酪酸梭菌活菌膠囊聯(lián)合英夫利西單抗治療潰瘍性結(jié)腸炎的效果及對(duì)腸道菌群、血清IL-17、sICAM-1、TNF-α水平的影響

林金祥

福建省莆田市秀嶼區(qū)醫(yī)院內(nèi)二科，福建莆田 351146

潰瘍性結(jié)腸炎為慢性炎癥性腸病，病程長(zhǎng)，遷延難愈。近年來(lái)，生物靶向藥物為潰瘍性結(jié)腸炎治療提供了新途徑，英夫利西單抗屬嵌合性抗腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的單克隆抗體，對(duì)疾病活動(dòng)及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高患者較為適用[1-2]。但由于潰瘍性結(jié)腸炎個(gè)體差異性大，病情易反復(fù)，治療難度較大，單獨(dú)應(yīng)用英夫利西單抗治療效果有限。研究指出，腸道菌群失調(diào)可引起免疫功能紊亂，與炎癥性腸病發(fā)生、病情進(jìn)展密切相關(guān)[3]。酪酸梭菌活菌可分泌酪酸，促進(jìn)受損腸黏膜修復(fù)，減輕腸道炎癥，加速腸道菌群平衡及免疫功能恢復(fù)[4]。推測(cè)酪酸梭菌活菌膠囊聯(lián)用英夫利西單抗治療可提升潰瘍性結(jié)腸炎療效，但目前臨床此類(lèi)研究尚較少，仍需進(jìn)一步論證。本研究旨在觀察酪酸梭菌活菌膠囊聯(lián)合英夫利西單抗治療潰瘍性結(jié)腸炎的效果及對(duì)腸道菌群、血清白細(xì)胞介素-17（interleukin-17，IL-17）、可溶性細(xì)胞間黏附分子-1（soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1）、TNF-α 水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年10月至2021年10月莆田市秀嶼區(qū)醫(yī)院收治的潰瘍性結(jié)腸炎患者122 例，參照隨機(jī)數(shù)表法分為聯(lián)合組（n=61）和單抗組（n=61）。聯(lián)合組男34 例，女27 例；年齡32～69 歲，平均（48.74±8.05）歲；病程1～8年，平均（3.94±0.72）年；病情程度：輕度16 例，中度36 例，重度9 例。單抗組男36 例，女25 例；年齡34～68 歲，平均（49.58±7.63）歲；病程1～7年，平均（3.75±0.79）年；病情程度：輕度18 例，中度37 例，重度6 例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者均知曉本研究并簽訂知情同意書(shū)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合潰瘍性結(jié)腸炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，且經(jīng)腸鏡檢查證實(shí)；入院時(shí)病情處在活動(dòng)期。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并腸梗阻、腸穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥；合并自身免疫性疾病、急慢性感染；合并重要臟器功能障礙；對(duì)研究應(yīng)用藥物過(guò)敏。

1.2 方法

兩組均給予營(yíng)養(yǎng)支持、抗感染、維持電解質(zhì)平衡等常規(guī)治療。單抗組予以英夫利西單抗（瑞士Cilag AG，國(guó)藥準(zhǔn)字S20171001，規(guī)格：100 mg/支）治療：5 mg/kg 英夫利西單抗+250 ml 生理鹽水，靜脈滴注，在治療開(kāi)始的第1 周、第2 周、第6 周采取誘導(dǎo)治療，每次輸注時(shí)間應(yīng)>2 h，1 次/d，第8 周后以相同劑量與時(shí)間施行維持期治療4 周。聯(lián)合組予以酪酸梭菌活菌膠囊（青島東海藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20040084，規(guī)格：420 mg/ 粒，含酪酸梭菌活菌數(shù)不低于1.5×107CFU/g）聯(lián)合英夫利西單抗治療：英夫利西單抗治療劑量與方法同單抗組；酪酸梭菌活菌膠囊1 粒/次，3 次/d。兩組均治療3 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[6]：治療3 個(gè)月后患者臨床癥狀、體征消失，且腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)黏膜基本恢復(fù)正常或未見(jiàn)明顯炎癥為顯效；臨床癥狀、體征顯著緩解，腸鏡檢查可顯示輕度黏膜炎癥為有效；臨床癥狀、體征未見(jiàn)緩解，腸鏡檢查顯示黏膜炎癥無(wú)明顯改善為無(wú)效；總有效率=（顯效+ 有效）例數(shù)/ 總例數(shù)×100%。②治療前后采集患者10～15 g 糞便，以10 倍系列稀釋法進(jìn)行稀釋?zhuān)胖玫侥c道菌群瓊脂培養(yǎng)基培養(yǎng)，而后以法國(guó)梅里埃公司半自動(dòng)微生物鑒定系統(tǒng)采取細(xì)菌鑒定，測(cè)定腸道菌群（大腸埃希菌、腸球菌、雙歧桿菌、乳桿菌）數(shù)量。③治療前后采集患者清晨空腹靜脈血樣4 ml，4 ℃下以3000 r/min轉(zhuǎn)速離心15 min，提取血清，以酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清IL-17、sICAM-1、TNF-α 水平。④不良反應(yīng)，包括頭暈頭痛、呼吸道感染、白細(xì)胞減少、皮膚瘙癢、皮疹。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較

聯(lián)合組總有效率為91.80% 高于單抗組的77.05%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者療效比較[n（%）]

2.2 兩組患者腸道菌群數(shù)量比較

治療前兩組大腸埃希菌、腸球菌、雙歧桿菌、乳桿菌數(shù)量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05）；治療后，聯(lián)合組大腸埃希菌、腸球菌數(shù)量均少于單抗組，聯(lián)合組雙歧桿菌、乳桿菌數(shù)量均高于單抗組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者腸道菌群數(shù)量比較（IgN/g，±s）

表2 兩組患者腸道菌群數(shù)量比較（IgN/g，±s）

組別n大腸埃希菌腸球菌治療前治療后t 值P 值治療前治療后t 值P 值聯(lián)合組 617.48±0.856.44±0.627.7210.0007.39±0.786.27±0.499.4960.000單抗組 617.39±0.906.83±0.713.8150.0007.47±0.816.68±0.576.2300.000 t 值0.5683.2320.5564.260 P 值0.5710.0020.5800.000組別n雙歧桿菌乳桿菌治療前治療后t 值P 值治療前治療后t 值P 值聯(lián)合組 617.14±0.798.42±0.977.9910.0004.08±0.496.42±0.7121.1850.000單抗組 617.22±0.837.93±0.914.5020.0004.17±0.535.59±0.6213.5970.000 t 值0.5452.8770.9746.877 P 值0.5870.0050.3320.000

2.3 兩組患者血清IL-17、sICAM-1、TNF-α水平比較

治療前兩組血清IL-17、sICAM-1、TNF-α 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05）；治療后，聯(lián)合組血清IL-17、sICAM-1、TNF-α 水平均低于單抗組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者血清IL-17、sICAM-1、TNF-α水平比較（±s）

表3 兩組患者血清IL-17、sICAM-1、TNF-α水平比較（±s）

注 IL-17：白細(xì)胞介素-17；sICAM-1：可溶性細(xì)胞間黏附分子-1；TNF-α：腫瘤壞死因子-α

組別nIL-17（pg/ml）sICAM-1（ng/ml）TNF-α（ng/L）治療前治療后t 值 P 值治療前治療后t 值 P 值治療前治療后t 值 P 值聯(lián)合組61 419.86±41.63 305.68±26.15 18.140 0.000 179.14±51.49 109.26±30.41 9.127 0.000 59.09±6.38 48.74±4.13 10.636 0.000單抗組61 406.17±44.56 367.32±31.23 5.576 0.000 175.06±47.84 128.49±35.28 6.119 0.000 58.13±7.29 52.25±5.08 5.169 0.000 t 值1.75311.8190.4533.2250.7744.187 P 值0.0820.0000.6510.0020.4410.000

2.4 兩組患者不良反應(yīng)比較

治療期間聯(lián)合組與單抗組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)比較[n（%）]

3 討論

潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，目前大量研究認(rèn)為潰瘍性結(jié)腸炎是機(jī)體免疫功能紊亂、炎癥反應(yīng)、腸道菌群失調(diào)等因素共同作用的結(jié)果[7-8]。據(jù)此可見(jiàn)，該病臨床治療原則為調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答、減輕炎癥反應(yīng)、促進(jìn)腸道菌群恢復(fù)平衡。

英夫利西單抗可與TNF-α 特異性結(jié)合，減輕TNF-α 導(dǎo)致的免疫與炎癥反應(yīng)，在加速炎癥性腸病患者黏膜愈合、促進(jìn)預(yù)后改善方面具有較高價(jià)值。但長(zhǎng)期單純應(yīng)用英夫利西單抗也會(huì)增加呼吸道感染、白細(xì)胞減少風(fēng)險(xiǎn)。酪酸梭菌活菌可調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，促進(jìn)腸道菌群平衡，近年來(lái)研究表明，其應(yīng)用于消化系統(tǒng)疾病具有良好效果[9]。本研究顯示，聯(lián)合組治療3 個(gè)月后總有效率高于單抗組。說(shuō)明應(yīng)用酪酸梭菌活菌膠囊聯(lián)合英夫利西單抗治療可顯著提高療效。英夫利西單抗能快速中和TNF-α，與T 細(xì)胞與吞噬細(xì)胞表面TNF-α 結(jié)合，通過(guò)抗體依賴(lài)性細(xì)胞誘導(dǎo)細(xì)胞毒作用與補(bǔ)體依賴(lài)細(xì)胞毒作用發(fā)揮藥理效應(yīng)，加速免疫功能恢復(fù)及臨床癥狀改善，減輕病情[10]。酪酸梭菌活菌膠囊可促進(jìn)腸道菌群平衡恢復(fù)，改善免疫功能，矯正腸道免疫紊亂，聯(lián)合應(yīng)用可進(jìn)一步提高療效。

IL-17 為T(mén)h17 細(xì)胞分泌的促炎性因子，可誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素-6 等細(xì)胞因子，引起腸黏膜炎性損傷；sICAM-1在介導(dǎo)淋巴細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附過(guò)程中起著重要作用，并可作用于細(xì)胞外基質(zhì)，屬腸道內(nèi)皮細(xì)胞損傷的重要標(biāo)志；TNF-α 屬炎癥啟動(dòng)因子，在受損腸黏膜中呈高表達(dá)，可反映病變程度及范圍[11-12]。本研究顯示，聯(lián)合組治療3 個(gè)月后血清IL-17、sICAM-1、TNF-α 水平低于單抗組。表明應(yīng)用酪酸梭菌活菌膠囊聯(lián)合英夫利西單抗治療可降低血清IL-17、sICAM-1、TNF-α 水平，改善機(jī)體炎癥。英夫利西單抗可減少抗體形成，降低免疫源性，增加英夫利西單抗的濃度，起到抗炎作用，促進(jìn)免疫功能改善。酪酸梭菌活菌膠囊可耐受胃酸進(jìn)入腸道，經(jīng)由分泌酪酸加速腸黏膜再生、修復(fù)，減輕腸道炎癥，并可促進(jìn)腸道屏障功能恢復(fù)，改善免疫功能[13]。大腸埃希菌、腸球菌、雙歧桿菌、乳桿菌為常見(jiàn)腸道菌群，當(dāng)其數(shù)量失衡時(shí)可導(dǎo)致宿主循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)毒素水平提高，導(dǎo)致機(jī)體炎性應(yīng)激反應(yīng)加重，促進(jìn)患者病情進(jìn)展。本研究顯示，聯(lián)合組治療3 個(gè)月后大腸埃希菌、腸球菌數(shù)量少于單抗組，雙歧桿菌、乳桿菌數(shù)量多于單抗組。英夫利西單抗能促進(jìn)T 細(xì)胞凋亡，抑制Th17 細(xì)胞浸潤(rùn)黏膜組織，減輕免疫與炎癥反應(yīng)，促進(jìn)腸道菌群恢復(fù)平衡。酪酸梭菌活菌膠囊可直接促進(jìn)雙歧桿菌、乳桿菌等有益菌生長(zhǎng)，并抑制大腸埃希菌、腸球菌等有害菌繁殖，更有效促進(jìn)腸道菌群平衡恢復(fù)[14-15]。且由本研究可知，應(yīng)用酪酸梭菌活菌膠囊聯(lián)合英夫利西單抗治療安全性良好。

綜上，應(yīng)用酪酸梭菌活菌膠囊聯(lián)合英夫利西單抗治療潰瘍性結(jié)腸炎可調(diào)節(jié)腸道菌群數(shù)量，降低血清IL-17、sICAM-1、TNF-α 水平，進(jìn)而減輕病情，提高療效，且安全性好。