陰道鏡宮頸活檢對(duì)宮頸癌前病變的診斷效能及漏診因素分析

趙艷芳 胡興云

（輝縣市婦幼保健院婦科，河南 輝縣 453600）

依據(jù)現(xiàn)有指南[1]，宮頸癌篩查陽(yáng)性的女性可通過(guò)陰道鏡檢查對(duì)可能存在組織學(xué)異常的宮頸進(jìn)行評(píng)估，檢出或者排除宮頸病變是應(yīng)對(duì)宮頸癌篩查異常的重要途徑。雖然陰道鏡檢查在宮頸癌的臨床篩查中具有核心價(jià)值，但受到檢查者的主觀性及宮頸病變內(nèi)不確定性的影響，30%～50%的患者發(fā)生高級(jí)別子宮頸病變（子宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）II 級(jí)及以上（CIN II+）在鏡下檢查時(shí)常被漏診，提示陰道鏡檢查在診斷中的局限性[2-3]。有研究提出陰道鏡檢查時(shí)對(duì)子宮頸進(jìn)行多部位活檢有利于提高檢出率，因此可通過(guò)增加活檢點(diǎn)數(shù)來(lái)提高鏡檢的診斷敏感度，但陰道鏡陰道宮頸活檢的模式各有不同[4-6]。本研究旨在對(duì)陰道鏡下多點(diǎn)定位活檢診斷宮頸癌前病變（尤其是CIN II 及以上CIN II+）的診斷效能進(jìn)行分析，分析不同活檢方案診斷效能與漏診原因，以求優(yōu)化陰道鏡下活檢的診斷程序。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源：前瞻性納入2019年1月至2020年12月于我院因子宮頸癌篩查異常而轉(zhuǎn)檢陰道鏡檢查的患者318 例為研究對(duì)象。轉(zhuǎn)檢陰道鏡的指征參照參考文獻(xiàn)[7]，包括：①宮頸細(xì)胞學(xué)檢查為未見(jiàn)上皮內(nèi)病變或惡性病變（HILM），但高危型HPV 感染持續(xù)時(shí)間≥1年；②宮頸細(xì)胞學(xué)檢查見(jiàn)HILM，但HPV 16 /HPV 18 型持續(xù)陽(yáng)性；③宮頸細(xì)胞學(xué)檢查未明確診斷意義的不典型鱗狀上皮細(xì)胞（ASCUS），高危型HPV 呈陽(yáng)性；④宮頸細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果提示≥低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL）。研究納入標(biāo)準(zhǔn)：陰道鏡下見(jiàn)1 級(jí)異常表現(xiàn)（G1）、2 級(jí)異常表現(xiàn)（G2）的圖像特征。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期婦女；②有子宮頸手術(shù)治療史；③既往存在宮頸癌前病變或其他惡性腫瘤病史。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.2 方法

1.2.1 子宮頸細(xì)胞學(xué)檢查：收集患者的宮頸脫落細(xì)胞制作液基薄層片，參照參考文獻(xiàn)[8]進(jìn)行細(xì)胞學(xué)診斷。診斷結(jié)果包括：NILM、ASCUS、LSIL、不排除高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變的不典型鱗狀上皮細(xì)胞（ASCH）、高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）、非典型腺細(xì)胞（AGC）。

1.2.2 高危型HPV 測(cè)定：采用華大生物科技（武漢）有限公司提供的HPV 基因測(cè)序分型檢測(cè)技術(shù)（SEQHPV）進(jìn)行樣本檢測(cè)，檢測(cè)HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68 共14 種高危型及HPV6、11 型兩種低危型。

1.2.3 陰道鏡與宮頸活檢：陰道鏡檢查使用德國(guó)Leisegang 公司生產(chǎn)的光電一體化電子陰道鏡系統(tǒng)，檢查醫(yī)師為具有10年及以上陰道鏡檢查工作經(jīng)驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)醫(yī)師，陰道鏡檢查結(jié)果參照參考文獻(xiàn)[9]，對(duì)患者子宮頸行4 個(gè)象限的陰道鏡圖像診斷。診斷結(jié)果包括正常（無(wú)醋酸白變色）、G1 和G2。陰道鏡下的G1、G2 表現(xiàn)區(qū)域進(jìn)行靶向活檢；鏡下圖像正常的區(qū)域進(jìn)行隨機(jī)活檢。每位患者取4 個(gè)活檢點(diǎn)，如靶向活檢點(diǎn)＜4 個(gè)，增加隨機(jī)活檢點(diǎn)補(bǔ)充。所有活檢所得樣本按照鏡檢診斷嚴(yán)重程度自重至輕的順序?qū)嵤┎±碓\斷。

1.2.4 病理診斷：獲得的宮頸組織按照固定、包埋、制片與HE 染色后邀請(qǐng)具有5年以上病理診斷經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行閱片，參照參考文獻(xiàn)[10]進(jìn)行病理診斷判定。以病理診斷中最高的診斷為最終病理診斷。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：運(yùn)用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行處理，研究對(duì)象的年齡經(jīng)檢驗(yàn)不符合正態(tài)分布，以中位數(shù)表示。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)與百分比表示，組間采取χ2檢驗(yàn)，P<0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料：研究共納入318 例，患者年齡中位數(shù)為39 歲，年齡范圍30～64 歲。其中30～39 歲者160 例（50.31%），40～49 歲者119 例（37.42%），≥50歲者39 例（12.26%）。

2.2 宮頸細(xì)胞學(xué)檢查分析：宮頸細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果顯示，NILM 28 例（8.81%），ASCUS 127 例（39.94%），LSIL 64 例（20.13%），ASC-H 62 例（19.50%），HSIL 30 例（AGC 9.43%），7 例（2.20%）。

2.3 高危型HPV 檢查結(jié)果：14 種高危HPV 分型中陽(yáng)性86 例（27.04%，86/318），其中HPV16 陽(yáng)性31 例（9.75%，31/318），非HPV 16 型陽(yáng)性55 例（17.30%，55/318）。

2.4 陰道鏡與宮頸活檢結(jié)果：陰道鏡診斷G1 146例（45.91%，146/318），G2 172 例（54.09%，172/318）。陰道鏡下宮頸4 個(gè)點(diǎn)活檢結(jié)果：①靶向+3 隨機(jī)54 例（16.98%，54/318）；②靶向+2 隨機(jī)114 例（35.85%，114/318）；③靶向+1 隨機(jī)80 例（25.16%，80/318）；④靶向70 例（22.01%，70/318）。

2.5 病理診斷：正常44 例（13.84%，44/318），CIN I級(jí)101（31.76%，101/318），CIN II 級(jí)81 例（25.47%，81/318），CIN III 89 例（27.99%，89/318），AIS 1 例（0.31%，1/318），腺癌1 例（0.31%，1/318），鱗癌1 例（0.31%，1/318），CIN II+檢出共173 例。

2.6 靶向?qū)m頸活檢的CIN II+檢出情況：318 例患者實(shí)施宮頸靶向活檢，CIN II+檢出168 例（97.11%，168/173）。其中在陰道鏡圖像提示G1 診斷的區(qū)域檢出48 例（28.57%，48/168），G2 區(qū)域檢出120 例（71.43%，120/173，其中包括腺癌與鱗癌各1 例）。表示當(dāng)視G2 為陰道鏡活檢閾值時(shí)，CIN II+檢出敏感度為71.43%，以G1 為閾值時(shí)敏感度上升到97.11%。

當(dāng)患者的陰道鏡診斷結(jié)果為G1 時(shí)，第1 個(gè)靶向點(diǎn)的CIN II+檢出率隨著累及象限數(shù)量的增加而增加，自1～4 個(gè)象限的檢出率分別為8.33%、14.59%、20.83%，27.08%，4 者的檢出率差異比較有統(tǒng)計(jì)意義（χ2=5.595，P=0.018）；第2 個(gè)靶向點(diǎn)CIN II+檢出率在累及第2、3、4 象限中分別增加至22.92%、33.33%、45.83%（分別增加8.53%、12.5%、18.75%）；第3 個(gè)靶向點(diǎn)中CIN II+檢出在累及3、4個(gè)象限患者中增加至39.58%、52.08%（分別增加6.25%、6.25%）；第4 個(gè)靶向點(diǎn)位增加CIN II+檢出。僅取1 個(gè)靶向點(diǎn)活檢時(shí)CIN II+檢查漏診率隨著G1 累計(jì)象限數(shù)目的增加而增加（χ2=3.354，P=0.0001）。

當(dāng)陰道鏡結(jié)果為G2 時(shí)，第1 個(gè)靶向點(diǎn)CIN II+檢出率隨著累及象限數(shù)目的增加而增加，自1～4 個(gè)象限的檢出率分別為50.83%、53.33%、70.83%、85.00%，4 者檢出率差異具有統(tǒng)計(jì)意義（χ2=2.671，P=0.004）；第2 個(gè)靶向點(diǎn)時(shí)CIN II+檢出率在累及2、3、4 個(gè)象限時(shí)分別增加至68.33%、78.33%、88.33%（分別增加15.0%、7.50%、3.33%）；第3、4 個(gè)靶向點(diǎn)未增加CIN II+檢出率。僅取1 個(gè)靶向點(diǎn)時(shí)CIN II+漏診率隨著累及象限數(shù)目的增加而下降（χ2=5.996，P=0.014）分別為15.0%、7.50%、3.33%。

2.7 隨機(jī)點(diǎn)活檢時(shí)CIN II+檢出率：318 例患者中有248 例患者實(shí)施了隨機(jī)取樣活檢，CIN II+檢出6例（3.47%，6/173），其中CIN II 4 例，CIN III 2 例。當(dāng)異常圖像僅累及宮頸1 個(gè)象限時(shí)，CIN II+檢出率為18.52%，隨機(jī)活檢可增加7.40%檢出率，2 個(gè)象限受累時(shí)CIN II+檢出率為46.49%，隨機(jī)活檢可增加1.75%檢出率，3 個(gè)象限受累時(shí)CIN II+檢出率為63.75%，隨機(jī)活檢為增加檢出率。隨著陰道鏡下異常累及象限數(shù)目的增加，隨機(jī)活檢額外增加的CIN II+檢出率顯著增高（P=0.012），詳見(jiàn)表1。

表1 248 例患者隨機(jī)活檢異常圖像累及不同象限時(shí)CIN II+檢出情況 （%）

2.8 不同風(fēng)險(xiǎn)條件下1～4 個(gè)活檢點(diǎn)數(shù)的CIN II+檢出率對(duì)比：結(jié)合患者的宮頸細(xì)胞學(xué)、高危HPV 分型檢測(cè)以及陰道鏡檢查結(jié)果分析不同活檢點(diǎn)數(shù)CIN II+檢出率差異，結(jié)果顯示細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果≤LSIL的患者較≥ASC-H 的檢出率更低（分別為42.92%與82.83%）；非HPV 16 型陽(yáng)性患者檢出率低于HPV 16 型患者（分別為49.09%與80.64%），陰道鏡檢查G1 患者檢出率低于G2 患者（分別為30.14%與76.16%）。全部患者行活檢時(shí)，單一活檢點(diǎn)檢出率均低于多個(gè)活檢點(diǎn)，第3 與第4 個(gè)活檢點(diǎn)的累積檢出率與敏感度相同，詳見(jiàn)表2。

表2 不同風(fēng)險(xiǎn)條件下1～4 個(gè)活檢點(diǎn)數(shù)的CIN II+檢出率對(duì)比 （%）

3 討論

在所有的女性惡性腫瘤疾病中宮頸癌發(fā)病較為常見(jiàn)，發(fā)病率僅次于乳腺癌，近年來(lái)該病發(fā)病群體已有年輕化趨勢(shì)。宮頸癌的發(fā)生與發(fā)展的演變時(shí)間較長(zhǎng)，在其演變階段采取有效的干預(yù)措施能夠避免宮頸癌出現(xiàn)。現(xiàn)有進(jìn)行宮頸癌早期篩查的方式包括宮頸細(xì)胞學(xué)檢查、HPV 定量分型檢查、陰道鏡檢查及宮頸病理活檢幾種，本研究對(duì)陰道鏡宮頸活檢的診斷效能及漏診因素進(jìn)行分析，獲得一定經(jīng)驗(yàn)。

CIN II+病變是陰道鏡檢時(shí)異常圖像出現(xiàn)的病理基礎(chǔ)，鏡下圖像表現(xiàn)為G1 和G2，可為靶向活檢提供依據(jù)。宮頸細(xì)胞學(xué)異常情況、高危HPV 感染類(lèi)型、年齡、CIN II+病變類(lèi)型等均能夠影響陰道鏡圖像特征表現(xiàn)，因此CIN II+病變時(shí)鏡檢并不始終表現(xiàn)為G2，在鏡檢為G1 的患者中也有部位患者的組織病理診斷為CIN II+[11-12]。且醋酸變色最重的部位也不總是宮頸病變最重的部位。本研究結(jié)果顯示，當(dāng)視G2 為陰道鏡活檢閾值時(shí)，CIN II+檢出敏感度為71.43%，以G1 為閾值時(shí)敏感度上升到97.11%。這表明將G1 作為活檢的閾值能夠有效提高陰道鏡下宮頸活檢的檢出率與敏感度。

本研究結(jié)果顯示，在248 例接受隨機(jī)活檢的患者中，CIN II+檢出6 例，其中CIN II 4 例，CIN III 2例，在陰道鏡異常圖像累及1 個(gè)宮頸象限時(shí)CIN II+檢出率為18.52%，隨機(jī)活檢可增加7.40%的檢出率，而累及2 個(gè)象限時(shí)檢出率為46.49%，隨機(jī)活檢可增加1.75%檢出率。這表明在陰道鏡下圖像顯示正常的區(qū)域進(jìn)行隨機(jī)活檢可增加CIN II+檢出率。倉(cāng)唯等[13]的研究也提出隨機(jī)活檢在陰道鏡下未見(jiàn)異常但TCT 異常的女性中應(yīng)用可提高宮頸HSIL檢出率。

本研究結(jié)果顯示，不論在何種風(fēng)險(xiǎn)條件下（宮頸細(xì)胞學(xué)、高危HPV 感染狀態(tài)、陰道鏡檢情況），對(duì)患者實(shí)施多點(diǎn)活檢的檢出率增量效益都是存在的，活檢點(diǎn)數(shù)從1 個(gè)增至2 個(gè)，CIN II+檢出率從43.71%增至53.15%，敏感度從80.35%增加至97.69%。在3 個(gè)活檢點(diǎn)的情況下，各種風(fēng)險(xiǎn)條件下均能夠檢出所有的CIN II+，但在不同風(fēng)險(xiǎn)條件下多點(diǎn)活檢的診斷效能不同，當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)因素?cái)?shù)量越多時(shí)，1 個(gè)活檢點(diǎn)的CIN II+檢出率越高，但隨著高風(fēng)險(xiǎn)因素的數(shù)量減少，活檢點(diǎn)數(shù)需相應(yīng)增加。因此需根據(jù)患者的宮頸癌篩查及陰道鏡檢查結(jié)果所提示的風(fēng)險(xiǎn)條件進(jìn)行活檢部位與點(diǎn)數(shù)的評(píng)估，避免過(guò)度取材的同時(shí)又能夠獲得充足的活檢樣本量以得到更準(zhǔn)確的結(jié)果，實(shí)現(xiàn)檢查的個(gè)體化。

綜上所述，陰道鏡檢查時(shí)總是可能忽略最嚴(yán)重部位的活檢，為提高檢查準(zhǔn)確性因進(jìn)行醋酸白變化低閾值、多部位靶向活檢，以便獲得足夠樣本量。同時(shí)對(duì)鏡檢圖像正常的部位展開(kāi)隨機(jī)活檢。在陰道鏡檢查臨床實(shí)踐中可以宮頸癌篩查結(jié)果為基礎(chǔ)進(jìn)行活檢部位的確定與活檢點(diǎn)數(shù)的確定，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化檢查。