依托孕烯單根皮下埋植劑與復(fù)方口服避孕藥治療子宮腺肌病的臨床效果

黃英梅 劉一萍 謝寶麗 鐘德斌

南寧市第一人民醫(yī)院婦科，廣西南寧 530022

子宮腺肌病指子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)侵入子宮肌層形成彌漫性或局限性病變，發(fā)病率約7%～23%，40 歲以下者占22%[1-2]。臨床表現(xiàn)主要為經(jīng)期延長(zhǎng)伴/或經(jīng)量增多、痛經(jīng)、不孕等，嚴(yán)重影響患者健康及生活質(zhì)量[1，3]?，F(xiàn)有治療方法各有利弊，尋求長(zhǎng)期有效治療方法是困擾婦科醫(yī)生的難題之一。復(fù)方口服避孕藥（combined oral contraceptive，COC）是原發(fā)性痛經(jīng)和子宮內(nèi)膜異位癥患者治療一線藥物[4-5]，依托孕烯單根皮下埋植劑避孕同時(shí)能夠改善子宮腺肌病患者月經(jīng)量多、痛經(jīng)的癥狀[6]。目前臨床上對(duì)依托孕烯單根皮下埋植劑和COC 治療子宮腺肌病報(bào)道較少。本研究通過(guò)對(duì)子宮腺肌病患者分別植入依托孕烯單根皮下埋植劑和口服COC 進(jìn)行治療并比較其臨床效果，分析依托孕烯單根皮下埋植劑對(duì)子宮腺肌病的臨床治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2020年6月就診于南寧市第一人民醫(yī)院的子宮腺肌病患者80 例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①有不同程度痛經(jīng)、月經(jīng)過(guò)多癥狀；②彩色超聲多普勒或磁共振提示子宮肌層增粗、肌壁間點(diǎn)狀回聲增多；肌層內(nèi)邊界不清的不均質(zhì)回聲或高回聲病灶及結(jié)合帶增寬等；③治療前已排除子宮內(nèi)膜或子宮來(lái)源惡性病變；④近1年無(wú)生育要求、拒絕手術(shù)及放置曼月樂(lè)，自愿參加本研究及隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有孕激素或COC 使用禁忌證者；②合并其他內(nèi)分泌、免疫、代謝性疾病者；③合并惡性腫瘤者；④治療前肝腎功能、凝血功能異常者；⑤不能堅(jiān)持隨訪者。所有入組患者按隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組和對(duì)照組，每組各40 例。觀察組年齡21～40 歲，平均年齡（28.2±6.5）歲，病程0.3～8年，平均（7.41±3.18）年；對(duì)照組年齡20～40 歲，平均年齡（29.8±6.8）歲，病程0.3～9年，平均（8.21±3.58）年。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05），具有可比性。本研究已經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有參與研究患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

觀察組于月經(jīng)第1～5 天按照說(shuō)明書(shū)植入依托孕烯單根皮下埋置劑（歐加農(nóng)公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20130884），皮埋后使用期限3年；對(duì)照組于月經(jīng)第1 天開(kāi)始口服屈螺酮炔雌醇片（德國(guó)拜耳制藥公司，批號(hào)：J20130120，規(guī)格：每片含屈螺酮3 mg 和炔雌醇0.03 mg），每天1 片，連服21 d 后停藥，待下次月經(jīng)來(lái)潮第1 天開(kāi)始下一周期治療，連用6 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 痛經(jīng)程度 按照視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)分[7]，0 分：無(wú)痛；1～3 分：輕度疼痛；4～6 分：中度疼痛；7～10 分：重度疼痛，分值越高表示患者疼痛程度越強(qiáng)。記錄治療前、治療3 個(gè)月和治療6 個(gè)月的評(píng)分。

1.3.2 子宮體積大小 根據(jù)彩色超聲測(cè)量子宮長(zhǎng)度、寬度、厚度，參照V=π×（長(zhǎng)度/2）×（寬度/2）×厚度計(jì)算。測(cè)量治療前、治療3 個(gè)月和治療6 個(gè)月的子宮體積。

1.3.3 月經(jīng)量 采用月經(jīng)失血圖（pictorial blood loss assessment chart，PBAC）評(píng)估。根據(jù)患者衛(wèi)生巾濕透的面積大小進(jìn)行評(píng)分，其中小凝血塊（面積≤1 元硬幣）評(píng)為1 分，大凝血塊（面積>1 元硬幣）評(píng)為5 分。計(jì)算患者月經(jīng)期使用過(guò)的所有衛(wèi)生巾的總分，總分超過(guò)100 分表示患者月經(jīng)量過(guò)多[8]。記錄治療前、治療3 個(gè)月和治療6 個(gè)月的PBAC 分值。

1.3.4 癌抗原125（cancer antigen，CA125）、腫瘤壞死因子α（tumour necrosis factor-α，TNF-α)、前列腺素F2α（prostaglandin F2α，PGF2α)測(cè)定 分別于治療前、治療3 個(gè)月和治療6個(gè)月采集患者靜脈血液，由專人嚴(yán)格遵照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行CA125、TNF-α、PGF2a 水平檢測(cè)。

1.3.5 不良反應(yīng) 觀察并記錄兩組患者陰道不規(guī)則流血、體重增加、乳房腫痛、痤瘡、血栓、肝腎功能損害、腫瘤等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，用[n（%）]表示，以P< 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者VAS、PBAC評(píng)分比較

觀察組治療3 個(gè)月、治療6 個(gè)月VAS、PBAC 評(píng)分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者VAS、PBAC評(píng)分比較（分，±s）

注 VAS：視覺(jué)模擬評(píng)分法；PBAC：月經(jīng)失血圖

組別nVAS 評(píng)分PBAC 評(píng)分治療前治療3 個(gè)月 治療6 個(gè)月F 值P 值治療前治療3 個(gè)月 治療6 個(gè)月F 值P 值觀察組 405.0±2.02.1±1.21.1±0.43.1360.011126.5±22.575.2±12.856.1±10.36.8570.003對(duì)照組 405.1±1.83.0±1.31.7±0.86.4470.004129.4±25.391.7±15.866.4±11.74.8700.033 t 值0.2132.2802.3270.3833.6383.737 P 值0.8350.0280.0250.7040.0010.001

2.2 兩組患者子宮體積比較

觀察組治療3 個(gè)月、治療6 個(gè)月子宮體積均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05）。觀察組治療6 個(gè)月與治療3 個(gè)月子宮體積比較，下降不明顯，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者子宮體積比較（cm2，±s）

注 與同組治療前比較，*P < 0.05

組別n治療前治療3 個(gè)月 治療6 個(gè)月 F 值 P 值觀察組 40 133.6±25.5 90.7±12.9* 85.4±7.9* 5.695 0.019對(duì)照組 40 135.0±27.3 107.2±13.6* 101.3±9.9* 6.060 0.012 t 值0.1683.9255.580 P 值0.8670.0000.000

2.3 兩組患者CA125、PGF2a、TNF-α比較

觀察組治療3 個(gè)月、治療6 個(gè)月CA125、PGF2a、TNF-α 均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者CA125、PGF2a、TNF-α比較（±s）

表3 兩組患者CA125、PGF2a、TNF-α比較（±s）

注 CA125：癌抗原125；PGF2a：前列腺素F2α；TNF-α：腫瘤壞死因子α

組別nCA125（U/L）PGF2a（pg/ml）治療前治療3 個(gè)月 治療6 個(gè)月F 值P 值治療前治療3 個(gè)月 治療6 個(gè)月F 值P 值觀察組 4079.1±24.341.2±13.627.1±9.85.3370.016422.4±68.6 292.5±45.8 209.1±34.113.0550.001對(duì)照組 4075.9±26.053.4±17.635.4±12.25.4130.014395.6±101.2 327.2±46.0 262.4±43.513.6420.001 t 值0.2832.3814.5130.9772.3914.309 P 值0.7790.0220.0000.3350.0220.000組別nTNF-α（pg/ml）治療前治療3 個(gè)月治療6 個(gè)月F 值P 值觀察組 4015.0±3.710.2±2.47.7±1.914.2150.001對(duì)照組 4015.2±3.712.0±2.99.7±2.515.9170.001 t 值1.2422.1192.869 P 值0.9020.0410.017

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組陰道不規(guī)則出血18 例、體重增加9 例，發(fā)生率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05）。兩組患者乳房脹痛及痤瘡發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05）。見(jiàn)表4。研究過(guò)程中兩組患者均無(wú)血栓、肝腎功能損害和腫瘤等嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

子宮腺肌病需要長(zhǎng)期進(jìn)行藥物管理，目前推薦長(zhǎng)期管理藥物是應(yīng)用口服避孕藥或孕激素[9-11]。有研究表明高雌激素是子宮腺肌病發(fā)生的前提條件[12]。國(guó)外學(xué)者研究提示子宮腺肌病患者發(fā)生痛經(jīng)主要與前列腺素、縮宮素及其受體、炎癥因子、TNF-α 等表達(dá)釋放過(guò)多相關(guān)[13-15]。文獻(xiàn)報(bào)道COC 可抑制垂體-性腺軸減少雌激素分泌，誘導(dǎo)在位及異位子宮內(nèi)膜蛻膜化和萎縮，抑制前列腺素產(chǎn)生及芳香化酶表達(dá)，引起經(jīng)量減少，改善痛經(jīng)[16-17]。依托孕烯單根皮下埋植劑作為單純?cè)屑に乇茉兴?，通過(guò)皮下吸收孕激素在體內(nèi)形成負(fù)反饋調(diào)節(jié)，抑制排卵，間接降低體內(nèi)的雌激素水平。孕激素作用下，異位內(nèi)膜病灶及在位內(nèi)膜萎縮，內(nèi)源性前列環(huán)素等因子產(chǎn)生減少，避孕同時(shí)能夠改善部分子宮腺肌病患者經(jīng)量過(guò)多及/或痛經(jīng)癥狀[18-19]。

本研究結(jié)果顯示，依托孕烯單根皮下埋植劑治療效果優(yōu)于COC（P< 0.05）。兩組患者治療6 個(gè)月時(shí)VAS 評(píng)分、PBAC 評(píng)分、CA125、PGF2a、TNF-α 與治療3 個(gè)月相比，處于進(jìn)行性下降過(guò)程，提示依托孕烯單根皮下埋植劑及COC 長(zhǎng)期治療均有利于降低患者子宮腺肌病病灶中異位內(nèi)膜活躍度，降低炎性因子水平，減輕病情嚴(yán)重程度，但依托孕烯單根皮下埋植劑治療效果優(yōu)于COC，與既往研究報(bào)道一致[20]。但子宮體積在治療6 個(gè)月時(shí)相比治療3 個(gè)月進(jìn)一步下降不明顯（P> 0.05），主要考慮與入組患者病情多為輕中度，治療后子宮體積很快穩(wěn)定于正常水平可能。本研究結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率均較低，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。但依托孕烯單根皮下埋植劑治療患者陰道不規(guī)則出血及體重增加發(fā)生率與COC 治療患者相比發(fā)生率偏高（P< 0.05），考慮與依托孕烯皮下埋植劑具有單一孕激素避孕的副作用相關(guān)，與汪春芬等[21]報(bào)道一致。子宮腺肌病患者多為經(jīng)量過(guò)多伴痛經(jīng)、貧血癥狀困擾者，經(jīng)充分溝通解釋后也多能接受而繼續(xù)治療。對(duì)比COC，患者治療依從性更高。

綜上所述，依托孕烯單根皮下埋植劑對(duì)比COC能更有效地改善子宮腺肌病患者痛經(jīng)及月經(jīng)量增多癥狀，可作為長(zhǎng)期管理子宮腺肌病的一種藥物選擇。依托孕烯單根皮下埋植劑臨床使用方便，適宜在有條件的臨床機(jī)構(gòu)中推廣使用。但由于研究技術(shù)水平的限制，本研究具有一定的局限性，仍需大規(guī)模的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)系統(tǒng)研究。