可手術(shù)切除的局部進展期非小細胞肺癌患者新輔助治療研究進展

楊森，謝頌平，黃杰

肺癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌患者總數(shù)的80%～85%，且確診時約1/3的患者處于局部進展期（Ⅲ期）［1］。其中ⅢA期NSCLC患者生存率很低，僅約55%的患者可以存活24個月以上，其5年生存率僅為36%［2-3］。研究表明，NSCLC患者治療效果達到病理完全反應(yīng)（complete pathologic response，CPR）者比例很低（約為5%），而達到主要病理反應(yīng)（major pathologic response，MPR）（定義為殘存腫瘤≤10%）被建議作為NSCLC患者的替代終點［4-5］，故尋找改善局部進展期NSCLC患者預(yù)后的治療方案已成為目前的研究熱點。新輔助治療指惡性腫瘤手術(shù)切除前給予化療或放療，近年隨著靶向藥物與免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）的快速發(fā)展，新輔助治療又延伸出新輔助靶向治療及新輔助免疫治療。目前，對于局部進展期NSCLC患者建議采取綜合治療方案，包括放化療、靶向治療及免疫治療等，其目的是可以在低風(fēng)險情況下進行手術(shù)以完全切除病灶，進而達到更好的治療效果［6］。本文主要綜述了可手術(shù)切除的局部進展期NSCLC患者新輔助治療進展，以提高臨床醫(yī)生對肺癌新輔助治療的認識。

1 新輔助治療的概念及目的

20世紀，F(xiàn)REI［7］提出新輔助治療方案，指在惡性腫瘤手術(shù)切除前給予化療或放療，其主要目的如下：（1）消除可能存在的微轉(zhuǎn)移病灶；（2）與術(shù)后新輔助治療相比，術(shù)前新輔助治療患者完成計劃劑量藥物治療的占比增加；（3）術(shù)前新輔助治療后病灶大小及消退情況可評估治療反應(yīng)；（4）增加完全切除病灶的概率。NSCLC新輔助治療主要適用于ⅢA期NSCLC患者，特別是ⅢA期伴N2病灶侵犯的NSCLC患者。ⅢA期NSCLC包括N2受累的小腫瘤（T1～T2）、N1受累的大腫瘤（T3～T4）和T4N0。對于肺上溝可切除腫瘤（T3N0～1）的NSCLC患者，非小細胞肺癌專家委員會也建議術(shù)前同步放化療［8］，因其常累及臂叢、椎體或鎖骨下血管，新輔助治療可以提高其手術(shù)完全切除的概率。

2 新輔助治療的早期研究

2.1 新輔助化療治療NSCLC患者的生存獲益 MARTINI等［9］對136例病理組織學(xué)檢查證實為ⅢA（N2）期NSCLC患者進行2～3個周期的絲裂霉素+長春地辛或長春堿+順鉑方案化療后再行手術(shù)治療，結(jié)果顯示，治療后所有患者中位無進展生存期（progression free survival，PFS）為19個月，其中對化療有MPR的患者（占77%）3年生存率高于對化療無MPR的患者（占23%）（34%比7%，P＜0.05）；對化療有CPR的患者（占10%）3年生存率為71%、5年生存率為61%，表明對化療有應(yīng)答的ⅢA（N2）期NSCLC患者生存期較長。

1994年，兩項經(jīng)典的隨機對照研究比較了新輔助化療后手術(shù)和單純手術(shù)治療ⅢA期NSCLC患者的臨床效果。ROSELL等［10］將60例ⅢA期NSCLC患者隨機分為單純手術(shù)組和新輔助化療組（接受絲裂霉素/異環(huán)磷酰胺/順鉑化療后再行手術(shù)治療），兩組患者術(shù)后均接受輔助放療，結(jié)果顯示，新輔助化療組患者中位總生存期（overall survival，OS）和中位PFS均長于單純手術(shù)組（中位OS：26個月比8個月，P＜0.001；中位PFS：20個月比5個月，P=0.001）。ROTH等［11］將60例ⅢA期NSCLC患者隨機分為單純手術(shù)組和新輔助化療組（接受環(huán)磷酰胺/依托泊苷/順鉑化療后再行手術(shù)治療，其中化療后腫瘤消退患者術(shù)后額外接受3個周期輔助化療），結(jié)果顯示，單純手術(shù)組患者中位OS為11個月，短于新輔助化療組患者的64個月（P＜0.05）；新輔助化療組患者2、3年生存率分別為60%和56%，單純手術(shù)組患者分別為25%和15%，表明術(shù)前新輔助化療后手術(shù)較傳統(tǒng)單純手術(shù)治療ⅢA期NSCLC患者的生存獲益明顯。

2014年，一項包括15項NSCLC患者術(shù)前新輔助化療的隨機對照試驗（包括2 385例患者）的Meta分析結(jié)果顯示，新輔助化療較單純手術(shù)可使NSCLC患者死亡風(fēng)險降低13%，無論化療方案如何（大多數(shù)為鉑類化療方案），可切除的ⅠB期～ⅢA期NSCLC患者5年絕對生存率提高了5%（由40%提高至45%）［12］。

2.2 新輔助化療治療NSCLC患者生存獲益的原因 研究發(fā)現(xiàn)，NSCLC患者生存獲益的原因可能為新輔助治療后其腫瘤病理分期降級，特別是淋巴結(jié)病灶消退。BUENO等［13］對103例ⅢA（N2）期NSCLC患者進行回顧性分析，術(shù)前治療包括鉑類化療（76例）、放療（18例）或放化療（9例），其中29例患者淋巴結(jié)病灶分期由N2期降至N0期，5年生存率為35.8%（中位OS為21.3個月），表明術(shù)前新輔助治療和手術(shù)根除淋巴結(jié)病灶可以改善ⅢA（N2）期NSCLC患者PFS，支持新輔助化療后淋巴結(jié)病灶分期降級的NSCLC患者行手術(shù)切除；但新輔助化療后淋巴結(jié)病灶分期未降級的ⅢA（N2）期NSCLC患者并不能從手術(shù)切除中獲益。SUGARBAKER等［14］研究對63例ⅢA（N2）期NSCLC患者新輔助治療后開胸探查，結(jié)果顯示，23例淋巴結(jié)病灶分期降級的患者手術(shù)完全切除原發(fā)病灶及淋巴結(jié)病灶，其中位OS為20.9個月；17例淋巴結(jié)病灶分期未降級的患者中位OS為8.5個月。因此，可手術(shù)切除的局部進展期NSCLC患者術(shù)前新輔助化療的主要目的是消除淋巴結(jié)病灶。

2.3 新輔助化療能更好地完成預(yù)定計劃 NATCH試驗［15］表明，更多的NSCLC患者能夠接受術(shù)前輔助治療而不是術(shù)后輔助治療。PIGNON等［16］進行的Meta分析結(jié)果顯示，術(shù)后化療組中33%的患者未按照計劃接受化療方案，這反映了向術(shù)后患者推行輔助化療的難度。

2.4 存在的問題 雖然新輔助化療效果得到一致認可，但也存在很多問題，如藥物毒副作用大，化療后組織細胞破壞過多導(dǎo)致手術(shù)難度增加。盡管術(shù)前輔助化療的耐受性、全劑量和全周期化療水平較高，但與術(shù)后輔助化療相比，在接受完全手術(shù)切除的部分ⅢA期NSCLC患者中新輔助化療并未使其獲得更好的PFS或OS［17］。此外，一項來自韓國的研究回顧了186名ⅢA-N2期NSCLC患者接受新輔助化療后的手術(shù)切除結(jié)果，發(fā)現(xiàn)雙葉切除和全肺切除患者30 d內(nèi)死亡率（分別為8.7%、7.1%）高于單肺葉切除患者（1.5%）（P＜0.05）［18］。截至目前，還未發(fā)現(xiàn)有前瞻性、隨機臨床試驗分析新輔助化療后手術(shù)患者死亡率和全肺切除之間的關(guān)系。但如果新輔助化療無效，則NSCLC患者病情可能進行性發(fā)展而無法手術(shù)［19］。因此，對于新輔助化療后手術(shù)時機、手術(shù)入路、手術(shù)范圍的選擇同樣值得深思，即使治療后病灶消退，也應(yīng)謹慎考慮手術(shù)切除范圍。

3 新輔助靶向治療

與細胞毒性化療相比，靶向分子治療毒性更低，其可以針對性識別已知的突變腫瘤細胞，通過阻斷突變蛋白或生化途徑而抑制、靶向破壞腫瘤細胞，進而延長NSCLC患者的PFS。目前已知的NSCLC主要突變靶點有EGFR、ALK、ROS1、NTRK等。

3.1 EGFR突變靶向藥物 據(jù)報道，美國NSCLC患者EGFR突變率為10%，東亞地區(qū)NSCLC患者EGFR突變率高達35%［20-21］。一項前瞻性單臂Ⅱ期研究（NCT01217619）［22］對19例ⅢA（N2）期且伴有EGFR突變的NSCLC患者術(shù)前連續(xù)56 d給予厄洛替尼治療，主要終點事件是根治性切除率，結(jié)果顯示，14例患者接受手術(shù)治療，其根治性切除率為68.4%，病理分期降級率為21.1%，客觀有效率（objective response rate，ORR）為42.1%，中位PFS為10.3個月。

一項多中心Ⅱ期隨機對照試驗（EMERGING-CTONG 1103）［23］將72例ⅢA-N2期伴EGFR突變的NSCLC患者隨機分配到靶向組（37例，接受厄洛替尼連續(xù)治療42 d）和化療組（35例，其中1例患者退出研究，其他患者接受吉西他濱+順鉑治療2個周期），之后兩組分別有31、24例患者接受手術(shù)治療，結(jié)果顯示，靶向組和化療組完全切除率分別為73%和63%，ORR分別為54.1%和34.3%；兩組均未發(fā)現(xiàn)達到CPR患者；靶向組和化療組達到MPR者占比分別為9.7%和0；靶向組中位PFS（21.5個月）長于化療組（11.4個月）（P＜0.05）；靶向組無3～4級藥物相關(guān)不良反應(yīng)，但化療組為29.4%。

上述兩項研究表明，與化療相比，術(shù)前進行靶向治療的ⅢA（N2）期伴EGFR突變的NSCLC患者有更長的PFS和OS及更低的藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險。

3.2 ALK突變靶向藥物 ALK是NSCLC的另一個重要驅(qū)動基因，其突變率為3%～7%［24］。ALK抑制劑可有效改善ALK陽性晚期NSCLC患者的預(yù)后，但作為新輔助治療措施尚缺乏高水平的證據(jù)支持。ZHANG等［25］回顧性分析ALK抑制劑治療ALK陽性局部晚期NSCLC患者的效果，結(jié)果顯示，11例接受克唑替尼治療后，10例患者腫瘤完全切除，達到PCR者2例，淋巴結(jié)病理分期降級3例；術(shù)后6例患者疾病復(fù)發(fā)，其中5例將克唑替尼作為一線治療藥物并取得長時間的疾病緩解。雖然上述研究的樣本量很小，但結(jié)果仍表明克唑替尼治療ALK陽性局部晚期NSCLC患者是有效的。

目前，可手術(shù)切除的局部進展期NSCLC患者新輔助靶向治療仍面臨許多需要探索的問題：（1）盡管靶向治療的應(yīng)答率很高，但多數(shù)NSCLC患者治療9～13個月后會出現(xiàn)疾病進展［26］，最終對靶向藥物產(chǎn)生耐藥性［27-28］；（2）對于靶向治療過程中疾病進展者，術(shù)前靶向治療周期并不一致，且最佳手術(shù)時機、術(shù)后輔助治療模式及復(fù)發(fā)問題仍需要進一步研究。

4 新輔助免疫治療

傳統(tǒng)化療或靶向治療旨在殺傷快速分裂的癌細胞；但免疫療法旨在激發(fā)免疫系統(tǒng)并將癌細胞識別為外來靶點，具體過程為利用特異性結(jié)合免疫檢查點，如程序性凋亡受體1（programmed death 1，PD-1）、程序性凋亡配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）、細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4，CTLA-4）、B/T淋巴細胞衰減因子、T細胞活化的含V區(qū)的免疫球蛋白抑制物、TIM-3等，從而破壞T細胞與抗原呈遞細胞之間的抑制性信號通路，解除腫瘤細胞免疫逃逸機制，進而有效殺傷腫瘤細胞［29］。治療的基本方法為新輔助免疫治療聯(lián)合/不聯(lián)合化療后手術(shù)治療。

4.1 免疫單藥治療 FORDE等［30］研究首次探討了新輔助免疫療法治療NSCLC的有效性及安全性，該研究針對21例未治療且可行手術(shù)切除的Ⅰ～ⅢA期NSCLC患者給予PD-1抑制劑納武單抗治療，之后行手術(shù)治療，結(jié)果顯示，21例患者中20例腫瘤完全切除，其中45%的患者獲得MPR、15%的患者獲得CPR。隨訪期間，接受根治性手術(shù)治療的20例患者在18個月內(nèi)復(fù)發(fā)率為73%，總生存率為95%。MPR與治療前腫瘤突變負荷（tumor mutational burden，TMB）相關(guān)，但其與PD-L1表達無關(guān)。盡管該研究是一項小樣本量研究，但治療過程中未出現(xiàn)因免疫治療導(dǎo)致的手術(shù)延遲，與藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率雖為23%，但僅5%的患者為3～4級藥物相關(guān)不良反應(yīng)，且該研究為肺癌的新輔助免疫治療開創(chuàng)了先例。

4.2 免疫藥物聯(lián)合治療 NEOSTAR試驗［31］是另外一項新輔助免疫治療NSCLC患者的Ⅱ期試驗，旨在比較PD-1抑制劑納武單抗聯(lián)合CTLA-4抑制劑Ipilimumab對可手術(shù)切除NSCLC患者的治療效果，以MPR為主要終點，其中23例患者單獨接受納武單抗治療（單一組），21例患者接受納武單抗+Ipilimumab治療（聯(lián)合組），結(jié)果顯示，單一組和聯(lián)合組患者中達到MPR者占比分別為22%與38%；在37例行手術(shù)治療的患者中，納武單抗和納武單抗+Ipilimumab產(chǎn)生的MPR率分別為24%和50%，CPR率分別為10%和38%，ORR分別為22%和19%，3～5級藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為13%和10%；且PD-L1表達水平與ORR、MPR率呈正相關(guān)，納武單抗+Ipilimumab未增加患者圍術(shù)期死亡率，表明納武單抗和Ipilimumab聯(lián)合免疫治療較單用納武單抗治療NSCLC患者的效果更好，但需要注意的是免疫藥物聯(lián)合治療的藥物相關(guān)不良反應(yīng)可能會導(dǎo)致患者手術(shù)延期。

4.3 免疫治療聯(lián)合化療 NADIM研究［32］是首個采用納武單抗聯(lián)合紫杉醇、卡鉑輔助治療行手術(shù)切除的ⅢA期NSCLC患者的臨床研究，結(jié)果顯示，46例患者中41例接受手術(shù)治療并實現(xiàn)腫瘤完全切除，根據(jù)RECIST 1.1標準，46例患者中35例（76%）整體緩解（overall response，OR）、2例（4%）完全緩解（complete response，CR）、33例（72%）部分緩解（partial response，PR）、11例（24%）病情穩(wěn)定（stable disease，SD）；41例腫瘤完全切除患者中MPR率為83% ，CPR率為63%，隨訪中位時間為24.0個月，其中35例患者無疾病進展；46例患者中43例（93%）發(fā)生藥物相關(guān)不良反應(yīng)，其中14例（30%）發(fā)生3級及以上藥物相關(guān)不良反應(yīng)；無一例患者發(fā)生手術(shù)延遲或死亡。在目前術(shù)前新輔助治療相關(guān)研究中，NADIM研究［32］報道的NSCLC患者MPR率及CPR率最高，表明免疫治療聯(lián)合化療治療NSCLC患者有效。

SHU等［33］采用PD-L1抑制劑阿特珠單抗聯(lián)合紫杉醇、卡鉑治療ⅠB～ⅢA期NSCLC患者，其中77%（23/30）的患者為ⅢA期NSCLC患者，97%（29/30）的患者治療后行手術(shù)，87%（26/30）的患者完全切除病灶，57%（17/30）的患者達到MPR；最常見的3～4級藥物相關(guān)不良反應(yīng)是中性粒細胞減少（50%）、轉(zhuǎn)氨酶升高（14%）和血小板減少（7%），嚴重藥物相關(guān)不良反應(yīng)為3級發(fā)熱性中性粒細胞減少（1例）、4級高血糖（1例）、2級支氣管肺出血（1例），無治療相關(guān)死亡。上述研究表明，PD-L1抑制劑阿特珠單抗聯(lián)合紫杉醇、卡鉑是行手術(shù)切除的NSCLC患者的潛在新輔助治療方案，有很高比例的患者達到MPR，相關(guān)毒副作用可控，且不影響手術(shù)。

既往研究顯示，免疫治療可以導(dǎo)致死亡腫瘤細胞釋放新抗原，進而刺激腫瘤新抗原特異性T細胞的啟動和擴張［34］，從而殺滅更多的腫瘤細胞。而順鉑可以有效增加腫瘤細胞和微環(huán)境中免疫細胞PD-L1的表達水平［35］，因此，順鉑可以協(xié)同PD-1/PD-L1抑制劑以提高NSCLC患者的臨床療效。

4.4 過繼細胞免疫療法 T細胞是特異性結(jié)合免疫檢查點阻斷免疫反應(yīng)的關(guān)鍵因素，故在ICI領(lǐng)域之外還存在另一種免疫療法，即過繼細胞免疫療法［36-37］。過繼細胞免疫療法是一種新的方法，其可以提供有效的T細胞——嵌合抗原受體T細胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T），直接靶向腫瘤細胞，而不考慮腫瘤類型［38］。與ICI相比，過繼細胞免疫療法可能對腫瘤細胞產(chǎn)生更廣泛的影響，但目前還未開展NSCLC患者術(shù)前進行過繼細胞免疫療法的相關(guān)研究。

與靶向治療類似，免疫治療也面臨很多挑戰(zhàn)，包括治療后的超進展［39-40］、免疫治療相關(guān)毒副作用［41-42］和免疫治療的原發(fā)性或適應(yīng)性耐藥［43］等。各種脫靶效應(yīng)是導(dǎo)致毒副作用增加、療效降低的主要原因之一，其在帶有腫瘤驅(qū)動基因的NSCLC中（包括EGFR突變、ALK突變）會造成PD-1通路阻斷的低應(yīng)答率［44-45］，此外，兩種基因共突變?nèi)鏚RSAS和STK11突變會造成免疫治療效果不佳［46］。

5 小結(jié)及展望

術(shù)前新輔助治療可手術(shù)切除的局部進展期NSCLC患者雖取得較為滿意的效果，但新輔助靶向治療和新輔助免疫治療尚不成熟，仍存在一些問題：（1）新輔助治療可能延誤外科治療時機，雖然靶向治療和免疫治療相關(guān)毒副作用較化療少，但一旦出現(xiàn)嚴重毒性作用，外科手術(shù)將被推遲甚至失去手術(shù)機會［47］。（2）兩個單獨或多個靶點聯(lián)合是否會擴大藥物抗腫瘤活性、克服耐藥、延長生存時間和降低毒副作用尚不清楚，近年越來越多的研究［32-33，48］雖然傾向于免疫治療聯(lián)合化療治療NSCLC，但樣本量較少，術(shù)后未達到預(yù)期隨訪時間，故上述問題仍有待進一步研究證實。（3）目前，關(guān)于術(shù)前新輔助治療的臨床研究主要針對ⅢA期NSCLC患者［47］，缺乏ⅢB期NSCLC患者的相關(guān)研究。（4）對于可手術(shù)切除的具有新輔助治療指征的局部進展期NSCLC患者，是否將不同的新輔助治療方案聯(lián)用或序貫應(yīng)用尚需要探討。（5）PD-L1表達被認為是免疫治療的主要預(yù)測因子［49］，未來仍需要尋找更多的有效生物標志物或預(yù)測因子。

作者貢獻：楊森、謝頌平進行文章的構(gòu)思與設(shè)計；黃杰進行研究的實施與可行性分析，負責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責(zé)、監(jiān)督管理；楊森進行數(shù)據(jù)收集、整理、分析，結(jié)果分析與解釋，負責(zé)撰寫、修訂論文。

本文無利益沖突。