產(chǎn)甲胎蛋白胃癌治療及預(yù)后相關(guān)基因的研究進(jìn)展

盧順利，于建平，陳為凱，李安東，何清遠(yuǎn)，陳超，韓曉鵬,

0 引言

胃癌已經(jīng)成為全球最常診斷的五大腫瘤之一和第四大腫瘤死亡的原因[1]。其中普通型胃癌包括乳頭狀腺癌、管狀腺癌、低分化腺癌、黏液腺癌等。除此以外，還有些特殊類型，如低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌、產(chǎn)甲胎蛋白胃癌（alpha-fetoprotein producing gastric cancer,AFPGC）、淋巴上皮瘤樣癌等。由于AFPGC具有高侵襲性、預(yù)后差等特點，傳統(tǒng)的手術(shù)與放化療已無法滿足患者對長期生存的期待，且目前AFPGC相關(guān)基因的研究已經(jīng)成為熱點。國內(nèi)外一些學(xué)者發(fā)現(xiàn)有多個基因與AFPGC治療以及預(yù)后存在著密切關(guān)系，本文將對近些年國內(nèi)外產(chǎn)甲胎蛋白胃癌治療及預(yù)后的相關(guān)基因研究進(jìn)展予以綜述。

1 AFPGC的相關(guān)基因

外國學(xué)者最先報道了1例胃腺癌伴肝轉(zhuǎn)移的病例，并在患者血清和病理標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）呈陽性，由此誕生了一個新概念“AFPGC”。主要將其分為卵黃囊型、肝樣型（HAC）和腸母細(xì)胞型（GCED）。最初對于AFPGC的診斷是基于血清AFP水平的升高，至于升高多少卻沒有明確的標(biāo)準(zhǔn)。后來學(xué)者發(fā)現(xiàn)，并非所有的AFPGC都伴隨著血清AFP水平的升高，這表明血清AFP水平并非是AFPGC的診斷依據(jù)。隨著AFPGC的研究不斷深入以及病理學(xué)的不斷發(fā)展，目前AFPGC的診斷是基于血清AFP升高并結(jié)合免疫組織化學(xué)AFP陽性的結(jié)果。在所有胃癌中AFPGC發(fā)病率為1.5%～7.1%[2]，它是一種少見的惡性腫瘤，具有侵襲性高、生存期短、預(yù)后差等臨床特點。目前對AFPGC機(jī)制的研究尚無定論，主要存在兩種觀點：一種認(rèn)為，胃癌中AFP的表達(dá)來自于轉(zhuǎn)移的肝細(xì)胞癌，使胃癌患者血清以及病理組織中出現(xiàn)AFP高表達(dá)；另一種認(rèn)為肝和胃都從胚胎期的前腸演變而來，胃的原始細(xì)胞可產(chǎn)生AFP，但隨著胃的進(jìn)化過程受到抑制，當(dāng)胃發(fā)生腫瘤時，這些被抑制的基因被激活，導(dǎo)致AFP的重新表達(dá)。本文將介紹幾種與AFPGC相關(guān)的熱門基因。

1.1 人類表皮生長因子受體2

人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2,HER2）是上皮生長因子受體家族成員之一，屬于原癌基因，其編碼基因位于染色體17q21，是腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵驅(qū)動因子，主要機(jī)制是通過激活下游的磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）、蛋白激酶B (Akt）等信號通路，促進(jìn)腫瘤血管和淋巴管新生、抑制腫瘤凋亡、增強(qiáng)腫瘤的侵襲能力[3]。HER2是人類在乳腺癌中認(rèn)識最為透徹的基因之一，另外發(fā)現(xiàn)其在胃癌中也廣泛表達(dá)，尤其是在AFPGC中。Fujimoto等[4]通過免疫組織化學(xué)對35例AFPGC與334例普通型胃癌研究發(fā)現(xiàn)，HER2陽性率在AFPGC中高達(dá)37.1%，且HER2陽性的普通型胃癌更容易進(jìn)展為AFPGC。這很有可能是AFPGC高侵襲性、極易發(fā)生轉(zhuǎn)移的重要原因之一。

1.2 血管內(nèi)皮生長因子

血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）是一種高度特異性的促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盤生長因子（PIGF），能夠誘導(dǎo)舊血管的再生或新血管的生長。血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR）是能與VEGF特異性結(jié)合的受體，主要分為3類：VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3。其中VEGFR-1和VEGFR-2主要分布在腫瘤血管內(nèi)皮表面，調(diào)節(jié)腫瘤血管的生成。目前除了在胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌等腫瘤中發(fā)現(xiàn)VEGF表達(dá)異常，還在AFPGC中發(fā)現(xiàn)其高表達(dá)。它們主要通過VEGF與VEGFR結(jié)合，激活下游Ras/ΜAPK、FAK/Paxillin、PI3K/AKT（RASRAF-ΜAPK-ERK）等信號通路，進(jìn)而誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞生長、增殖。國外發(fā)現(xiàn)VEGF-C在AFPGC中比在AFP陰性的胃癌中表達(dá)更頻繁，且AFP具有上調(diào)VEGF-C表達(dá)的能力，導(dǎo)致AFPGC預(yù)后不良。后續(xù)在國內(nèi)的研究中也得到了證實[5]。

1.3 甲胎蛋白

AFP是一種糖蛋白，編碼基因位于染色體4q11～4q22區(qū)域，主要存在于胎兒體內(nèi)，隨著胎兒出生后AFP含量迅速減少。在臨床中，血清AFP升高主要用于篩查或監(jiān)測肝細(xì)胞癌。AFP基因通過與肝癌細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，激活Ca2+和PI3/AKT等信號通路，上調(diào)癌基因的表達(dá)，促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖、分化。在AFPGC中，AFP過表達(dá)可增加AFPGC的侵襲性以及惡性潛能，并與VEGF具有相關(guān)性[6]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，AFP過表達(dá)主要通過激活的Wnt信號通路促進(jìn)腫瘤的增殖和侵襲[7]。

1.4 磷脂酰肌醇蛋白聚糖3

磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（glypican 3,GPC3）是一種細(xì)胞表面硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，可以參與多種信號通路，如GPC3過表達(dá)可上調(diào)c-Μyc的表達(dá)，可激活wnt信號通路；GPC3過表達(dá)可與Hedgehog信號通路結(jié)合，抑制下游通路，從而在腫瘤細(xì)胞生長中發(fā)揮重要生物學(xué)功能。除發(fā)現(xiàn)GPC3與肝癌存在密切關(guān)系外，還與多種癌癥相關(guān)，如AFPGC。多項研究表明，在AFPGC中GPC3存在高表達(dá)，甚至均表達(dá)GPC3，并且GPC3表達(dá)程度可能與腫瘤T分期有關(guān)[8-9]。

1.5 人類婆羅雙樹樣基因4

人類婆羅雙樹樣基因4（Spalt-like transcription factor 4,SALL4）是一種鋅指蛋白轉(zhuǎn)錄因子，對胚胎干細(xì)胞的自我更新和多能性至關(guān)重要。目前其對癌細(xì)胞生長的作用機(jī)制尚未明確，主要有以下幾種理論：（1）SALL4可通過激活TGF-β/SΜAD信號通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移；（2）SALL4通過上調(diào)分化拮抗非編碼RNA，激活β-catenin通路發(fā)揮促腫瘤的作用;（3）近期研究發(fā)現(xiàn)，SALL4的過表達(dá)可激活多個信號通路，如Wnt/β-catenin、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、KRAS和TGF-β信號通路，影響胃癌的預(yù)后[10]。通過對338例胃癌患者研究發(fā)現(xiàn)，其中51例（15.1%）胃癌患者SALL4陽性，包括全部的31例AFPGC[11]。隨后Ikeda等[12]研究也得出了相似的結(jié)論，且發(fā)現(xiàn)SALL4與AFPGC的分期呈正相關(guān)。另一項對1 815例胃癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，SALL4陽性與腫瘤晚期、淋巴轉(zhuǎn)移、血管侵犯以及甲胎蛋白升高等因素相關(guān)，并且發(fā)現(xiàn)這是由Wnt信號通路激活所致[10]。以上研究說明了SALL4高表達(dá)加劇了AFPGC的惡性程度，兩者存在著密切的相關(guān)性。

2 相關(guān)基因在AFPGC治療中的應(yīng)用

盡管人們對腫瘤的認(rèn)識不斷深入以及治療手段不斷豐富，但對于AFPGC仍未找到合適的治療方案，目前治療手段主要采取以手術(shù)為主，放化療為輔的聯(lián)合治療模式，王雅坤等[13]研究表明早期發(fā)現(xiàn)以及早期手術(shù)是治療AFPGC患者的有效手段，可大大提高患者生存期。但因AFPGC具有高侵襲性、極易轉(zhuǎn)移等特點，當(dāng)確診時大多數(shù)患者已處于腫瘤晚期，失去手術(shù)機(jī)會。現(xiàn)有的化療方案對AFPGC的治療易產(chǎn)生耐藥性，以至于AFPGC的治療往往差于普通型胃癌。面對著傳統(tǒng)治療模式的乏力，許多研究者和臨床醫(yī)師都在尋求新的治療方式——基因治療。

2.1 HER2

HER2在胃癌中的陽性率為12%～20%[14]，針對HER2在胃癌中的高表達(dá)現(xiàn)象，以曲妥珠單抗為首的抗HER2靶向藥物已應(yīng)用于胃癌的臨床治療。曲妥珠單抗通過與HER2細(xì)胞膜外Ⅳ區(qū)結(jié)合,阻斷下游信號通路而發(fā)揮抗腫瘤作用。TOGA Ⅲ期臨床試驗[15]顯示，曲妥珠單抗聯(lián)合化療一線治療HER2胃癌相比單純化療延長mOS（13.8月vs.11.1月），從此奠定了曲妥珠單抗在一線治療HER2陽性胃癌中的地位?；贔ujimoto團(tuán)隊的研究[4]，1例HER2陽性的AFPGC患者在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上加入曲妥珠單抗，患者存活3年以上且無復(fù)發(fā)[16]。Lu等[17]通過建立合適的人源性組織異種移植（PDX）模型，進(jìn)一步證實了曲妥珠單抗在HER2陽性AFPGC中具有抗腫瘤作用。根據(jù)以上研究，建議所有AFPGC患者行HER2檢測，其準(zhǔn)確性和標(biāo)準(zhǔn)化的檢測對于確定HER2靶向藥物治療的目標(biāo)人群至關(guān)重要，但目前的研究主要集中在個案，缺少臨床大數(shù)據(jù)的支持。此外在治療過程中曲妥珠單抗出現(xiàn)了耐藥性。除曲妥珠單抗外，還有抗HER2的帕妥珠單抗[18]、小分子酪氨酸激酶抑制劑拉帕替尼以及藥物偶聯(lián)抗HER2單克隆抗體TDΜ-1[19]等，針對轉(zhuǎn)移性胃癌的Ⅲ期臨床研究結(jié)果均為陰性，未能獲批，但抗偶聯(lián)藥物一直備受關(guān)注。DESTINY-Gastric01試驗[20]顯示，接受過至少二線治療的HER2陽性胃/胃食管結(jié)合部腺癌患者，DS-8201（抗體偶聯(lián)藥物）相比于化療組PFS（5.6vs.3.5月）和mOS（12.5vs.8.9月）均延長，鑒于以上研究，今年獲得了美國食品藥品監(jiān)督管理局適應(yīng)證的批準(zhǔn)。HER2的雙特異性抗體靶向藥物Zanidatamab在Ⅰ期[21]HER2陽性胃癌的臨床實驗中也獲得了可喜的療效，目前正在Ⅱ期研究中。這些新藥將彌補(bǔ)曲妥珠單抗的不足，應(yīng)用于AFPGC的治療。

2.2 VEGF

針對VEGF與腫瘤之間的關(guān)系，研制出了作用于VEGF/VEGFR的大分子單克隆抗體和下游通路的小分子酪氨酸激酶抑制劑的抗血管生成藥物，前者有雷莫蘆單抗、貝伐單抗；后者包括阿帕替尼、瑞戈非尼等口服藥物。下面主要介紹兩種在AFPGC應(yīng)用的抗血管生成藥物，而其他類的抗血管生成藥物尚無應(yīng)用。

雷莫蘆單抗是針對VEGFR-2的大分子腫瘤血管生成抑制劑，早在2014年，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)其應(yīng)用于晚期胃癌二線治療。Arakawa等[22]報道了1例化療耐藥復(fù)發(fā)的AFPGC患者在接受雷莫蘆單抗治療后，生存長達(dá)16個月。同樣，1例老年AFPGC患者伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，給予全身化療后病情仍快速進(jìn)展，隨后給予雷莫蘆單藥治療，用藥后患者癥狀得到緩解，疾病進(jìn)展受到抑制，最終患者生存了18個月[23]。另1例肝轉(zhuǎn)移的AFPGC患者在接受胃癌根治術(shù)后，給予紫杉醇/雷莫蘆單抗全身化療，并以雷莫蘆單抗維持治療，患者生存30個月未復(fù)發(fā)[24]。雷莫蘆單抗在治療AFPGC中取得可喜的治療效果，但尚無不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)，同時缺乏大規(guī)模的臨床試驗研究。

阿帕替尼是新一代小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑，主要機(jī)制是高度選擇性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，阻斷VEGF結(jié)合后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而有效抑制腫瘤血管生成。阿帕替尼已被批準(zhǔn)用于晚期胃癌三線及其以上的治療，且制定了甲磺酸阿帕替尼臨床應(yīng)用專家共識?？镙嫉萚25]對阿帕替尼單抗聯(lián)合多西他賽或伊立替康二線治療78例晚期胃癌患者的研究顯示，AFP陽性組2、4周期疾病控制率（DCR）優(yōu)于AFP陰性組（85.7%vs.54.5%;81.8%vs.45.7%），AFP陽性組mOS與AFP陰性組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（5.5月vs.6.0月），AFP陽性組近期療效明顯優(yōu)于AFP陰性組，但遠(yuǎn)期療效并無明顯差異。唐仕敏等[26]回顧性分析41例AFPGC患者研究顯示，阿帕替尼聯(lián)合多西他賽三線及以上治療相比單純化療可延長OS（6月vs.4月,P=0.017）。最新研究顯示，阿帕替尼不僅可以用于二三線AFPGC的治療，而且在一線治療AFPGC也取得顯著的療效[27]。隨后在一項前瞻性、多中心研究中得到了進(jìn)一步證實，阿帕替尼單抗作為一線或二線治療相比三線或更多線治療延長了PFS（10.0月vs.3.2月）和OS（14.0月vs.6.4月），而且阿帕替尼在AFPGC患者中顯示出良好療效和可接受的安全性[28]。以上研究將為阿帕替尼在AFPGC的應(yīng)用提供臨床依據(jù)，但仍需得到循證醫(yī)學(xué)的驗證。

2.3 AFP

AFP不僅是AFPGC的產(chǎn)物，而且在腫瘤的侵襲、腫瘤新血管的形成和腫瘤的發(fā)生中起調(diào)控作用，同時AFP作為一種分泌蛋白，大量表達(dá)后可干擾免疫細(xì)胞的監(jiān)測，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞逃逸，因此AFP可能成為AFPGC潛在的治療靶點[7,29]。研究發(fā)現(xiàn)，AFP基因被敲除后，細(xì)胞增殖被抑制，早期凋亡細(xì)胞數(shù)量顯著增加，此外Bax/Bcl-2表達(dá)上調(diào)，降低突變型p53蛋白的表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[30]。目前針對AFP相關(guān)靶點藥物的研究已成為熱點，主要集中在肝癌。近期，針對AFP靶點的TCR-T細(xì)胞療法的ADP-A2AFP靶向藥物Ⅰ期臨床試驗顯示，11例肝癌晚期患者中，1例獲得完全緩解，疾病控制率為64%（7/11），且具有良好的安全性[31]。雖然該研究存在著樣本量少、研究周期短等問題，但卻給AFP靶向藥物研究帶來了希望。目前已研制出多種AFP疫苗，如多肽疫苗、DNA疫苗以及樹突狀疫苗，尤其是多肽疫苗在試驗中取得了可喜的效果，將為更大規(guī)模的臨床試驗提供依據(jù)。AFP是一種載體/轉(zhuǎn)運蛋白，可將各種營養(yǎng)物質(zhì)運送到細(xì)胞（包括腫瘤細(xì)胞）內(nèi)，所以可通過AFP攜帶抗癌藥物進(jìn)入癌細(xì)胞中，殺滅癌細(xì)胞[32]。Pak等[33]研究發(fā)現(xiàn)，只有在AFP高表達(dá)的腫瘤中，AFP攜帶藥物才能發(fā)揮更好的療效。同時，AFP攜帶抗癌藥物能夠解決困擾已久的化療多重耐藥的問題[34]。綜上，AFPGC作為AFP高表達(dá)的腫瘤，AFP靶向藥物、AFP疫苗以及AFP攜帶藥物將會擴(kuò)展AFPGC的治療模式，給AFPGC患者帶來希望。

2.4 GPC3

GPC3在AFPGC組織中特異性高表達(dá)，且與預(yù)后相關(guān)[8]。同時GPC3存在于腫瘤組織中，而健康成人中幾乎不表達(dá)，因此GPC3有望成為AFPGC的治療靶點，為腫瘤的治療提供新的方向。以GPC3為治療靶點，研究出了多種治療腫瘤的方法。Codrituzumab是首個GPC3靶點的抗體，但Ⅱ期臨床試驗顯示，經(jīng)Codrituzumab治療后肝癌患者未能在臨床治療中獲益[35]。此外，GPC3疫苗在治療晚期肝癌的臨床試驗中表現(xiàn)出了較好的抗腫瘤效果，并為腫瘤治療提供了一種新的策略。近些年，嵌合抗原受體（CAR）-T細(xì)胞因其具有高特異性、持續(xù)殺瘤等特征而成為了腫瘤治療的熱點[36]。以GPC3為靶點的GPC3特異性嵌合抗原受體（GPC3-CAR）目前主要應(yīng)用于肝癌細(xì)胞。Shi等[37]對CARGPC3 T細(xì)胞治療晚期肝細(xì)胞癌Ⅰ期試驗顯示，患者獲得了較好臨床療效，且安全可控。近期，美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）公布了首個靶點4代GPC3-CAR T細(xì)胞療法治療肝癌，Ⅰ期臨床研究顯示，4代GPC3-CAR T細(xì)胞單獨或與TKIs聯(lián)合治療腫瘤顯現(xiàn)出了良好的療效和安全性，且對于接受多種治療的晚期患者顯示了潛在的抗腫瘤活性，將為后續(xù)臨床試驗奠定基礎(chǔ)[38]。目前對于GPC3靶點的應(yīng)用大多處于臨床試驗階段，而且GPC3在AFPGC的分子生物機(jī)制尚未被闡明，但作為一種癌基因，GPC3在AFPGC的診斷、預(yù)后和靶向治療中的價值已經(jīng)逐步顯現(xiàn)，通過深入研究GPC3靶點以及借鑒在其他腫瘤中的應(yīng)用，有望為AFPGC的治療提供新方向。

2.5 SALL4

作為一種癌基因，SALL4在胃癌細(xì)胞增殖、遷移、侵襲、DNA損傷修復(fù)和耐藥性中扮演重要的角色，且SALL4有潛力作為腫瘤標(biāo)志物和治療靶點[39]。早期研究顯示，SALL4屬于不可成藥的靶點，而隨后的研究發(fā)現(xiàn)[40]，SALL4蛋白與核小體重塑去乙?；福∟uRD）相互結(jié)合后，共同促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展，因此研究者改變了以往的思路，設(shè)計出一種可與SALL4競爭結(jié)合NuRD特異性結(jié)合位點的多肽，通過SALL4多肽（FFW）阻斷SALL4-NuRD的結(jié)合可使腫瘤細(xì)胞死亡并減少腫瘤細(xì)胞的進(jìn)展，多肽藥物-FFW與索拉非尼聯(lián)合治療肝癌時，可以減少索拉非尼耐藥性，同時對多種伴有SALL4激活的實體性癌癥和白血病產(chǎn)生療效[41]。由此可見，將SALL4-NuRD復(fù)合物作為癌細(xì)胞特異性靶點的新方法，為腫瘤藥物的開發(fā)提供了新的思路，但目前對于SALL4-NuRD藥物研究方面仍然處于試驗階段。相信不久的將來，SALL4靶向藥物將應(yīng)用于AFPGC患者。

3 相關(guān)基因在AFPGC預(yù)后的應(yīng)用

在預(yù)后方面，面對進(jìn)展迅速且復(fù)雜化的AFPGC，普通型胃癌的標(biāo)志物（如CEA、CA-199、CA74-2等）和單一的預(yù)后指標(biāo)已無法適應(yīng)AFPGC的預(yù)后監(jiān)測，需要新的預(yù)后標(biāo)志物，由多種標(biāo)志物進(jìn)行預(yù)后的監(jiān)測。

HER2在AFPGC中具有高表達(dá)性，且HER2陽性比HER2陰性胃癌更容易進(jìn)展為AFPGC[4]。此外，Lu等[17]發(fā)現(xiàn)，HER2陽性與AFPGC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴血管浸潤以及肝轉(zhuǎn)移相關(guān)，多變量Cox回歸分析顯示HER2陽性狀態(tài)在AFPGC中是一個獨立的預(yù)后因素，且17q12位點有HER2擴(kuò)增的AFPGC存活率較低，侵襲性更強(qiáng)。面對著HER2在AFPGC的作用，應(yīng)將HER2監(jiān)測作為評估AFPGC的預(yù)后常規(guī)監(jiān)測指標(biāo)。

早期國外研究發(fā)現(xiàn)[42]，VEGF導(dǎo)致AFPGC易發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移，且與AFP水平呈正相關(guān)，是AFPGC預(yù)后差的原因之一。隨后在國內(nèi)的研究中得到了驗證[5]。VEGF與AFP存在著相關(guān)性，可將兩者共同作為AFPGC的預(yù)后指標(biāo)，能夠更加準(zhǔn)確地評估預(yù)后。另有研究顯示[43]，腫瘤VEGF的表達(dá)水平與抗血管藥物的療效密切相關(guān)，血清VEGF水平可以作為抗血管藥物療效的預(yù)測指標(biāo)，預(yù)測晚期腫瘤患者療效和預(yù)后。血清學(xué)檢測具有方便、可重復(fù)、定量、客觀等特點，是組織學(xué)檢測的一種重要補(bǔ)充。

監(jiān)測AFPGC患者血清AFP水平也非常重要。高水平的血清AFP是AFPGC的獨立預(yù)后因素，并且可預(yù)測AFPGC早期治療效果[28,44]。在AFPGC患者中，血清AFP水平與TNΜ分期、化療以及手術(shù)治療存在相關(guān)，尤其是術(shù)后患者血清AFP會顯著降低，甚至恢復(fù)正常，如若再次升高多考慮為腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[45]。但該研究未能表明血清AFP升高多少對AFPGC的治療與預(yù)后有意義。另有研究表明[46]，AFP≤20 ng/ml、20 ng/ml＜AFP≤300 ng/ml和AFP＞300 ng/ml的AFPGC的5年生存率分別為45.8%、17.8%和0。雖然此研究將血清AFP水平與AFPGC的關(guān)系量化，有利于臨床醫(yī)師對血清AFP的應(yīng)用，但迄今為止仍未有確切的規(guī)范。

Ushiku等[47]研究發(fā)現(xiàn)，AFPGC均表達(dá)GPC3，且GPC3的免疫反應(yīng)比AFP更敏感，此外GPC3的表達(dá)程度與腫瘤的T分期密切相關(guān)，表明GPC3是AFPGC預(yù)后標(biāo)志物。另有研究發(fā)現(xiàn)[8-9]，GPC3陽性區(qū)域幾乎總是與AFP陽性區(qū)域重疊，且發(fā)現(xiàn)GPC3是AFPGC的敏感標(biāo)志物。GPC3和AFP在AFPGC的表達(dá)調(diào)控機(jī)制可能有共同之處，而且兩者在評估AFPGC預(yù)后中也可能存在關(guān)聯(lián)。GPC3細(xì)胞外的結(jié)構(gòu)域可脫落進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)[9]，因此血清GPC3的監(jiān)測為AFPGC的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移提供了依據(jù)。SALL4不僅在AFPGC中幾乎均有表達(dá)，而且其高表達(dá)加劇了AFPGC的侵襲性[12]，所以SALL4可作為AFPGC的預(yù)后指標(biāo)。

綜上，AFP、GPC3和SALL4在AFPGC中幾乎均有表達(dá)，HER2與VEGF在AFPGC中高表達(dá)，但對于血清GPC3、SALL4的監(jiān)測可能存在著困難，一方面是部分醫(yī)院設(shè)施條件的限制，另一方面是價格昂貴。在AFPGC治療和預(yù)后的隨訪過程中，臨床醫(yī)師應(yīng)多監(jiān)測血清AFP、GPC3、SALL4、HER2、VEGF等指標(biāo)。

4 討論

綜上所述，AFPGC不同于普通胃癌，其發(fā)病率低，生物學(xué)行為差，預(yù)后不佳，是一種特殊型的胃癌。目前，基于胃癌的治療模式以及預(yù)后因子已無法適應(yīng)AFPGC，而多靶點治療和多因子預(yù)后監(jiān)測將成為一種趨勢。AFP、HER2、GPC3和SALL4作為AFPGC的靶點治療和預(yù)后起著重要的作用。目前大多數(shù)研究者是通過單一分子標(biāo)志物對AFPGC的靶點治療與預(yù)后因子進(jìn)行研究，但單一標(biāo)志物對腫瘤治療與預(yù)后的預(yù)測不如多種標(biāo)志物，未來需要進(jìn)一步去探索。