改善冠狀動脈微循環(huán)，優(yōu)化ST段抬高型心肌梗死再灌注治療策略

蔣紅英，程功，馮盼盼，張驥，賈碩，李兆，王依陽，任園園

ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）是冠心病最嚴重的類型之一，是猝死的最常見原因，具有高發(fā)病率、高死亡率和高花費的特點［1］。經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）可開通閉塞血管，是STEMI的有效治療手段［2］。有研究報道，急性心肌梗死患者成功行PCI后冠狀動脈微循環(huán)障礙（coronary microvascular dysfunction，CMD）的發(fā)生率為60%～89%［3］。冠狀動脈微循環(huán)指心外膜動脈中由前小動脈（直徑為100～500 μm）和微小動脈（直徑＜100 μm）共同組成的微循環(huán)系統(tǒng)，其在冠狀動脈造影（coronary angiography，CAG）中不能顯示，當其結構、功能或血管外異常時就會發(fā)生CMD［4］。發(fā)生CMD的患者常伴有廣泛而嚴重的心肌損傷，導致院內死亡率和惡性心律失常、心肌梗死后心力衰竭等近期并發(fā)癥發(fā)生率［5］升高以及左心室心肌重構和功能恢復等長期預后變差［6］。且多種因素均可導致CMD，目前無論是通過PCI前給予充分的抗血小板、他汀類藥物強化治療，還是術中聯(lián)合抗血栓和心臟保護藥物，臨床結果仍差強人意。研究顯示，隨著全國綠色通道及胸痛中心的大量建設，直接PCI的進門至球囊擴張時間已大幅度縮短，但患者院內病死率并未明顯下降［7］。因此，非常有必要加強臨床醫(yī)生對CMD預防及治療的認識。本文總結了近年來可以改善CMD的相關藥物及措施，以期能夠幫助臨床醫(yī)生積極采取針對性措施來改善冠狀動脈微循環(huán)，減少CMD的發(fā)生，進而優(yōu)化STEMI再灌注治療策略，從而改善患者預后。

1 CMD的發(fā)生機制

目前已知的CMD主要發(fā)生機制包括：（1）缺血性損傷。冠狀動脈阻塞90 min后，可誘發(fā)嚴重毛細血管損傷、內皮細胞突起、毛細血管管腔氣泡栓塞及內皮細胞間隙擴大至紅細胞外滲，進而導致間質性心肌水腫，其壓迫毛細血管和微動脈管腔，可進一步減少心肌血流灌注，從而導致CMD［8］。（2）再灌注損傷。當缺血時間＞3 h時，再灌注可導致微血管損傷，加重、惡化缺血性損傷［9］。再灌注時，冠狀動脈微循環(huán)中存在大量的中性粒細胞和血小板，其滲出、聚集到缺血區(qū)，形成微凝塊；而激活的中性粒細胞、血小板可產生大量縮血管因子和炎性遞質，釋放氧自由基和蛋白酶等，從而損傷內皮細胞和心肌細胞，導致CMD和心肌內出血［10］。（3）遠端微血管栓塞。PCI操作中的球囊擴張及支架植入可導致大量微血栓或粥樣斑塊碎片及釋放的大量中性粒細胞脫落至冠狀動脈微循環(huán)，造成微栓塞，從而導致CMD［11］。（4）個體易感性［12］。女性、高齡、肥胖、糖尿病、合并自身免疫性疾病、抗血小板藥物抵抗、冠狀動脈高血栓負荷病變、迂曲鈣化病變以及PCI期間擴張壓力過大、擴張時間過長，均會導致PCI后CMD［13-14］。

2 CMD的防治策略

2.1 缺血性損傷的防治策略

2.1.1 缺血預處理 過去30年的研究表明，缺血預處理具有心臟保護作用［15-16］。這種心臟保護干預是非侵入性的，操作簡單，幾乎沒有成本，且未見明顯不良反應。

2.1.2 缺血后處理 TRAVERSE等［17］發(fā)現(xiàn)，給予STEMI患者缺血后處理，其梗死面積并未減小，但CMD發(fā)生率降低，且左心室功能得到了改善。同樣，MEWTON等［18］研究表明，在接受直接PCI的STEMI患者中，缺血后處理可降低CMD發(fā)生率。從而證實，缺血后處理對CMD有一定的預防作用。

2.2 再灌注損傷的防治策略 藥物治療是介入醫(yī)師緊急情況下處理再灌注損傷的應急措施，常用藥物包括腺苷、鈣通道阻滯劑、尼可地爾、硝普鈉等。

2.2.1 腺苷 腺苷可激活線粒體ATP敏感性鉀通道，抑制中性粒細胞聚集、黏附，減少氧自由基形成，具有潛在抗炎、擴血管和心肌保護作用，其機制可能與其抑制中性粒細胞介導的CMD有關。REOPEN-AMI研究于血栓抽吸術后經抽吸導管冠狀動脈內給予急性心肌梗死患者高劑量腺苷，通過ST段回落幅度（ST segment resolution，STR）評估療效，結果顯示，患者CMD改善、梗死面積縮?。?9］。一項薈萃分析結果顯示，相較于接受PCI聯(lián)合安慰劑治療的STEMI患者，接受PCI與經冠狀動脈內給予腺苷治療的STEMI患者的主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發(fā)生率更低［20］。但也有研究顯示，腺苷對于改善心肌灌注、減少MACE并無明顯作用［21］。楊旭［22］研究發(fā)現(xiàn)，腺苷治療PCI期間無復流患者的療效更佳，能夠改善患者心功能及血流分級，縮短住院時間。但目前國內應用腺苷的研究較少，腺苷能否改善再灌注治療中的微循環(huán)灌注尚有爭議，需要更多循證醫(yī)學證據(jù)。

2.2.2 鈣通道阻滯劑 鈣通道阻滯劑（維拉帕米、地爾硫?、尼卡地平）可通過阻滯心肌細胞膜上的L型通道，導致內皮依賴的微血管舒張而發(fā)揮作用，尤其適用于治療微血管痙攣。WANG等［23］的一項納入8項隨機臨床試驗的薈萃分析顯示：PCI期間使用地爾硫?或維拉帕米可以增加微循環(huán)灌注，降低CMD發(fā)生率。FISCHELL等［24］研究發(fā)現(xiàn)，尼卡地平在減少旋磨手術期間血管造影無復流方面是安全有效的。需要注意的是，鈣通道阻滯劑的使用，尤其是冠狀動脈內注射維拉帕米，有時可導致患者血壓降低和發(fā)生心動過緩。因此，在使用此類藥物期間需要監(jiān)測患者血壓和心率。

2.2.3 尼可地爾 新型ATP敏感型鉀通道開放劑尼可地爾能夠開放鉀通道，擴張心外膜下冠狀動脈及其微血管，進而降低CMD發(fā)生率。PI等［25］的臨床試驗表明：急診PCI期間及術后使用尼可地爾可減少校正的TIMI幀數(shù)（corrected TIMI frame count，CTFC），提高ST段完全回落的比例，使酶峰時間推進至12 h內，MACE發(fā)生率降低。一項納入了7項臨床試驗的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，相較于安慰劑，冠狀動脈內給予尼可地爾可以改善接受直接PCI的心肌梗死患者的心肌微循環(huán)，但并未發(fā)現(xiàn)患者臨床預后方面的獲益［26］。鑒于目前相關研究的局限性，需要進一步開展大規(guī)模、高質量的隨機對照試驗，以進一步明確尼可地爾在預防STEMI患者PCI相關CMD中的應用價值。

2.2.4 硝普鈉 硝普鈉是一氧化氮（nitric oxide，NO）的直接供體，而NO可通過降低血管平滑肌細胞內鈣離子濃度來舒張冠狀動脈微血管。ZHAO等［27］的一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在STEMI患者進行直接PCI的過程中，冠狀動脈內給予硝普鈉治療可以降低CMD及MACE發(fā)生率。YANG等［28］研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動脈內注射硝普鈉可明顯降低PCI期間無/慢復流的發(fā)生率。硝普鈉具有擴張微動脈的作用，且不依賴血管內皮細胞即可激活血管平滑肌細胞中的鳥苷酸環(huán)化酶，從而增加冠狀動脈微循環(huán)血流量，是目前治療圍術期無復流的重要藥物之一。

2.2.5 β-受體阻滯劑 來自大型心肌梗死動物模型的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，再灌注前靜脈注射選擇性β1-受體阻滯劑美托洛爾，可通過調節(jié)心肌梗死急性期炎癥反應和抑制中性粒細胞-血小板聚集體的形成而減小心肌梗死面積和降低CMD發(fā)生率；此外，該試驗的亞組分析表明，在急性心肌梗死持續(xù)發(fā)作期間靜脈注射美托洛爾不會影響循環(huán)中白細胞數(shù)量［29］。METOCARD-CNIC試驗納入270例前壁STEMI患者，初次PCI前在救護車上對患者靜脈注射美托洛爾，結果顯示，其可減小心肌梗死面積，防止左心室重塑，降低再住院率［30］。盡管目前對于STEMI患者靜脈注射β-受體阻滯劑在臨床上很少應用，但以上結果表明該藥物可減小梗死面積以及改善CMD，所以β-受體阻滯劑對于CMD的防治還是有一定作用的。

2.2.6 他汀類藥物 他汀類藥物除具有降脂作用外，還具有抗炎、減輕氧化應激、改善內皮功能、促NO生成、改善微循環(huán)的作用。在納入171例STEMI患者的STATIN STEMI試驗中，直接PCI前給予患者高劑量他汀類藥物，發(fā)現(xiàn)其可降低CMD發(fā)生率，但與低劑量他汀類藥物相比，其并不能減小梗死面積［31］。來自SECUREPCI試驗的事后分析表明，與安慰劑相比，865例接受初次PCI的患者使用大劑量阿托伐他汀治療30 d后，MACE發(fā)生率降低近50%；同時，服用他汀類藥物患者與未服用他汀類藥物患者相比，CMD發(fā)生率降低、梗死面積減?。?2］。

2.2.7 其他藥物 （1）心鈉素（atrial natriuretic polypeptide，ANP）激動劑。ANP激動劑可抑制內皮細胞分泌內皮素1，對CMD可能有良好的改善作用。但是，一項動物實驗表明，ANP可增強急性心肌梗死后早期心肌炎癥的浸潤，從而使CMD惡化［33］。J-WIND試驗表明，初次PCI前輸注ANP的STEMI患者梗死面積減?。?4］。然而，目前尚未發(fā)現(xiàn)ANP對CMD影響的相關臨床研究。（2）環(huán)孢菌素A。環(huán)孢菌素A是一種線粒體通透性轉換孔抑制劑，缺血再灌注過程中，在各種誘發(fā)因素作用下線粒體通透性轉換孔開放，導致膜內促凋亡物質釋放，啟動細胞凋亡程序，而抑制其開放可起到心肌保護作用。一項心肌缺血再灌注動物模型實驗顯示，環(huán)孢菌素A對于CMD有明顯的改善作用［35］，但其結論在多中心臨床試驗中并未得到證實［36］。（3）神經肽Y（neuropeptide Y，NPY）。NPY通過Y1受體收縮冠狀動脈微循環(huán)。HERRING等［37］研究發(fā)現(xiàn)，再灌注后高NPY水平與微血管功能障礙、更嚴重的心肌損傷和STEMI后6個月的射血分數(shù)降低有關。重要的是，Y1受體在人冠狀動脈微動脈中層的血管平滑肌細胞上表達，未來其可能成為改善CMD的藥物干預靶點。（4）山莨菪堿。山莨菪堿在缺血/再灌注期間可抑制乙酰膽堿受體并調節(jié)交感神經和迷走神經活動之間的平衡，可以減少周圍水腫心肌細胞對毛細血管的壓迫，從而改善冠狀動脈微循環(huán)；此外，其還可防止細胞內鈣超載，減少脂質過氧化，抑制氧自由基形成，緩解微血管痙攣。一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，山莨菪堿可以明顯改善接受PCI的STEMI患者的心肌梗死血流分級，增大術后STR，提高左心室射血分數(shù)和降低MACE發(fā)生風險［38］。（5）隨著對分子調控機制的深入研究，刺激心肌血管再生的內源性機制可能是改善CMD的很好的治療策略，如調節(jié)缺氧誘導因子1α、膜聯(lián)蛋白A1和血管內皮生長因子165b等［39-41］。

2.3 遠端微血管栓塞的防治策略

2.3.1 血栓抽吸術 既往研究認為，血栓抽吸術可以改善STEMI患者CMD及遠期臨床預后［42］，這使得血栓抽吸術作為STEMI患者臨床介入治療中的常規(guī)操作而被廣泛普及。但后來的研究卻對常規(guī)應用血栓抽吸術的有效性和安全性提出了質疑［43］?！?017 ESC指南：ST段抬高型急性心肌梗死患者的管理》［44］將直接PCI期間常規(guī)使用血栓抽吸術的推薦等級由之前的Ⅱa級降為Ⅲ級。2017年版的《冠狀動脈血栓抽吸臨床應用專家共識》［45］同樣支持上述指導意見，且認為僅在TIMI血流分級為0～Ⅰ級、血栓負荷重、病變血管直徑大或供血范圍廣時，應用血栓抽吸術患者可能獲益，而對于心肌梗死后擇期PCI期間血栓抽吸術的獲益尚無明確證據(jù)。TOTAL試驗的后續(xù)研究顯示，抽吸組卒中發(fā)生率增加可能是限制血栓抽吸術長期獲益的原因之一［46］。在諸多此類研究中，長期臨床終點無明顯改善是目前不支持血栓抽吸術常規(guī)使用的主要原因。

2.3.2 支架植入術/延遲支架植入術 歐洲注冊研究提示，支架植入術可提高TIMI血流分級，降低CMD發(fā)生風險，改善微血管灌注；但如果無球囊預擴張，支架植入術有時是困難的，而且其效果也存在爭議［47］。謝洪祥等［48］客觀比較了支架植入術與延遲支架植入術的優(yōu)缺點，結果顯示，延遲支架植入術可降低CMD和遠端微血管栓塞發(fā)生率，縮小心肌梗死范圍，對保護心功能具有積極作用。但上述研究樣本量較小，仍需進一步臨床驗證。

2.3.3 新型抗血小板藥物 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑可抑制血小板的激活及聚集，有效防止冠狀動脈內血栓形成以及繼發(fā)遠端微血管栓塞。一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，STEMI患者接受直接PCI時，冠狀動脈內注射阿昔單抗相較于靜脈給藥并未取得額外獲益［49］。BASUONI等［50］研究表明，與靜脈途徑給藥比較，冠狀動脈內注射替羅非班治療STEMI患者的心肌再灌注作用更強，梗死面積更小，CMD發(fā)生率更低。史志明等［51］研究發(fā)現(xiàn)，STEMI患者PCI前采用替羅非班輔助治療，能有效改善其凝血功能及微循環(huán)，減輕心肌損傷，促進心功能恢復，有望成為提升PCI療效的有效手段。替羅非班因其藥效學及藥動學方面的獨特優(yōu)勢，已成為目前國內PCI中降低血栓負荷的常用藥物。

2.3.4 溶栓藥物 溶栓藥物能夠對大、中、小、微血管全面溶栓，使阻塞血管的血栓減小或消失，整體改善冠狀動脈及微循環(huán)系統(tǒng)灌注，從而使包括遠端微循環(huán)在內的功能血管開通。常用的溶栓藥物有鏈激酶、尿激酶、阿替普酶等。SEZER等［52］研究發(fā)現(xiàn)，PCI期間冠狀動脈內注射鏈激酶可以改善心肌灌注，而對左心室結構及功能沒有明顯影響。MCCARTNEY等［53］的一項隨機、雙盲試驗證實，在STEMI患者行PCI期間早期于冠狀動脈內給予低劑量阿替普酶并不能降低CMD發(fā)生率。ERUPTION研究顯示，血栓抽吸術后冠狀動脈內應用重組人尿激酶原可改善STEMI患者的心肌血流灌注［54］。一項薈萃分析結果顯示，與未行冠狀動脈內溶栓治療患者相比，冠狀動脈內應用重組人尿激酶原不增加出血事件發(fā)生風險［55］。尤其對于血栓高負荷患者，《急性ST段抬高型心肌梗死溶栓治療的合理用藥指南（第2版）》［56］建議可給予重組人尿激酶原10～20 mg冠狀動脈內靶向溶栓，以達到降低冠狀動脈內整體血栓負荷及預防無復流發(fā)生的治療效果。所以，在臨床上溶栓藥物的使用應被重視。

2.3.5 其他 （1）壓力控制間歇閉塞冠狀穴（pressure controled inter-mitent coronary sinus occlusion，PICSO）：初次PCI期間的PICSO可以通過將靜脈血重新分配到血管來改善缺血心肌邊緣區(qū)的血液灌注，促進微循環(huán)中有害物質的清除，并誘導靜脈內皮細胞釋放血管生長因子［57］。目前，PICSO已在小范圍臨床試驗中被證實能減小梗死面積［58］，然而仍然缺乏改善CMD的證據(jù)。（2）主動脈內球囊反搏術（intra-aorticballoon counterpulsation，IABP）：有研究提出，IABP有利于穩(wěn)定血流動力學，并可有效改善患者冠狀動脈血流灌注，在PCI前應用具有更好的療效［59］。但其僅被小部分臨床試驗證實，理論上對CMD有治療作用，仍需進一步研究證實。

3 小結及展望

對于STEMI患者，急診PCI的治療效果顯著，但部分患者可發(fā)生慢血流/無復流而影響臨床預后，慢血流/無復流的發(fā)生機制過于復雜，多與CMD相關，只有采用多種方式聯(lián)合PCI才可有效預防CMD的發(fā)生。我國近年來在診斷和治療CMD方面取得了飛速的進步，許多改善冠狀動脈微循環(huán)的藥物和技術被開發(fā)使用，如不同抗凝、抗栓、擴張冠狀動脈微血管的藥物以及缺血后處理等相關預防措施，均可不同程度地縮小梗死面積，減少CMD的發(fā)生，進而優(yōu)化STEMI再灌注治療策略，從而改善患者臨床預后。雖然某些研究結果是中性的，甚至是相反的，但相信隨著技術的不斷成熟、臨床經驗的不斷積累，STEMI的急診PCI治療效果會進一步提高。

作者貢獻：蔣紅英進行文章的構思與設計，文獻/資料收集、整理，撰寫及修訂論文；程功、馮盼盼、張驥、賈碩、李兆、王依陽、任園園進行文章的可行性分析；程功負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。