罕見腫瘤新藥研發(fā)的思考

唐凌 宋媛媛 楊志敏

近年來，我國抗腫瘤藥物呈現(xiàn)持續(xù)增長趨勢，我國抗腫瘤研發(fā)的活躍程度占全球比例增高。根據(jù)clinicaltrial.com網(wǎng)站檢索數(shù)據(jù)顯示，2016年全球抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)累計(jì)為5,535項(xiàng)，同期中國臨床試驗(yàn)為1,051項(xiàng)，占19%；而到2020年，全球臨床試驗(yàn)累計(jì)為6,162項(xiàng)，而中國為1,579項(xiàng)，比例升高至25.6%。不僅如此，中國已越來越早期加入到全球同步研發(fā)中，國際多中心研究（Multicenter Randomized Clinical Trial, MRCT）的臨床試驗(yàn)申請?jiān)絹碓蕉?，其中不乏早期探索研究；中國與全球同步申報(bào)上市申請的數(shù)量逐漸增加；這些都是世界越來越信任中國臨床試驗(yàn)、中國監(jiān)管機(jī)構(gòu)的表現(xiàn)。

快速發(fā)展的同時，我國抗腫瘤藥物研發(fā)已不限于原有將進(jìn)口產(chǎn)品“引進(jìn)來”的模式，越來越多的國產(chǎn)藥物“走出去”，中國制藥企業(yè)開展MRCT數(shù)量逐漸增加，逐步經(jīng)歷本土化到國際化的轉(zhuǎn)型，向世界分享與貢獻(xiàn)中國智慧。

然而，進(jìn)一步分析研發(fā)熱點(diǎn)，抗腫瘤藥物在各瘤種中的研發(fā)并不均衡。雖然隨著中國制藥企業(yè)的主導(dǎo)性增強(qiáng)，在我國高發(fā)瘤種，如肝癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌等領(lǐng)域的研究顯著增加，藥物研發(fā)逐步向更符合中國患者治療需求的方向發(fā)展，然而研發(fā)的熱點(diǎn)依然是肺癌、乳腺癌等高發(fā)瘤種。對于發(fā)病率低的罕見腫瘤，由于患者少，臨床試驗(yàn)開展難度大，研發(fā)熱情普遍較低。本文將對罕見腫瘤領(lǐng)域新藥審評中的思考進(jìn)行總結(jié)，以期為業(yè)界提供參考。

1 罕見腫瘤藥物研發(fā)趨勢

罕見腫瘤有危及生命的特點(diǎn)，也是臨床需求迫切的痛點(diǎn)，應(yīng)該成為研發(fā)的關(guān)注點(diǎn)。無論是罕見病還是腫瘤，都是我國目前鼓勵藥物研發(fā)的方向。2015年國務(wù)院發(fā)布的《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)[2015]44號）中指出：“加快審評審批防治艾滋病、惡性腫瘤、重大傳染病、罕見病等疾病的創(chuàng)新藥”；2018年國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）和國家衛(wèi)生健康委員會聯(lián)合發(fā)布的《關(guān)于優(yōu)化藥品注冊審評審批有關(guān)事宜的公告》中也指出：“落實(shí)藥品優(yōu)先審評審批工作機(jī)制：對防治嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段疾病以及罕見病藥品”。在政策的鼓勵下，近些年，罕見腫瘤在逐步得到關(guān)注，越來越多的罕見腫瘤藥物在中國開展臨床試驗(yàn)，或申請上市。

胸膜間皮瘤是一種來源于胸膜間皮細(xì)胞的原發(fā)腫瘤，約占胸膜腫瘤的5%，是一種罕見的瘤種。在名為CheckMate-743（NCT02899299）的III期臨床研究[1]中證實(shí)，納武利尤單抗注射液聯(lián)合伊匹木單抗能夠顯著改善既往未經(jīng)治療的、不可切除的惡性胸膜間皮瘤患者的總生存期（overall survival, OS）。CheckMate-743研究最短隨訪22個月時，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗降低患者死亡風(fēng)險26%，患者的中位OS為18.1個月，而化療組為14.1個月（HR=0.74, 95%CI: 0.60-0.91,P=0.002）。納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗組患者2年生存率為41%，而化療組為27%。繼2020年美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準(zhǔn)該聯(lián)合治療方案后，2021年6月NMPA也批準(zhǔn)了納武利尤單抗注射液聯(lián)合伊匹木單抗注射液用于不可手術(shù)切除的、初治的非上皮樣惡性胸膜間皮瘤成人患者。該聯(lián)合方案成為了15年來首個為惡性胸膜間皮瘤患者帶來生存獲益的新系統(tǒng)性療法。

再如神經(jīng)纖維瘤，是一種由基因突變導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性腫瘤疾病，主要表現(xiàn)為全身多發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。神經(jīng)纖維瘤病發(fā)病率很低，屬于罕見腫瘤。2020年4月，美國FDA宣布批準(zhǔn)阿斯利康公司和默沙東公司共同開發(fā)的司美替尼（Selumetinib, AZD6244）上市，用于治療2歲及2歲以上的1型神經(jīng)纖維瘤病（neuro fibromatosis type 1, NF1）兒童患者[2]，也是在該疾病中唯一一款治療藥物。目前司美替尼也在中國開展了臨床試驗(yàn)。

在同步研發(fā)的大趨勢下，中國罕見腫瘤與國際臨床實(shí)踐之間的差距在逐步縮小，國內(nèi)外患者獲得有效、更好治療的時間差在逐步縮短。例如，美國FDA于2020年1月9日批準(zhǔn)阿伐替尼用于攜帶PDGFRA外顯子18突變（包括D842V突變）的不可切除或轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤成人患者[3]；2021年3月31日，阿伐替尼在中國的適應(yīng)證正式獲批。

2 打破對疾病的固有認(rèn)識

罕見病通常指發(fā)病率“極低”的一組疾病。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）將罕見病定義為患病人數(shù)占總?cè)丝诘?.65‰-1‰的疾病或病變[4]。罕見病是一種相對的、動態(tài)變化的概念，隨著人類對疾病的研究逐漸深入和新診療技術(shù)的不斷發(fā)展，新的罕見病會被逐漸發(fā)現(xiàn)，而有些罕見病也可能演變?yōu)槌Ｒ姴5]。上述動態(tài)的特征，在罕見腫瘤中更為典型。

2.1 從“非罕見”到“罕見” 罕見腫瘤是一種動態(tài)變化的概念。某些腫瘤發(fā)病率雖高，但其中伴有罕見突變、經(jīng)治療后難治復(fù)發(fā)的人群，則可能是罕見人群。從某種角度來說，罕見腫瘤的范疇隨著對腫瘤的疾病認(rèn)知進(jìn)步、治療的精準(zhǔn)化發(fā)展而逐步拓寬，這在一定程度上為抗腫瘤藥物的差異化研發(fā)帶來機(jī)遇。

以彌漫大B型淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL）為例，不同表型的DLBCL的臨床表現(xiàn)、對治療的反應(yīng)和預(yù)后均有所不同，異質(zhì)性明顯。2000年就有研究[6]指出，生發(fā)中心B（germinal center B-cell, GCB）型DLBCL患者的預(yù)后優(yōu)于非GCB（non-GCB） DLBCL。然而GCB DLBCL細(xì)胞表面缺乏固定B細(xì)胞受體（B cell receptor,BCR）集群，提示缺少慢性活化的BCR信號傳導(dǎo)，可能導(dǎo)致布魯頓的酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase, BTK）抑制劑對GCB DLBCL的療效不佳。在伊布替尼單藥治療復(fù)發(fā)難治性DLBCL的1/2期前瞻性、開放標(biāo)簽、非隨機(jī)臨床研究中，non-GCB亞型客觀緩解率（objective response rate,ORR）達(dá)到37%，GCB亞型ORR僅為5%。隨后伊布替尼開展的III期臨床試驗(yàn)PHOENIX研究顯示，在R-CHOP方案基礎(chǔ)上增加伊布替尼并未改善non-GCB DLBCL研究人群的結(jié)局。這說明伊布替尼并不是對所有non-GCB亞型患者均有效，DLBCL的每一個表型之內(nèi)仍存在異質(zhì)性。該結(jié)果也提示以細(xì)胞起源的分類方式，并不能滿足臨床中分層治療的需要。因此近年來，有研究對DLBCL進(jìn)行了更為深入的研究，通過整合基因變異、基因拷貝數(shù)變異和基因易位與融合，將DLBCL的基因分型進(jìn)一步完善。

2018年，Schmitz等[7]對574例DLBCL活檢樣本進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)4個顯著的基因亞型，分別為MCD型（MYD88L265P突變和CD79B突變）、BN2型（BCL6融合和NOTCH2突變）、N1型（NOTCH1突變）和EZB型（EZH2突變和BCL2易位）。Wright等[8]在Schmitz分類的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步分辨出ST2型、A53型和混合型。研究還發(fā)現(xiàn)MCD型是預(yù)后相對較差的DLBCL亞型，72.5%的MCD型DLBCL通過基因變異獲得免疫逃逸。

MCD亞型DLBCL依賴B細(xì)胞受體信號的長期激活，其特征包括CD79B突變、活性升高、CD79A活性升高、BTKi活性顯著升高及MYD88突變、活性升高，因此MCD亞型可能更適合應(yīng)用BTKi治療?；诖死碚摶A(chǔ)，目前已有BTK抑制劑選擇MCD亞型DLBCL作為目標(biāo)適應(yīng)證進(jìn)行開發(fā)。

2.2 從“罕見”到“非罕見” 另一方面，隨著對疾病認(rèn)識的不斷發(fā)展，對腫瘤的認(rèn)識逐步由組織細(xì)胞學(xué)向分子學(xué)層面發(fā)展，因此伴有特定突變的多個罕見瘤種，又可能共同組合成一組非罕見的泛腫瘤。

拉羅替尼（Larotrectinib, LOXO-101）是針對于NTRK1/NTRK2/NTRK3融合基因的靶向治療藥物；在臨床試驗(yàn)中，共計(jì)入組了17類腫瘤患者，結(jié)果顯示，對于年齡為4個月至76歲NTRK陽性的各類實(shí)體瘤患者，拉羅替尼治療的整體緩解率為75%，且患者的緩解持久，中位緩解持續(xù)時間為49.3個月，中位無進(jìn)展生存期為35.4個月[9]。2018年11月26日美國FDA加速批準(zhǔn)泛癌種靶向藥拉羅替尼上市，拉羅替尼也成為全球首款廣譜靶向藥。

目前全球已有5個不限瘤種的抗腫瘤藥物上市：①帕博利珠單抗：批準(zhǔn)時間：2017年5月，適應(yīng)證：具有微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability high, MSI-H）或錯配修復(fù)缺陷（deficiency of mismatch repair, dMMR）的不可切除實(shí)體瘤的成人及兒童患者；②拉羅替尼：批準(zhǔn)時間：2018年11月，適應(yīng)證：NTRK融合的成人或兒童實(shí)體瘤患者；③恩曲替尼：批準(zhǔn)時間：2019年8月，適應(yīng)證：治療成人和兒童患者NTRK融合陽性、初始治療后局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體腫瘤進(jìn)展或無標(biāo)準(zhǔn)治療方案的實(shí)體瘤患者以及ROS1陽性非小細(xì)胞肺癌患者；④Selpercatinib：批準(zhǔn)時間：2020年5月，適應(yīng)證：晚期RET融合陽性非小細(xì)胞肺癌、RET突變型甲狀腺髓樣癌和RET融合陽性甲狀腺癌；⑤多斯塔利單抗：批準(zhǔn)時間：2021年8月，適應(yīng)證：dMMR的復(fù)發(fā)或晚期實(shí)體瘤成年患者。

總之，隨著基礎(chǔ)研究的發(fā)展，根據(jù)生物標(biāo)記物細(xì)分人群，可以使我們精準(zhǔn)地發(fā)現(xiàn)與藥物機(jī)制更匹配的患病人群，另辟蹊徑在“非罕見”中尋找“罕見”，既契合患者需求，又有利于實(shí)現(xiàn)藥物的差異化研發(fā)；反之，通過基于特定的基因突變和生物標(biāo)記物類型角度定義腫瘤，而非限定于腫瘤的組織學(xué)來源，也可能將某種罕見突變的人群擴(kuò)大，從“罕見”變?yōu)椤胺呛币姟保瑥亩鴾p輕臨床試驗(yàn)受試者招募困難，降低藥物開發(fā)難度。

3 研發(fā)策略的思考

由于罕見腫瘤單個病種的患者人數(shù)少、入組困難導(dǎo)致藥物臨床研發(fā)難度大；另一方面，通常這類腫瘤的基礎(chǔ)研究較高發(fā)腫瘤不足，對疾病本身的認(rèn)知不足，進(jìn)一步加劇了藥物的研發(fā)難度。

罕見腫瘤是罕見病與腫瘤的交集，其藥物研發(fā)既要滿足腫瘤藥物研發(fā)的要求，又要適應(yīng)于罕見疾病藥物研發(fā)的特點(diǎn)。藥物研發(fā)的難點(diǎn)與藥物研發(fā)的科學(xué)性之間，也并非“不可兼得”的對立關(guān)系。罕見腫瘤可參考罕見病藥物研發(fā)思路[10]，在遵循一般藥物研發(fā)規(guī)律的基礎(chǔ)上，密切結(jié)合罕見腫瘤自身特點(diǎn)，加強(qiáng)臨床研究前的機(jī)制研究，結(jié)合臨床實(shí)驗(yàn)中的數(shù)據(jù)以及上市后的數(shù)據(jù)，綜合建立證據(jù)鏈，共同支持藥物的獲益風(fēng)險評估；在確保嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的基礎(chǔ)上，采用更為靈活的設(shè)計(jì)，最終在不損失科學(xué)性的基礎(chǔ)上，實(shí)現(xiàn)罕見腫瘤藥物的合理、高效研發(fā)。

除科學(xué)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)之外，合理的研發(fā)策略也可使得臨床研發(fā)“事半功倍”。對于罕見腫瘤的藥物研發(fā)，預(yù)先通盤設(shè)計(jì)臨床開發(fā)計(jì)劃也非常重要。與其他罕見病不同，治療罕見腫瘤的藥物往往也可以治療其他腫瘤，因此，對于藥物的探索，可以通過非罕見腫瘤實(shí)現(xiàn)，當(dāng)不同適應(yīng)證之間有相似的作用機(jī)制或相關(guān)聯(lián)的生物標(biāo)志物時，通過非罕見腫瘤適應(yīng)證的暴露-效應(yīng)關(guān)系為罕見腫瘤的劑量選擇提供支持，這在一定程度上降低了研發(fā)難度，但也對臨床開發(fā)計(jì)劃的設(shè)計(jì)提出了要求：當(dāng)開展罕見疾病藥物研發(fā)工作時，應(yīng)對研發(fā)計(jì)劃進(jìn)行全盤考慮。根據(jù)上市的先后順序，罕見腫瘤藥物通?？煞譃閮煞N情形。

3.1 以非罕見腫瘤作為首個適應(yīng)證上市 此種情況一般會先在非罕見瘤種中對靶點(diǎn)機(jī)制、有效安全性進(jìn)行確證；在對藥物充分研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步根據(jù)機(jī)制特點(diǎn)，有針對性地開發(fā)罕見腫瘤適應(yīng)證；由于罕見腫瘤中可獲得的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)有限，因此可將罕見腫瘤與非罕見腫瘤的臨床數(shù)據(jù)相結(jié)合，共同形成完整的證據(jù)鏈，以支持該藥物在罕見腫瘤中的風(fēng)險獲益評估。

惡性黑色素瘤的死亡率僅次于肺癌。在中國，約25%的晚期惡性黑色素瘤患者可檢測出BRAF驅(qū)動基因突變，其中90%以上為V600型。BRAF抑制劑的出現(xiàn)，大大改善了惡性黑色素瘤的預(yù)后。BRIM-3研究結(jié)果顯示，相比傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)治療方案達(dá)卡巴嗪，維莫非尼的中位OS延長了3.9個月（13.6個月vs9.7個月），降低了30%的死亡風(fēng)險（HR=0.70,P=0.000,8）。2011年維莫非尼經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市。

然而BRAFV600E突變并非惡性黑色素瘤所特有。Erdheim-Chester?。‥rdheim Chester disease, ECD）是一種非常罕見的、全身性非朗格罕組織細(xì)胞增多性疾病，屬于血液腫瘤疾病，發(fā)病率極低，2018年5月11日，該疾病被列入國家衛(wèi)生健康委員會等5部門聯(lián)合制定的《第一批罕見病目錄》。大約54%的ECD患者有BRAFV600突變。在維莫非尼開展的一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心、單臂、多隊(duì)列研究中，入組了22例ECD患者，其中15例患者（68.2%）既往接受過系統(tǒng)治療，中位隨訪時間為26.6個月（3.0個月-44.3個月），整體緩解率為54.5%，其中1例患者（4.5%）達(dá)到完全緩解。中位持續(xù)緩解時間（duration of response, DOR）未達(dá)到[11]?；谏鲜鼋Y(jié)果，維莫非尼于2017年獲得了美國FDA的完全批準(zhǔn)，適用于伴有BRAFV600突變的ECD患者。

維莫非尼的案例提供了一種思路：當(dāng)疾病致病機(jī)制、藥物作用機(jī)制清晰，并且藥物的療效在具有相似致病機(jī)制的疾病中得到證實(shí)時，雖然在罕見腫瘤中難以開展大樣本量對照研究，但結(jié)合先前的研究結(jié)果和證據(jù)，可以與罕見腫瘤中有限的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)共同確證其在罕見腫瘤中的療效。

3.2 以罕見腫瘤作為首個適應(yīng)證上市 某些情況下，也可能選擇罕見腫瘤作為首個適應(yīng)證上市。此種情況下，除有效性數(shù)據(jù)以外，整體安全性數(shù)據(jù)不足往往會影響藥物的獲益風(fēng)險評估。因此，當(dāng)計(jì)劃以罕見腫瘤作為首個適應(yīng)證上市時，應(yīng)同步在非罕見腫瘤中開展充分的研究，為新藥上市提供更多的安全有效性數(shù)據(jù)。

毛細(xì)胞白血?。╤airy cell leukemia, HCL）是一種罕見的惰性B細(xì)胞惡性腫瘤，每年在美國和歐洲約確診25,881例和16,002例新發(fā)病例，占所有非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma, NHL）的約2%。Moxetumomab是抗CD22單抗偶聯(lián)藥物，其開展的單臂研究1053中，共入組80例既往接受過治療的HCL患者，結(jié)果顯示，Moxetumomab單藥療效顯著，完全緩解率（complete response rate, CRR）達(dá)41.3%，33.8%的患者達(dá)到CR伴微小殘留?。╩inimal residual disease, MRD）轉(zhuǎn)陰，64例（64/80, 80%）患者獲得血液學(xué)緩解（hematological response, HR），CR及HR中位持續(xù)時間為62.8個月，中位無進(jìn)展生存期（progressionfree survival, PFS）為41.5個月[12]。2018年FDA加速批準(zhǔn)Moxetumomab用于治療難治復(fù)發(fā)HCL。值得注意的是，雖然關(guān)鍵研究1053的樣本量為80例，但在遞交上市申請時，安全數(shù)據(jù)共包含165例包括多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤成人患者。

罕見腫瘤在臨床試驗(yàn)中所積累的數(shù)據(jù)通常非常有限，因此上市后的數(shù)據(jù)收集十分重要，此外還需不斷完善上市后風(fēng)險控制計(jì)劃，加強(qiáng)藥物警戒工作，確保藥物上市后臨床風(fēng)險的最小化。

4 總結(jié)

罕見腫瘤發(fā)病率低，藥物研發(fā)存在挑戰(zhàn)，這體現(xiàn)在對疾病認(rèn)識有限、試驗(yàn)入組困難、研發(fā)積極性不足等，這也進(jìn)一步加劇了罕見腫瘤患者的治療需求。然而，患者的治療需求，既是藥品研發(fā)的方向，也為制藥企業(yè)帶來潛在機(jī)遇。

基礎(chǔ)研究與轉(zhuǎn)化的加強(qiáng)，致病機(jī)制研究的深化，以及探索并發(fā)現(xiàn)新的腫瘤分子分型，使“罕見腫瘤”成為一種動態(tài)的概念：“罕見”瘤種的概念可能隨著精準(zhǔn)治療的發(fā)展進(jìn)一步擴(kuò)大；也可能隨著對腫瘤的認(rèn)識從組織細(xì)胞學(xué)向分子生物學(xué)方向的轉(zhuǎn)變，使某些罕見致病基因變得不再罕見。

罕見腫瘤同時具備罕見病和腫瘤的特征。藥物研發(fā)中可參考罕見病藥物的研發(fā)思路[9,13]，同時結(jié)合腫瘤疾病的特征，充分利用非罕見瘤種臨床試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)，充分利用科學(xué)工具、精巧的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，實(shí)現(xiàn)對罕見腫瘤藥物研發(fā)的推進(jìn)。