有了更清晰的認識和明確的描述：《醫(yī)碥·痰飲》云“寒痰屬腎……骨痹，四肢不舉”，“痰在腰腎，腰間骨節(jié)卒痛”，《醫(yī)學入門》記載“痰聚于腎，多足膝酸軟，腰背強痛，肢節(jié)冷痹骨痛，名曰寒痰，又名虛痰”，詳細描述了“腎痰”在骨的癥狀表現(xiàn)，是謂“行動艱難，遍身疼痛，痰入骨也”。由此可見，腎虛生痰，痰濁入骨，則筋骨不利，腰背強痛，足膝酸軟，發(fā)生PMOP。

3.2 從“腎痰”認識骨-脂代謝失衡在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥中的發(fā)病作用

在某種程度上，BMSCs的成骨、成脂分化作用，與腎精功能相一致[24]，與腎陽、腎陰在功能方面皆有聯(lián)系。腎陽對臟腑功能具有激發(fā)和促進作用，骨骼的生長發(fā)育也有賴于腎陽的激發(fā)，腎精促進機體生長發(fā)育最主要的表現(xiàn)在于腎氣推動骨骼的發(fā)育，即“腎主骨”；BMSCs分化為成骨細胞，直至骨細胞，從而促進骨形成及維持骨的基本結構，與腎陽的部分功能相通，是“腎主骨”的體現(xiàn)[25-27]。腎陰可涼潤臟腑形體官竅，腎陰足則有充足的津血以濡養(yǎng)骨骼，精生髓，髓居于腦及骨中，居于骨為骨髓，骨髓滋養(yǎng)骨，才能使骨骼保持堅固有力，維持骨的正常生理功能，且腎精能化赤為血，給骨骼提供充足的營養(yǎng)。相應的，BMSCs的生物活性功能下降，成骨細胞分化減少即腎精不足，骨髓生化乏源；成脂能力增強，骨髓脂肪組織堆積，即腎氣不足，蒸化無力，“腎痰”在骨。

此外，現(xiàn)代研究表明，高脂血癥的中醫(yī)辨證分型中，痰證與其脂質(zhì)水平呈正相關，血脂水平能有效體現(xiàn)痰證微觀辨證，可作為痰證研究的生化物質(zhì)基礎或客觀評價指標，用于痰證藥物療效和病程進退的判定[28]?；谝酝难芯刻崾尽爸x紊亂”與PMOP的發(fā)生發(fā)展具有明顯相關性[6]，中醫(yī)體質(zhì)研究亦揭示了痰濕體質(zhì)存在脂代謝紊亂的病理特征[29]，且有臨床研究發(fā)現(xiàn)，痰濕質(zhì)PMOP患者的發(fā)病與其體內(nèi)多種不飽和脂肪酸的構成改變密切相關[30]，而痰濕質(zhì)是PMOP患者發(fā)生10年髖部骨折的高危因素[31]，糾正痰濕體質(zhì)進而降低PMOP患者10年髖部骨折發(fā)生率體現(xiàn)了“未病先防”。脾虛雖亦生痰濕多發(fā)肥胖，而肥胖患者因白色脂肪組織中芳香化酶的高表達繼而增加了雄烯二酮芳香化，并最終導致雌激素高表達，部分減輕絕經(jīng)后婦女的骨量丟失[32]。且PMOP脾腎陽虛證中痰濕質(zhì)僅占10.53%[33]，可見，脾虛生痰并非PMOP的主要病理因素。誠如《脾胃論》言“大抵脾胃虛弱……脾胃則下流 乘腎……則骨乏無力，是為骨痿”。基于以上論述，課題組認為，“脂代謝紊亂”在PMOP發(fā)病過程中起到重要作用，其正與“腎痰”在PMOP發(fā)病中的作用相吻合。

基于“腎痰”在PMOP發(fā)病中的認識，課題組認為，治療PMOP可從痰論治，且勿見痰治痰，而應辨證求根源，即“補腎化痰”。課題組負責人向楠教授融合骨脂丸(《本草綱目》)與黃瓜蔞丸(《丹溪心法》)加減而成的補腎化痰方作為臨床治療PMOP的基本方，并進行了一系列基礎研究。課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，PMOP 模型大鼠存在血脂代謝異常，而補腎化痰方可降低血清TC、TG、LDL-C、ADP 水平，提高瘦素水平，改善機體脂代謝平衡紊亂[9]。補腎化痰方同樣可以通過上調(diào)BMSCs細胞體外鈣化的成骨相關基因骨鈣素(osteocalcin，OCN)- mRNA，抑制成脂相關基因脂 蛋 白 脂 肪 酶 (lipoprotein lipase，LPL)-mRNA 和 過 氧 化 物 酶 增 殖 物 激 活 酶 γ2(peroxisome proliferator-acticvated receptor γ2，PPARγ2)-mRNA的表達進而調(diào)控BMSCs的成骨成脂分化[8,34-35]。有學者基于“腎痰”論治多囊卵巢綜合征[36-37]，采用補腎化痰法治療該病療效良好，與本課題組從“腎痰”論治PMOP體現(xiàn)了中醫(yī)學異病同治之精妙。

補腎化痰方以淫羊藿與補骨脂合用，同為君藥，發(fā)揮補腎益精、強筋健骨的作用，現(xiàn)代藥理研究表明補骨脂-淫羊藿藥對可以有效調(diào)節(jié)成骨細胞與破骨細胞分化增殖，維持骨重建耦聯(lián)平衡[38]。菟絲子善于補肝益腎填精，堅筋骨，現(xiàn)代藥理研究菟絲子黃酮可以通過介導去卵巢大鼠Wnt/β-catenin信號通路并調(diào)節(jié)相關因子水平，從而增加骨密度，改善OP相關癥狀[39]；補骨脂-淫羊藿長于補陽，菟絲子善于滋陰，三者相伍，共補腎之陰陽。全瓜蔞清化痰濁，具有降脂和改善血液循環(huán)的作用[40]，兩者共為臣藥。山楂善于消食化積痰，具有降壓、降脂、抗氧化抗衰老等諸多作用[41]，《本草綱目》即言“老人腰痛及腿痛。用山楂、鹿茸(炙)，等分為末，加蜜做成丸子，如梧子大。”亦合補腎化痰的思想。紅曲長于健脾消食、化瘀，《本草求原》云其“能走營氣以活血，燥胃消食”雖未明言化痰，然胃喜潤惡燥，燥胃之言亦屬化濕之舉，具有降血脂、降血壓、降血糖、治療骨質(zhì)疏松等廣泛的藥理作用。山楂、紅曲協(xié)同為佐藥，以消積痰。全方以補腎藥物為主，清痰之本源，輔以化痰降脂之品，共奏補腎益髓，化痰調(diào)脂之功。

綜上所述，骨-脂代異常謝失衡在PMOP的發(fā)病中起著關鍵作用，“腎痰”致骨痿與骨-脂代謝失衡對PMOP的影響十分吻合，課題組前期的研究亦證明了從“腎痰”論治PMOP的可行性，因此，從“腎痰”入手，深入探索中醫(yī)藥防治PMOP的內(nèi)在作用機制，不僅為PMOP的臨床治療提供新思路，同時也豐富了中醫(yī)學痰證學說。在今后的研究中，應進一步挖掘中醫(yī)學理論，結合運用現(xiàn)代分子生物學的理論成果，從微觀層面豐富中醫(yī)理論的科學內(nèi)涵，為PMOP的防治提供更多的科學與理論依據(jù)。