項目導向的專病生物樣本庫質(zhì)量評價體系的構(gòu)建

陳鳳秋，史文濤，徐曉菊，李江，仲生生，潘璐璐，張薛杰，蔡曉豪，沈慧青，汪雪玲，許鋒

生物樣本庫是生命科學研究和生物醫(yī)藥研發(fā)的關鍵源頭，對于基礎研究和臨床診療具有舉足輕重的意義[1]。隨著樣本庫建設的普及，多模式的建庫方式被廣泛應用。以研究單位為平臺，以項目制存儲為導向，以專病建設為抓手的項目導向建設形式由于其收集效率高，資助資金充裕，數(shù)據(jù)整合規(guī)范，制備、存儲條件針對性強等優(yōu)勢逐漸成為主流的建庫形式之一。

質(zhì)量評價體系的建立是對多維度體系結(jié)構(gòu)描述對象作出客觀的、多角度的、綜合性評價[2]。經(jīng)研究顯示，專業(yè)客觀的質(zhì)量管理評價體系對資源的合理配置，項目的執(zhí)行監(jiān)管，及項目管理水平的提高提供了量化的數(shù)據(jù)支撐[3]。但現(xiàn)有的評價指標體系多基于臨床研究項目而建立，對于項目導向的專病生物樣本庫項目這一特殊類型不具有針對性及普適性。因此，為規(guī)范項目執(zhí)行過程、保障研究質(zhì)量、完善管理需求，本研究構(gòu)建了基于專病生物樣本庫項目的綜合評價指標體系，每一個環(huán)節(jié)使用量化評分表將評分與評估意見相結(jié)合，作為項目執(zhí)行評價依據(jù)，力求評估結(jié)果客觀公正。以此規(guī)范項目執(zhí)行過程、保證樣本質(zhì)量、提升項目管理效率[4]。

1 材料與方法

1.1 成立研究小組

成立由 6 人組成的研究小組。其中，副高以上職稱3 人，中級職稱 2 人，初級職稱 1 人。主要任務是確定研究主題，擬定指標體系及預調(diào)查，函詢專家的遴選以及結(jié)果的統(tǒng)計分析等[2,5]。副高以上職稱均從事項目管理工作10 年以上，具有豐富的臨床研究以及科研管理經(jīng)驗，主要負責整體框架設計。2 名中級職稱成員熟悉醫(yī)院一線樣本庫管理工作，其中一人能熟練應用各類統(tǒng)計方法。1 名初級職稱成員負責問卷制作及整理。

1.2 擬定指標體系初稿

1.2.1 指標池的建立 篩選了自 2008 -2022 年 3 月期間發(fā)表在中國知網(wǎng)（CNKI）、中國學術期刊全文數(shù)據(jù)庫萬方及中文科技期刊數(shù)據(jù)庫等中文數(shù)據(jù)庫和 PubMed、Embase、Web of Science 等英文數(shù)據(jù)庫中發(fā)表的文章。中文檢索詞包括“項目導向”“項目制”“項目牽引”“生物樣本庫”“質(zhì)量評價”“體系”，英文檢索詞包括“Project Oriented”“quality evaluation”“Biobank project”。文獻納入標準：①文獻涉及研究型的質(zhì)量評價。②文獻以論著形式發(fā)表。③剔除無法利用、質(zhì)量差、與本研究不相關的文章。共檢索到 105 篇文章。經(jīng)文獻篩選和質(zhì)量評價后余14 篇[6-20]，對每篇文獻進行人工核查，文獻均涉及樣本庫領域的項目評分相關指標并納入質(zhì)量評價體系。

1.2.2 研究小組討論會 經(jīng)研究小組討論，在指標池的基礎上，適當刪減或添加指標，從而確定項目制質(zhì)量評價體系初稿，包括 4 個一級指標（申報期：立項通知下發(fā)后至項目評審結(jié)束之前；啟動期：立項評審結(jié)束到獲得各合法合規(guī)材料之間；實施期：第一例樣本收集至最后一例樣本入庫之間；總結(jié)期：立項標書中所規(guī)定的結(jié)束時間開始）、23 個二級指標、71 個三級指標。

1.2.3 函詢問卷的確立 根據(jù)德爾菲法，采用主觀意向性的非隨機抽樣方法，選擇 5 名三級甲等醫(yī)院、醫(yī)學高等院校、行業(yè)協(xié)會任職專家以及衛(wèi)生行政機構(gòu)的知名專家和學者進行專家咨詢[4]。專家的入選標準為：①碩士及以上學歷，且具有中級及以上職稱；②從事生物樣本庫管理工作≥ 10 年；③國內(nèi)樣本庫領域知名專家學者；④自愿并能夠全程參與本研究。

首先，根據(jù)平衡計分卡（balanced score card，BSC）的指導原則合并文獻關鍵內(nèi)容摘錄，從項目生命周期的四個階段進行整體梳理。其次，采用半結(jié)構(gòu)訪談法進一步完善問卷。根據(jù)初定指標池擬定訪談草案，預訪談一名以項目牽引制為頂層架構(gòu)樣本庫建設模式的三甲醫(yī)院樣本庫負責人，形成訪談提綱[2]。隨后，選擇兩名具有多年項目管理經(jīng)驗的管理部門負責人進行訪談。

結(jié)合文獻分析、訪談資料、小組討論，依據(jù)指標構(gòu)建原則，形成包括 4 個 I 級指標（申報期、啟動期、實施期、總結(jié)期）、20 個 II 級指標，63 個 III 級指標的函詢問卷。最后，選取 5 名專家進行預調(diào)查，并根據(jù)專家意見再次修訂、完善后形成第一輪函詢問卷，內(nèi)容包括五個部分組成：①致專家信中介紹了本研究的背景、目的和方法，說明問卷的填寫方法。②專家基本情況調(diào)查表，例如專家的性別、年齡、職稱、工作經(jīng)驗。③專家咨詢表，專家根據(jù)自己的判斷，對指標體系初稿中各級指標的重要性進行評分，采用 Likert 5 級評分法，非常重要=5、很重要=4、重要=3、不太重要=2、不重要=1。如有刪減、增補或修改意見，可在相應欄目內(nèi)填寫。④專家熟悉程度調(diào)查表，采用 Likert 5 級評分法，非常不熟悉=0、不熟悉=0.2、比較熟悉=0.5、熟悉=0.8、非常熟悉=1。⑤專家判斷依據(jù)調(diào)查表，按照大、中、小 3 個等級，分別從理論分析（0.3、0.2、0.1），工作經(jīng)驗（0.5、0.4、0.3），對國內(nèi)外同行的了解（0.1、0.1、0.1）和直覺（0.1、0.1、0.1）4 個方面賦值[4]。

本研究從 2021 年 11 月 -2021 年 12 月共開展2 輪咨詢，要求專家在 1 周內(nèi)完成。每輪咨詢后，挑選出重要性評分均值小于 3.5 或變異系數(shù)（coefficient of variation，CV）大于 0.3 或滿分頻率（K）小于 10% 的指標，經(jīng)研究小組討論后決定是否予以刪除，同時對咨詢專家提出意見的指標進行增減和修改[4]。匯總、分析咨詢結(jié)果，形成下一輪問卷，再次函詢專家。問卷結(jié)果顯示，專家意見在第二輪時基本趨于一致。

1.2.4 層次分析法 采用層次分析法計算各指標的權(quán)重系數(shù)。根據(jù)專家對各級指標的重要性判斷，對同一層級內(nèi) n 個指標，進行兩兩比較。假設 Uij和 Uik為任意兩個重要性均值，利用均值之差確定 Saaty 標度（表 1），得到該層次的相對重要性判斷矩陣[12]。再計算各判斷矩陣的特征向量，對矩陣進行歸一化處理以確定各指標單層權(quán)重值，最終利用乘積法求得各層次評價指標的組合權(quán)重[20]。

表1 層次分析法 Saaty 標度

1.3 統(tǒng)計學分析

使用 SPSS25.0 軟件進行描述性統(tǒng)計分析。問卷的有效回收率一定程度上能夠表示專家參與研究的積極程度[21]。專家權(quán)威程度權(quán)威系數(shù)（Cr）為專家熟悉程度（Cs）和判斷依據(jù)（Ca）的算術平均數(shù)。以各指標重要性的均值和滿分頻率反映專家意見的集中程度，變異系數(shù)和肯德爾協(xié)調(diào)系數(shù)（Kendall coefficient of concordanc，Kendall's W）反映專家對指標評價意見的一致性。

2 結(jié)果

2.1 專家的基本情況、權(quán)威程度及積極性

本研究共咨詢 21 名專家（表 2）。其中，高級職稱 8 人（38.10%），博士學位 17 人（80.95%），10 年以上相關工作經(jīng)驗者 19 人（90.48%）。兩輪咨詢共發(fā)放 44 份問卷，有效回收率分別為 100%、95.24%，提出修改意見專家共計12 人（57.14%），權(quán)威系數(shù)（Cr）為 0.71。在德爾菲咨詢過程中，一般認為應答率在 70% 以上表示調(diào)查效果較好，說明專家對本研究的積極程度較高，咨詢效果較好[22]。

表2 德爾菲咨詢專家的基本信息（n=21）

2.2 專家意見的集中程度和變異程度

2 輪咨詢中每級指標重要性均值、滿分頻率、變異系數(shù)范圍如表 3 所示。在第二輪咨詢時，所有指標的重要性均值均 ＞ 3.50，滿分頻率均 ＞ 10%，變異系數(shù) ＜ 0.25。變異系數(shù)表示專家對某一條目意見的離散程度，數(shù)值越小表示離散程度越小。一般認為均值大于 3.0，變異系數(shù)小于 ＜ 0.25是可接受范圍。

表3 專家意見的集中程度和變異程度（n=21）

2.3 專家意見的協(xié)調(diào)程度

協(xié)調(diào)系數(shù)反映專家對指標評價意見的一致性，數(shù)值越大表示一致性越好。在 2 輪調(diào)查中（表 4），一級指標P＞0.05，可能是由于樣本量過少導致。各級指標的 Kendall'sW逐漸變大，說明專家意見逐漸趨向一致。

表4 專家意見的肯德爾協(xié)調(diào)系數(shù)（n=21）

2.4 2 輪專家咨詢指標變化情況

研究小組經(jīng)文獻查閱及專家訪談，最終確定質(zhì)量評價體系初稿包含 4 個一級指標（申報期、啟動期、實施期、總結(jié)期）、20 個二級指標、63 個三級指標。第一輪專家問卷后，針對第一輪統(tǒng)計結(jié)果，按照常規(guī)判斷標準，“團隊榮譽”滿分頻率小于 10%，因此予以刪除。有專家指出：樣本庫的初衷是服務科研，鼓勵創(chuàng)新，應該鼓勵年輕人多參與科學研究，不應該把“職稱”作為評價指標，雖然這一條的均值、變異系數(shù)、滿分頻率都不在剔除范圍內(nèi)，但是研究小組認為，此條建議不無道理，經(jīng)過專家小組評議考慮刪除“職稱”這項三級指標。在二級指標“協(xié)作網(wǎng)絡”下增加三級指標“學科交叉融合”。最終刪除原有 3 個三級指標，重新增加2 個三級指標，對 4 個三級指標的內(nèi)容重新定義。第二輪咨詢完成，專家意見達到基本一致，沒有任何指標需要增減。最終形成了 4 個一級指標、20 個二級指標、62 個三級指標的樣本庫項目執(zhí)行質(zhì)量評價體系。

2.5 評價體系的指標權(quán)重及一致性檢驗

研究小組根據(jù)矩陣計算各級評價指標及權(quán)重（表 5）。在一級指標中，重要性排序依次是：實施期（0.4203）、總結(jié)期（0.2685）、申報期（0.1899）、啟動期（0.1213）。申報期的二級指標中，重要性排序前三位依次是：研究設計（0.3399）、經(jīng)費預算（0.2203）、目標成果（0.1361）、平臺支撐（0.1361）。啟動期的二級指標中，重要性排序的前三位依次是：合法合規(guī)（0.4227）、規(guī)范管理（0.2513）、信息系統(tǒng)（0.2513）。實施期的二級指標中，重要性排序的前三位依次是：質(zhì)量控制（0.3281）、項目監(jiān)控（0.2482）、質(zhì)量保證（0.1841）。總結(jié)期的二級指標中，重要性排序的前三位依次是：數(shù)據(jù)管理（0.4203）、后續(xù)計劃（0.2685）、材料歸檔（0.1899）。總體 Cronbach’s α 為 0.956，表明結(jié)果具有良好可信度。

表5 生物樣本庫項目質(zhì)量管理評價體系的指標及權(quán)重

續(xù)表 5

3 討論

3.1 項目導向的生物樣本庫建設模式國內(nèi)外現(xiàn)狀

近年來，世界各大醫(yī)學院、醫(yī)療機構(gòu)陸續(xù)建設不同類型的生物樣本庫以滿足科學研究對高質(zhì)量生物樣本的迫切需求。早期英國生物樣本庫（UK Biobank）和泛歐洲生物樣本庫與生物分子資源研究平臺（BBMRI）均以疾病研究項目為導向，為疾病的病因?qū)W研究提供了可靠的樣本資源[17,23-24]。2020 年，國外學者通過 LimeSurvey 平臺對HBM4EU（European Human Biomonitoring Initiative）和ESBB（Middle Eastern and African Society for Biopreservation and Biobanking）成員的問卷調(diào)查顯示，國際上絕大多數(shù)用于臨床目的生物庫都位于醫(yī)院、大學或研究機構(gòu)。75% 的ESBB 會員單位及 24% 的 HBM4EU 會員單位采用來自多個獨立項目集中存儲的組織形式，其余采用單一獨立存儲的建設模式[17]。

與歐美相比，我國生物樣本庫建設起步相對較晚，但我國人口眾多且地域面積遼闊，具有生物樣本種類繁多的自身優(yōu)勢[25]。在我國的生物樣本庫建設領域，經(jīng)過數(shù)十年的發(fā)展，已經(jīng)從單病種、單科室、單項目驅(qū)動的“作坊式”小型庫，向統(tǒng)籌各方資源標準化、規(guī)?；⒐蚕砘摹捌脚_型”的綜合性大型庫發(fā)展。在 2014 年，有學者指出我國樣本庫建設逐步進入規(guī)范化建設的時期，樣本庫開始為眾多科研課題提供臨床樣本，逐步改變我國以課題組為單位的樣本收集、保藏無序化的狀態(tài)[26]。2017 年，劉艷紅等[27]報道了南京鼓樓醫(yī)院生物樣本庫作為南京市多中心樣本庫的示范庫，自 2012 年建庫以來，就定位為面向全院的科研服務平臺，經(jīng)過幾年的建設和改進，形成了一套以項目為導向的樣本出入庫管理流程。2019 年，郭義雄等[28]就生物樣本庫項目的申請、倫理審核、科學審核到項目的實施過程如何做到規(guī)范化進行了探討，生物樣本庫建設是一項比較復雜的系統(tǒng)工程，其項目管理流程的規(guī)范化是保障生物樣本庫建設和使用的基礎，不僅可以兼顧與之相關的各方利益，還可以為醫(yī)學發(fā)展帶來促進作用。

在數(shù)字化轉(zhuǎn)型時代的近十年來，在組學、轉(zhuǎn)化醫(yī)學與精準醫(yī)學研究的大背景下，國內(nèi)樣本庫建設迎來了爆發(fā)性增長，未來必將成為臨床、基礎研究事業(yè)的基礎配置和資源銀行。不管從組織形式所分的專家?guī)?、專病庫、學科群庫，還是按管理機構(gòu)劃分的醫(yī)院庫、大學庫、政府庫、區(qū)域庫乃至國家?guī)斓萚1]，談及樣本庫不再以存儲數(shù)量為評價的主要標準。項目導向的管理模式由于其兼?zhèn)淞藢I(yè)性、科學性、特色性、成效性、規(guī)范性等優(yōu)勢逐漸成為主流的管理形式之一。樣本庫相關科研項目管理流程的實施，對合理、合法、有序地采集和使用生物樣本提供了便利，以項目為導向的樣本出入庫管理更針對性地滿足了各項科研項目的樣本需求，為更高質(zhì)量的醫(yī)學研究提供了幫助。

3.2 生物樣本庫質(zhì)量評價指標的制訂和應用

本研究采用了平衡計分卡法對項目導向的專病生物樣本庫質(zhì)量評價體系進行評價。該法起源于 20 世紀 90 年代，是一種績效評價模型。該模型涵蓋了財務、客戶、內(nèi)部運營、學習與成長 4 個維度的綜合績效評價體系，平衡了財務指標和非財務指標、長期目標和短期目標、結(jié)果性指標與動因性指標、內(nèi)部群體與外部群體等，被廣泛應用在醫(yī)院、公共衛(wèi)生、醫(yī)保、醫(yī)療服務、衛(wèi)生系統(tǒng)等多個層面績效評估[29-30]。一項研究認為平衡記分卡聯(lián)合專家評分是更先進的評估體系，更適合醫(yī)院內(nèi)部進行評估[31]。

評價指標的選擇與定義，遵循了項目執(zhí)行周期為邏輯依據(jù)，將項目從申報、啟動、實施、總結(jié)的四個主要流程節(jié)點出發(fā)，通過查閱文獻及尋訪專家，尋找與項目質(zhì)量相關的指標，從一級指標的項目時間軸敘述，到二級指標的分模塊化分類，再到三級指標定義可量化參數(shù)，最終確定三級覆蓋整個項目周期的公允、客觀、公正的評價指標。

本研究將實施期（0.4203）、總結(jié)期（0.2685）、申報期（0.1899）、啟動期（0.1213）作為一級評價指標，并延伸出20 個相關的二級評價指標。一級指標實施期權(quán)重較高，實施期下二級指標質(zhì)量控制權(quán)重較高，說明關注項目樣本質(zhì)量是建設項目導向的專病生物樣本庫的重中之重。近年來，生物樣本庫專家們一直在探索生物樣本庫項目管理規(guī)范化的策略[29]。本研究基于平衡計分卡形成的生物樣本庫研究項目評價指標將為生物樣本庫開展科學研究項目質(zhì)量評價提供直接的技術支撐，并將在實際應用過程中進一步完善和拓展[31]。

3.3 本研究的不足

本研究成功構(gòu)建了項目導向的專病生物樣本庫質(zhì)量評價體系，為此類建庫模式的樣本庫項目執(zhí)行質(zhì)量控制提供了量化依據(jù)。但還存在以下不足之處：首先，本評價體系中未納入多中心合作性質(zhì)的項目制樣本庫建設。如何將合作建庫的各中心的因素匯總，仍需要進一步的研究。其次，本評價體系適用于同一單位多項目并立的管理形式，在戰(zhàn)略性存儲與項目牽引的立項制存儲并行的管理模式下缺乏絕對公正性。最后，本評價體系暫未進行實證檢驗。下階段課題組將本質(zhì)量評價體系用于項目導向的專病生物樣本庫質(zhì)量評價管理中，考察指標在實際操作中的可行性及穩(wěn)定性，并在實際應用過程中進一步完善和更新，以利于更好地達到提升樣本庫項目質(zhì)量的目的。質(zhì)量評價指標體系會隨著時代的發(fā)展而變化，對其進行修改完善是一項長期且艱巨的任務。

本體系有利于提高項目管理水平，實現(xiàn)資源合理配置，發(fā)揮科學導向作用。將評分結(jié)果作為項目階段性考核及滾動支持的理論依據(jù)之一，其客觀性、多角度、綜合性的評價不僅有利于提高項目負責人及執(zhí)行人積極性，也規(guī)范了科研項目管理形式，對促進生命科學領域良性發(fā)展起到了積極的推動作用。

志謝本研究得到全國眾多生物樣本庫專家的指導和支持，在此一并感謝。