乙肝相關(guān)肝纖維化發(fā)病機(jī)制和藥物治療研究進(jìn)展

張梅（天津市靜海區(qū)醫(yī)院,天津 301600）

乙肝是最常見的一種傳染性疾病，其主要是因?yàn)槿梭w感染乙型肝炎病毒而發(fā)病[1-2]。乙肝總體病程較長(zhǎng)，如果乙肝病毒清除不及時(shí)或者不徹底，乙肝病毒會(huì)持續(xù)性損害肝臟，可導(dǎo)致乙肝患者出現(xiàn)肝纖維化，并進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化、乙肝肝癌等，嚴(yán)重威脅患者生命安全[3]。乙肝相關(guān)肝纖維化屬于肝硬化的早期表現(xiàn)，通過對(duì)其病理機(jī)制研究為早期預(yù)防以及改善乙肝預(yù)后奠定基礎(chǔ)[4-5]。本文結(jié)合現(xiàn)有文獻(xiàn)資料分析，對(duì)乙肝相關(guān)肝纖維化發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展綜述如下。

1 乙肝病毒對(duì)肝纖維化的促進(jìn)作用

乙肝患者的病變嚴(yán)重程度與自身乙肝病毒含量水平有著密切關(guān)系。文獻(xiàn)報(bào)道指出，乙肝肝纖維化發(fā)生以及病情進(jìn)展中，乙肝病毒含量水平并未升高，分析是因?yàn)槿梭w自身免疫系統(tǒng)對(duì)乙肝病毒有清除作用，但是在免疫作用發(fā)揮過程中也可能免疫損傷正常肝細(xì)胞，引起肝纖維化[6]。部分研究指出乙肝病毒能夠誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，通過免疫反應(yīng)間接對(duì)肝細(xì)胞產(chǎn)生損害[7]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)乙肝患者體內(nèi)血清病毒水平同血清肝纖維化指標(biāo)不存在相關(guān)性[8]。近年來(lái)，隨著研究的深入，部分學(xué)者發(fā)現(xiàn)乙肝病毒會(huì)直接或者間接對(duì)肝纖維化產(chǎn)生促進(jìn)作用，致使肝纖維化不斷加重，增加發(fā)展為肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)。如乙肝病毒會(huì)對(duì)肝星狀細(xì)胞發(fā)揮作用，加速肝纖維化的發(fā)展[9]。LX-2會(huì)受到HBs的刺激出現(xiàn)不斷增殖，肝細(xì)胞HePG2會(huì)產(chǎn)生TGF-βl，使得機(jī)體產(chǎn)生I型膠原蛋白，乙肝相關(guān)蛋白的表達(dá)會(huì)促進(jìn)乙肝肝纖維化的進(jìn)展[10]?？偠灾?，乙肝患者體內(nèi)的乙肝病毒可直接或間接對(duì)肝纖維化產(chǎn)生促進(jìn)作用。

2 相關(guān)細(xì)胞因子對(duì)肝纖維化的影響

人體內(nèi)存在較多的細(xì)胞因子，比如生長(zhǎng)因子、炎癥因子等，隨著對(duì)乙肝肝纖維化研究的深入，相關(guān)細(xì)胞因子在肝纖維化發(fā)展中的作用也逐漸得到重視，具體表現(xiàn)如下。

2.1 白細(xì)胞介素 白細(xì)胞介素是一類細(xì)胞因子，包含了多種類型，典型的比如白細(xì)胞介素-10（IL-10）、IL-17、IL-23等[11]。從免疫機(jī)制方面分析乙肝肝纖維化，人體在感染乙肝病毒后，可刺激機(jī)體出現(xiàn)免疫活化、誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生相關(guān)的免疫因子。前面提到過，免疫系統(tǒng)對(duì)乙肝病毒有一定的清除作用，免疫應(yīng)答期間會(huì)釋放炎癥因子，典型的就是白細(xì)胞介素，這些炎癥因子對(duì)肝臟也會(huì)產(chǎn)生一定的刺激作用[12]。如IL-17為促炎癥細(xì)胞因子，能夠?qū)w內(nèi)炎癥因子發(fā)揮激活與促進(jìn)作用，間接通過其他炎癥因子加速對(duì)肝臟的損害，引起肝細(xì)胞損傷、壞死，表現(xiàn)為肝功能下降。有資料研究后顯示，IL-10同乙肝患者體內(nèi)乙肝病毒水平、肝功能指標(biāo)存在正相關(guān)[13]。不同研究從多角度表明白細(xì)胞介素在乙肝肝纖維化方面的作用，但是因?yàn)榘准?xì)胞介素類型較多，需要進(jìn)一步加大研究。

2.2 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）是一種同多種上皮性腫瘤生長(zhǎng)有關(guān)的多肽性細(xì)胞生長(zhǎng)負(fù)調(diào)控因子，根據(jù)目前對(duì)TGF-β1的分析，人體不同病理生理過程都與TGF-β1有關(guān)，比如創(chuàng)傷、炎癥。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)TGF-β1同較多器官纖維化的發(fā)生與發(fā)展存在一定關(guān)系[14]。乙肝肝纖維化中，TGF-β1可促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的合成，同時(shí)對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的降解有抑制作用，TGF-β1能夠激活肝星狀細(xì)胞。部分學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)人體在肝臟損傷的情況下，TGF-β1水平會(huì)升高，分析可能與基因調(diào)控存在關(guān)聯(lián)[15]。

2.3 堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）在乙肝肝纖維化病情進(jìn)展方面也具有一定的作用[16-17]。人體內(nèi)較多細(xì)胞的生長(zhǎng)、細(xì)胞分化、細(xì)胞凋亡等都會(huì)受到bFGF的調(diào)節(jié)作用，細(xì)胞外基質(zhì)會(huì)促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的合成，對(duì)肝纖維化的發(fā)生、進(jìn)展產(chǎn)生促進(jìn)作用。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)bFGF以及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β與乙肝患者肝纖維化程度存在正相關(guān)，乙肝患者病情加重的情況下bFGF以及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β水平也在不斷提高[18]。

2.4 γ干擾素誘導(dǎo)蛋白10（IP-10） IP-10唯一受體為CXCR3，文獻(xiàn)認(rèn)為CXCR3在乙肝相關(guān)原發(fā)性肝癌組織中呈低表達(dá)，原發(fā)性肝癌組織中CXCL10、CXCR3高表達(dá)對(duì)原發(fā)性肝癌的術(shù)后生存有利。慢性乙型肝炎的免疫病理?yè)p傷同IP-10以及CXCR3之間的作用有關(guān)[19]。乙肝患者的肝臟長(zhǎng)時(shí)間受到炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)作用，引起IP-10以及CXCR3存在高表達(dá)，而IP-10水平在較高的情況下會(huì)對(duì)單核細(xì)胞淋巴細(xì)胞進(jìn)行激活，使其向著肝臟定向移動(dòng)，活化細(xì)胞能夠持續(xù)分泌趨化因子，形成一種惡性循環(huán)，造成肝臟內(nèi)聚集的介導(dǎo)淋巴細(xì)胞不斷增加，介導(dǎo)淋巴細(xì)胞因子會(huì)分泌驗(yàn)證遞質(zhì)，對(duì)肝臟造成損傷，逐步加重肝纖維化[20]。

2.5 血小板衍生生長(zhǎng)因子BB（PDGF-BB） 肝星狀細(xì)胞在不同慢性肝病的肝纖維化過程中都具有一定的作用，相關(guān)研究指出，肝星狀細(xì)胞的趨化作用同PDGF-BB有關(guān)[21-22]。肝臟損傷并在刺激作用下會(huì)產(chǎn)生炎癥，浸潤(rùn)炎性細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生PDGF-BB，肝臟在損傷-修復(fù)反應(yīng)介導(dǎo)下出現(xiàn)肝纖維化以及肝纖維化病情的加重。有學(xué)者研究后發(fā)現(xiàn)慢性乙肝患者在病情加重、肝纖維在進(jìn)展的情況下，PDGF-BB水平不斷升高，且PDGF-BB同肝功能存在相關(guān)性[23]。

3 肝纖維化藥物治療

肝纖維化的發(fā)生主要為乙肝病毒感染所致，因此抗病毒治療是治療肝纖維化的病因治療。有效的抗乙肝病毒治療能夠降低患者體內(nèi)的病毒載量，減少病毒進(jìn)一步對(duì)肝細(xì)胞的破壞，阻止肝纖維化進(jìn)程。甚至，有效的抗病毒治療可部分逆轉(zhuǎn)肝纖維化病生理進(jìn)程[24-25]。有效的抗乙肝病毒治療藥物包括干擾素和核苷類似物兩大類。干擾素包括普通干擾素和聚乙二醇干擾素。聚乙二醇干擾素為長(zhǎng)效制劑，可7天應(yīng)用一次。核苷類似物包括拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定等，臨床療效確切，但長(zhǎng)期應(yīng)用均具有一定的副作用。此外，其他中藥制劑在抗肝纖維化方面也具有一定療效，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道其可延緩肝纖維發(fā)展為肝硬化的進(jìn)程[26]。

4 總結(jié)與展望

乙肝相關(guān)性肝纖維化的病情發(fā)展與較多作用機(jī)制有關(guān)，目前研究顯示乙肝相關(guān)性肝纖維化進(jìn)展同乙肝病毒水平、相關(guān)細(xì)胞因子有關(guān)，不同作用下的炎癥損傷-修復(fù)反應(yīng)、細(xì)胞因子分泌與趨化作用等都是肝纖維化發(fā)生并進(jìn)展為肝硬化的可能機(jī)制。當(dāng)然實(shí)際肝纖維化病理機(jī)制較復(fù)雜，還需要不斷地加大研究。