急性缺血性腦卒中超時(shí)間窗靜脈溶栓研究進(jìn)展

馬 丹 韓劍虹

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，云南昆明 650106

腦卒中是導(dǎo)致人類死亡的第二大病因和造成成人殘疾的主要原因[1]；在我國腦卒中是居民死亡的第一原因，其中急性缺血性腦卒中占腦卒中的60%～80%[2]。因腦卒中致殘所產(chǎn)生的長期護(hù)理和藥物費(fèi)用及家庭勞動(dòng)力的喪失[3]，給患者和社會(huì)經(jīng)濟(jì)帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。靜脈溶栓是目前循證醫(yī)學(xué)證實(shí)的治療急性缺血性腦卒中最有效的藥物治療手段，然而僅有5%～25%的患者采用了該治療手段[4]，狹窄的治療時(shí)間窗是限制靜脈溶栓推廣的重要因素。近年來一些研究表明[5-6]，當(dāng)影像學(xué)成像提示存在可挽救的腦組織（即組織窗），使用組織纖溶酶原激活劑（tissue plasminogen activator，tPA）進(jìn)行靜脈溶栓的時(shí)間窗可以延長至9 h，這些研究發(fā)現(xiàn)極大地?cái)U(kuò)寬了溶栓受益人群范圍。靜脈溶栓的關(guān)鍵在于恢復(fù)腦組織的血供，挽救腦卒中核心病灶周圍缺血半暗帶內(nèi)尚未凋亡的細(xì)胞。隨著影像技術(shù)的進(jìn)步，對(duì)存在組織窗患者進(jìn)行超時(shí)間窗溶栓治療引起了越來越多的學(xué)者關(guān)注。因此，本綜述對(duì)超時(shí)間窗溶栓的重要研究、識(shí)別缺血半暗帶的神經(jīng)科影像學(xué)工具、超時(shí)間窗溶栓的并發(fā)癥治療研究三個(gè)方面做出總結(jié)，為超時(shí)間窗溶栓治療研究提供新思路，進(jìn)而幫助更多的患者改善預(yù)后，降低腦卒中致死率和致殘率。

1 超時(shí)間窗溶栓的重要研究

1995年美國國立神經(jīng)疾病和卒中研究院急性卒中靜脈溶栓試驗(yàn)（national institute for neurological disorders and stroke，NINDS）證實(shí)了急性缺血性腦卒中靜脈溶栓的有效性和安全性，從此拉開了腦卒中靜脈溶栓治療的序幕[7]。

2018年Thomalla 等[5]發(fā)表的WAKE-UP 研究運(yùn)用磁共振彌散加權(quán)成像與液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列不匹配（DWI-FLAIR-mismatch）的方法來選擇適合溶栓治療患者，其研究結(jié)果表明，對(duì)于起病時(shí)間不明符合DWI-FLAIR-mismatch 標(biāo)準(zhǔn)的患者，使用重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）進(jìn)行靜脈溶栓后，相比于安慰劑組功能預(yù)后更佳。

2019年Campbell 等[6]研究報(bào)道在缺血性腦卒中發(fā)作后4.5～9 h 內(nèi)的患者，及存在缺血半暗帶的醒后卒中患者，與服用安慰劑的患者相比，使用rt-PA 的患者取得了更好的預(yù)后。盡管rt-PA 組出現(xiàn)腦梗死出血性轉(zhuǎn)化（hemorrhagic transformation，HT）的患者比例高于安慰劑組，但兩組之間的病死率無顯著差異，不能否定溶栓的總體凈效益，該meta 分析支持在卒中發(fā)作后4.5～9 h 出現(xiàn)灌注不匹配的患者中使用靜脈溶栓，而不管是否存在大血管阻塞。HT 的風(fēng)險(xiǎn)與傳統(tǒng)的0～4.5 h 治療窗內(nèi)使用rt-PA 進(jìn)行卒中溶栓試驗(yàn)中觀察到的風(fēng)險(xiǎn)一致，這項(xiàng)研究為卒中后4.5～9 h 存在灌注成像良好的患者提供了強(qiáng)有力的證據(jù)支持溶栓治療。

海德堡大學(xué)神經(jīng)病學(xué)團(tuán)隊(duì)2019年發(fā)表的研究結(jié)果提示，與安慰劑相比，有缺血半暗帶組織患者癥狀出現(xiàn)后4.5～9 h 內(nèi)靜脈注射rt-PA 并沒有產(chǎn)生顯著的益處[7]，rt-PA 組出現(xiàn)1 例癥狀性顱內(nèi)出血。兩組在90 d 時(shí)的病死率無顯著差異。由于試驗(yàn)提前停止，隨機(jī)樣本量僅為44%，所以盡管該研究主要終點(diǎn)在第90 天的改良Rankin 量表（mRS）分布中顯示無顯著差異，但并不意味著rt-PA 治療在此時(shí)間窗內(nèi)無效。

Thomalla 等[8]2020年對(duì)WAKE-UP、EXTEND、THAWS 和ECASS-4 研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行了meta 分析。該meta 分析的主要終點(diǎn)是90 d 預(yù)后良好（mRS < 2 分）；次要終點(diǎn)是90 d 功能獨(dú)立（mRS ≤2 分）及mRS評(píng)分改善至預(yù)后良好的總體情況；安全性結(jié)局包括嚴(yán)重殘疾或死亡（mRS > 3 分）、HT 等。結(jié)果顯示，在主要終點(diǎn)方面，溶栓患者優(yōu)于未溶栓患者，但溶栓患者具有更高的90 d 病死率和HT 風(fēng)險(xiǎn)，患者總獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。上述研究每一項(xiàng)研究都是B級(jí)證據(jù)，而meta 分析把證據(jù)級(jí)別升為A 級(jí)[9]。該研究的結(jié)論提示急性缺血性腦卒中超時(shí)間窗患者需要完善灌注影像檢查，如CT 灌注成像（CTP）或磁共振腦灌注加權(quán)成像（PWI），選擇直接取栓或直接靜脈溶栓治療。盡管rt-PA 增加了HT 的風(fēng)險(xiǎn)和較高的病死率，但在整個(gè)功能結(jié)果范圍內(nèi)觀察到了凈效益。

Campbell 等[10]在2020年發(fā)表對(duì)EXTEND 和EPITHET 研究數(shù)據(jù)進(jìn)行了meta 分析，驗(yàn)證了靜脈溶栓治療在4.5～6 h、6～9 h 兩個(gè)時(shí)間段中均有顯著的優(yōu)勢(shì)，而且并沒有因時(shí)間層面的不同而增加HT 風(fēng)險(xiǎn)。

以上研究的發(fā)展歷程揭示了人類對(duì)拓寬溶栓時(shí)間窗方面一直在不斷探索并取得了顯著的成就。目前超時(shí)間窗溶栓的患者數(shù)量還較少，超時(shí)間窗溶栓的有效性和安全性還需要更多更有利的臨床數(shù)據(jù)支持。

2 識(shí)別缺血半暗帶的神經(jīng)科影像學(xué)工具

對(duì)于存在缺血半暗帶的超時(shí)間窗卒中患者，可以通過影像學(xué)工具判斷組織窗，更精準(zhǔn)地識(shí)別溶栓獲益人群，如果沒有可以挽救的缺血半暗帶，靜脈溶栓不僅沒有效果，還增加了HT 的風(fēng)險(xiǎn)。所以神經(jīng)影像學(xué)工具的發(fā)展對(duì)超時(shí)間窗溶栓對(duì)進(jìn)步有著重大意義。

正電子發(fā)射斷層掃描（PET）可以量化局部腦血流量（rCBF）、局部氧提取分?jǐn)?shù)（OEF）、局部氧代謝率（rCMRO2）、腦內(nèi)局部葡萄糖代謝率（LCMRglu）濃度，從而定義缺血半暗帶[11]。其中rCBF、rCMRO2、OEF 和LCMRglu，到目前為止只有PET 能夠重復(fù)測(cè)量這些變量，PET 不僅符合檢測(cè)和量化代謝過程的要求，而且其在神經(jīng)血管界面的成像有助于理解腦血管疾病，是明確缺血半暗帶的金標(biāo)準(zhǔn)。然而由于PET 價(jià)格高昂且運(yùn)用方法復(fù)雜，故并非臨床常規(guī)應(yīng)用。

多模式磁共振成像（MRI）是種廣泛應(yīng)用的臨床工具，評(píng)估缺血半暗帶的重要手段。其主要方法包括PWI-DWImismatch 以及FLAIR-DWI mismatch。PWI-DWImismatch 是指DWI 高信號(hào)區(qū)代表梗死核心區(qū)，PWI 異常區(qū)代表低灌注區(qū)，兩者差值即為組織窗，隨著研究的深入，單純地用PWI減去DWI 來計(jì)算缺血半暗帶不太準(zhǔn)確[12]。PWIDWImismatch 區(qū)域可能比真實(shí)缺血半暗帶大得多，但PWI 和DWI 仍然是急診評(píng)價(jià)缺血半暗帶最可行的辦法。目前通過改進(jìn)灌注算法，以及應(yīng)用更嚴(yán)格和有效的灌注閾值等，使PWI 對(duì)缺血半暗帶和核心梗死區(qū)域的識(shí)別更具特異性。FLAIRDWI mismatch 模型是指DWI 呈現(xiàn)高信號(hào)[13]，而在FLAIR 相應(yīng)區(qū)域的信號(hào)改變不明顯。FLAIR-DWI mismatch 并不能絕對(duì)地用于缺血半暗帶的評(píng)價(jià)，但多項(xiàng)研究利用FLAIR-DWI mismatch 以預(yù)測(cè)卒中的發(fā)病時(shí)間，篩選醒后卒中患者行溶栓治療[14-15]。

CTP 是通過靜脈注射碘化造影劑，對(duì)所選層面進(jìn)行連續(xù)多次的掃描，觀察對(duì)比劑在腦血管內(nèi)動(dòng)態(tài)變化過程，CTP 數(shù)據(jù)采集后，將源圖像傳輸至后處理工作站，利用計(jì)算機(jī)軟件得出腦血流量（cerebral blood flow，CBF）、腦血容量（cerebral blood volume，CBV）、平均通過時(shí)間（mean transmit time，MTT）、達(dá)峰時(shí)間（time to peak，TTP）、殘余功能的達(dá)峰時(shí)間（time to maximum，Tmax），目前世界各地的許多中心正在迅速采用自動(dòng)灌注處理軟件來翻譯CTP 原始數(shù)據(jù)[16]。一些商用自動(dòng)化軟件，對(duì)于梗死核心區(qū)、缺血半暗帶之間不匹配定義不同。絕對(duì)CBV值<2 ml/100 來定義梗死核心區(qū)，相對(duì)MTT>145%來定義缺血半暗帶，根據(jù)使用的后期處理軟件，用于定義缺血核心的CBF 閾值在30%～45%。使用Tmax 和延遲時(shí)間（delay time，DT）來測(cè)量缺血半暗帶。Tmax>6 s 的閾值已被確定為在無再灌注（缺血半暗帶）的情況下發(fā)生梗死的可接受預(yù)測(cè)因子，而DT>3 s 的閾值已被用于評(píng)估再灌注損傷的體積[17]。盡管CTP 用于區(qū)分梗死核心區(qū)和缺血半暗帶很有前景，但目前在其指標(biāo)和閾值的選擇上仍無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，采用不同的數(shù)據(jù)處理軟件、選用不同的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)和閾值對(duì)研究結(jié)果的影響尚不清楚，且在臨床的推廣及運(yùn)用中仍有許多的實(shí)際問題尚不能解決。

新型的神經(jīng)影像技術(shù)如pH 加權(quán)磁共振成像技術(shù)的研究還不普及[18]，但其成像能力已經(jīng)達(dá)到組織細(xì)胞水平，近來研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)不同程度的酸中毒代表不同程度的腦損傷，這些發(fā)現(xiàn)支持了進(jìn)一步研究pH 加權(quán)成像的重要意義。

雖然不同研究的篩選方式存在差異，總體來說，這些方法都可以篩選出缺血半暗帶[19]，進(jìn)一步篩選出適合靜脈溶栓治療的患者，以拓寬靜脈溶栓時(shí)間窗。

3 超時(shí)間窗溶栓的并發(fā)癥治療研究

限制溶栓治療使用的一個(gè)重要因素是溶栓后HT 的傾向，尤其是超時(shí)間窗溶栓。HT 是缺血性卒中溶栓治療后的常見并發(fā)癥。其病理機(jī)制主要與血腦屏障（blood brain barrier，BBB）破壞、rt-PA神經(jīng)毒性、神經(jīng)炎癥、基質(zhì)金屬蛋白酶基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）、活性氧有關(guān)。BBB 破壞導(dǎo)致血管內(nèi)皮通透性增大，可進(jìn)一步引起整個(gè)神經(jīng)血管單位的破壞，腦實(shí)質(zhì)發(fā)生不可逆損傷[20]，BBB 破壞機(jī)制與MMPs 表達(dá)增加、氧化應(yīng)激及淋巴細(xì)胞浸潤有關(guān)，可應(yīng)用針對(duì)這些靶點(diǎn)的藥物或非藥物介入的方式來減輕BBB 和神經(jīng)血管單位的損害，如BBB 保護(hù)劑、血管生成促進(jìn)劑和其他試劑（原理為保護(hù)腦血管）等[21]。

最近完成的Ⅱ期RHAPSODY 實(shí)驗(yàn)，用活化蛋白C 衍生物3K3A-APC 與靜脈溶栓或機(jī)械取栓結(jié)合，結(jié)果表明合并3K3A-APC 治療減少了HT，延長了靜脈溶栓的治療窗口[22]。

臨床基礎(chǔ)研究表明利用脂肪酶抑制劑[23]，既可以減少神經(jīng)細(xì)胞死亡，又可以防止HT。將神經(jīng)保護(hù)劑與靜脈溶栓相結(jié)合的多模式治療是急性缺血性腦卒中治療的新方向[24]，這與單一使用靜脈溶栓治療不同，多模式治療包括溶栓藥物、神經(jīng)保護(hù)劑、血管保護(hù)劑、抗炎藥、抗興奮劑等，在腦卒中癥狀出現(xiàn)后，選擇最佳劑量和時(shí)間服用聯(lián)合藥物不僅可能提高溶栓的成功率，也或許能延長缺血性卒中缺血半暗帶的存在時(shí)間，繼而延長靜脈溶栓的時(shí)間。想要克服超時(shí)間窗溶栓HT 方面的挑戰(zhàn)和探索多模式治療的可行性，需要更多的靜脈溶栓率及其成功率證實(shí)[25]。

4 總結(jié)與展望

“組織窗”這一概念的提出，是治療腦卒中的歷史上重要的里程碑[26]，表明了僅僅運(yùn)用時(shí)間窗來決定是否溶栓的做法是不可行的，需要采取個(gè)案分析的方法，“組織至少和時(shí)間一樣重要”[12]，這觀念已經(jīng)深入人心。目前我國已報(bào)道1 例超時(shí)間窗9.5 h 急性缺血性腦卒中患者在接受了負(fù)荷劑量的雙聯(lián)抗小血小板治療后接受rt-PA 溶栓預(yù)后良好[23]，提示臨床醫(yī)師在篩選靜脈溶栓患者時(shí)，即使超時(shí)間窗，且無RAPID 軟件上錯(cuò)配的患者也可從溶栓治療中獲益。當(dāng)然，超時(shí)間窗溶栓并不是一味地追求組織窗而忽略了患者的生命安全。探索更準(zhǔn)確的神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)來提高評(píng)估缺血半暗帶的準(zhǔn)確度仍是一大研究熱點(diǎn)及難點(diǎn)，目前CTP 和PWI 尚無統(tǒng)一的指標(biāo)及閾值，且我國大部分腦卒中中心暫無分析其參數(shù)的設(shè)備，運(yùn)用組織窗決定是否行靜脈溶栓還有很長的路要走。超時(shí)間窗靜脈溶栓的合并治療是否能夠降低HT 的風(fēng)險(xiǎn)、延長溶栓時(shí)間窗，需要進(jìn)一步對(duì)其機(jī)制作出更深入的研究，包括研究急性缺血性腦梗死相關(guān)機(jī)制、神經(jīng)功能保護(hù)、rt-PA 所致HT 機(jī)制等。隨著溶栓時(shí)間窗的不斷延長，及對(duì)急性缺血性腦卒中機(jī)制深入的了解，未來將有更多的治療、更先進(jìn)的影像檢查手段，使更多的腦卒中患者受益。