中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療大腸癌的臨床進展

趙軒竹，何國平，梅漢瑋，陳馨蕊，齊瑞麗，張春澤，王華慶

(1.天津市人民醫(yī)院/天津市中西醫(yī)結(jié)合腫瘤研究所，天津 300121；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193)

大腸癌又稱結(jié)直腸癌，發(fā)病率位居全球惡性腫瘤第三位，是一種最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤。2018年全世界有超過180萬新發(fā)大腸癌患者，其中約有88.1萬例死亡[1]，而同年我國新發(fā)結(jié)直腸癌病例37.6萬，位居第3位，死亡病例19.1萬，死亡率位居5位[2]，嚴(yán)重危害我國居民的生命健康。輔助化療作為惡性腫瘤的主要治療手段，在臨床上廣泛應(yīng)用，且可以降低轉(zhuǎn)移率提高生存率，但長時間的化療方案有很大毒性，嚴(yán)重危害患者身體健康，降低患者依從性，嚴(yán)重毒副反應(yīng)常導(dǎo)致化療方案的終止[3]，而中醫(yī)藥可以減輕化療的毒副反應(yīng)，延長患者生命，祖國醫(yī)學(xué)為腫瘤的治療提供了新的方法，在臨床日益得到重視，逐漸成為研究熱點。本文結(jié)合近幾年中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療的大腸癌的優(yōu)勢，對其臨床進展進行總結(jié)。

1 中醫(yī)對于化療后大腸癌的發(fā)病認(rèn)識

祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為大腸癌屬于“腸積”“積聚”“臟毒”“癥瘕”的范圍，總體病機為正虛感邪，因內(nèi)傷飲食或情志失調(diào)導(dǎo)致正氣虧損，臟腑失調(diào)，而又外感邪氣，從而導(dǎo)致氣滯、濕熱、毒聚、血瘀等郁結(jié)腸道，形成有形之腫物，發(fā)為腫瘤，為本虛標(biāo)實之證?；熕幬锉恢嗅t(yī)認(rèn)為是一種“藥毒”，且以“攻伐”為主，作用于機體，傷及脾胃，使后天之本更虛，氣血生化乏源更甚。且“藥毒”亦累及肝、腎等臟，故化療后患者多易出現(xiàn)脾胃虛弱、肝腎虧虛等證候，和化療藥物易導(dǎo)致胃腸反應(yīng)、骨髓抑制的實際相符，也為臨床使用健脾和胃、補益肝腎等方藥防治化療不良反應(yīng)提供了依據(jù)[4]。大腸癌患者的癥候常受到化療毒副作用的影響，存在化療前后由實轉(zhuǎn)虛的證型演變[5]，化療前多以濕熱蘊結(jié)證等實證為主，而化療后的證型多為脾氣虛弱、氣血兩虛、脾腎陽虛等虛證。

2 中醫(yī)藥聯(lián)合化療

目前大腸癌的首選治療手段仍為手術(shù)切除，且隨著靶向藥物等各種抗腫瘤藥物的上市，為腫瘤患者帶來了更多的新選擇。盡管靶向治療近年來取得了進展，但它們的臨床療效有限?；熢诨颊叩男g(shù)后治療中仍有著重要地位，但在取得一定療效的同時也存在著毒副作用大、不良反應(yīng)重等風(fēng)險。而中醫(yī)藥聯(lián)合化療可以起到增加療效的協(xié)同作用并能減輕其毒副作用，有一項關(guān)于中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療大腸癌系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)[6]，與單純化療相比中藥聯(lián)合化療可明顯延長患者生命周期,控制疾病發(fā)展,改善患者癥狀，并且能減少不良反應(yīng)，提高安全性。

2.1中藥聯(lián)合化療

2.1.1健脾補氣 脾氣虛是大腸癌的常見證型，尤其是化療后的常見證型，臨床上針對大腸癌脾氣虛患者應(yīng)用健脾益氣法取得較好臨床效果，可明顯改善患者癥狀，減少不良反應(yīng)，延長生命周期，改善生活質(zhì)量。王燕瑩等[7]針對60 例脾虛型大腸癌術(shù)后患者應(yīng)用增益方聯(lián)合化療治療發(fā)現(xiàn)其可提高中醫(yī)證候總有效，改善化療引起的乏力、惡心嘔吐、腹瀉等癥狀，提高卡氏(KPS)評分，發(fā)現(xiàn)其可調(diào)節(jié)二胺氧化酶(DAO)、脂肪酸結(jié)合蛋白(FABP)水平，并能促進腸道屏障功能修復(fù)。章斐然等[8]將60例大腸癌患者隨機分成中藥加化療組(四君子湯+m FOLFOX6方案)30例和單獨化療組(m FOLFOX6方案)30例，發(fā)現(xiàn)健脾益氣方藥能調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，減少腸道菌群紊亂，可以升高CD3+、CD4+、CD4+/CD8+等免疫功能指標(biāo)水平，提高患者機體免疫力。薛明杰等[9]針對80例大腸癌患者進行療效觀察，隨機分成2組，試驗組(n=40)應(yīng)用經(jīng)典健脾益氣方四君子湯聯(lián)合奧沙利鉑治療，結(jié)果證實比單純化療更具優(yōu)勢，可顯著改善患者的惡心、嘔吐、食少納差、口膩、便溏及神疲乏力等癥狀，明顯改善中醫(yī)證候積分，緩解化療后的相關(guān)不良反應(yīng)，改善患者的免疫功能和血小板計數(shù)(Plt)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)指標(biāo)水平，不影響肝、腎功能，是一種臨床有效、安全可靠的治療方案。

2.1.2健脾益腎 大腸癌患者脾胃運化失司，后天之精乏源，不能充養(yǎng)先天之精，導(dǎo)致腎精虧虛，故常見脾腎兩虛，且化療藥物可使脾腎之虛更甚。故臨床上現(xiàn)代醫(yī)家常采用健脾益腎之法聯(lián)合化療治療大腸癌，且取得較好臨床效果。董丹丹[10]采用健脾益腎之脾腎方聯(lián)合FOLFOX6方案化療治療大腸癌術(shù)后脾腎虧虛證化療患者，治療4周后發(fā)現(xiàn)采用脾腎方聯(lián)合化療可明顯改善中醫(yī)臨床證候，且可以提高免疫功能。張計訓(xùn)等[11]將大腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者隨機分為2組，其中參照組予單純化療方案(FOLFOX6、FOLFIRI、XELOX)，治療組加健脾補腎方治療，通過6個月研究得出結(jié)論：聯(lián)合治療可以顯著提高疾病控制率(DCR)、總有效率(ORR)，并能降低腫瘤標(biāo)志物糖類抗原199(CA199)、癌胚抗原(CEA)水平，提高生活質(zhì)量，減少不良反應(yīng)。楊宇飛教授認(rèn)為化療期的大腸癌患者屬于“虛勞”的范疇，根據(jù)“損者益之”的治療原則，并化療期間消化道及骨髓毒性出現(xiàn)的順序特點，提出“序貫健脾補腎法”。即將化療期間的中藥協(xié)同治療分為2個階段，一般將化療第1周定義為“第1階段”，因脾胃不和為此階段主要病機，故以六君安胃方固護中焦脾胃?；煹?，3周為“第2階段”，因其易出現(xiàn)骨髓抑制，中醫(yī)多辯證為脾腎虧虛，故以自擬芪菟二至方合六君安胃方補血填精生髓為主，兼顧中焦脾胃，調(diào)補先后天之本，防止骨髓抑制，該方案聯(lián)合化療臨床上取得較好效果[12-13]。

2.1.3健脾兼活血化瘀 氣為血之帥，大腸癌患者脾氣虛弱，行血乏力，血行不暢，故導(dǎo)致瘀血內(nèi)停，形成氣虛血瘀之癥。而針對氣虛血瘀之證，近些年來很多學(xué)者應(yīng)用健脾益氣、活血化瘀之法聯(lián)合化療治療大腸癌取得較好療效，并做了相關(guān)臨床研究。展鵬遠(yuǎn)[14]將76 例大腸癌術(shù)后患者隨機分為2組，對照組只應(yīng)用化療方案，而觀察組在化療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合健脾活血中藥治療，觀察6個月發(fā)現(xiàn)健脾活血中藥聯(lián)合化療可降低患者死亡率，延長生存周期，并減輕化療不良反應(yīng)。楊保偉等[15]將 82 例直腸癌患者隨機分為2組各41例，對照組單純應(yīng)用XELOX方案，觀察組在XELOX方案化療基礎(chǔ)之上聯(lián)合自擬健脾活血益氣湯治療，治療后復(fù)查發(fā)現(xiàn)觀察組胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、心臟毒性等不良反應(yīng)的發(fā)生率均明顯低于對照組，且有較高的臨床療效。

2.1.4健脾兼化痰濕 水濕代謝有賴于脾氣的正常運化，脾失健運，胃失和降，則痰濕內(nèi)生，阻遏腸道，加重癥狀，故治療大腸癌時常在健脾同時兼以化痰祛濕之品。范改燕[16]通過對62例脾虛濕阻型大腸癌根治術(shù)后患者進行臨床對照試驗發(fā)現(xiàn)，健脾化濕方聯(lián)合m FOLFOX6化療與單用化療相比可穩(wěn)定體重，改善中醫(yī)臨床癥狀及生活質(zhì)量，并提高細(xì)胞免疫功能，增強免疫力。師瑞瑞[17]應(yīng)用健脾化痰散結(jié)方聯(lián)合SOX化療方案治療晚期大腸癌，得出結(jié)論：相比于單純化療方案聯(lián)合治療可以改善患者中醫(yī)癥候，減輕化療引起的骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)，降低周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生率，提高患者免疫功能，改善其生活質(zhì)量。

2.1.5健脾解毒 晚期大腸癌患者脾胃虛弱，又因放療、手術(shù)等方式重傷脾胃之氣，運化失常，氣血津液運行不暢，痰、毒、濕、瘀郁于腸道，發(fā)為“臟毒”，故大腸癌又可稱“臟毒”，現(xiàn)代醫(yī)家在健脾護胃的同時多兼用解毒之法。健脾解毒法治療大腸癌具有減毒增效作用，可提高免疫力，并可以調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)，保護腸道屏障[18-19]。雷彩云等[20]健脾解毒方聯(lián)合FOLFOX4化療方案聯(lián)合治療大腸癌患者，治療8周后發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療在減少中醫(yī)證候總積分、中醫(yī)證候改善的總有效率、免疫學(xué)指標(biāo) CD3+、CD4+、CD4+/CD8+值改善方面以及KPS 評分療效及體質(zhì)量增加方面均優(yōu)于對照組。陳健慧[21]針對脾虛濕熱型大腸癌術(shù)后患者，應(yīng)用健脾解毒方聯(lián)合化療治療進行隨機對照臨床觀察，證實該療法可以改善中醫(yī)癥狀，延長無病生存期，并發(fā)現(xiàn)患者無病生存期受到中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)和血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)因素的影響。

臨床上聯(lián)合化療方案治療大腸癌的治法多從補中入手，側(cè)重于圍繞“健脾法”辨證擬方，中焦脾虛為大腸癌發(fā)生發(fā)展過程中的基本常見證候。在健脾法的基礎(chǔ)上，依據(jù)癥狀不同，辨證有機結(jié)合活血化瘀、化痰祛濕、清熱解毒等治法可以恢復(fù)脾胃功能，使氣血生化有源，兼去除有形實邪，改善不良反應(yīng)，提高療效。

2.2中成藥制劑聯(lián)合化療 隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段的不斷發(fā)展，結(jié)合中醫(yī)理論，按規(guī)定處方和標(biāo)準(zhǔn)制成的中成藥制劑在中西醫(yī)結(jié)合抗腫瘤治療的應(yīng)用日益廣泛。中成藥制劑作為腫瘤治療的輔助用藥，安全性較高，可以減少化療引起的不良反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量，進一步提高患者對于化療的耐受性[22]。其聯(lián)合化療治療大腸癌取得較好效果，有學(xué)者應(yīng)用網(wǎng)狀Meta分析中成藥注射劑聯(lián)合化療治療大腸癌的療效，結(jié)果顯示聯(lián)合治療可明顯提高臨床療效[23]。中成藥制劑在臨床上廣泛運用于大腸癌治療的各個階段。

2.2.1艾迪注射液 艾迪注射液由人參、黃芪、刺五加和斑蝥等配制而成，具有消瘀散結(jié)、清熱解毒的功效，廣泛應(yīng)用于各類腫瘤的治療，現(xiàn)代研究表明其可抑制腫瘤細(xì)胞增殖、增強免疫力、減毒增效，能夠提高放療敏感性[24]，有一項針對期結(jié)直腸癌療效及安全性的系統(tǒng)評價[25]，治療方案選取艾迪注射液聯(lián)合FOLFIRI方案治療，共收集相關(guān)文獻18篇，發(fā)現(xiàn)該聯(lián)合方案可以提高晚期結(jié)直腸癌疾病控制率,改善患者生活質(zhì)量,減少化療藥物產(chǎn)生的腸道反應(yīng)、遲發(fā)性腹瀉、白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)。

2.2.2康艾注射液 康艾注射液為大補元氣的黃芪、人參配以化療中藥成分苦參素配合而成，具有益氣扶正的功效，并證實可以增強機體免疫力，常應(yīng)用于各種癌癥所引起的白細(xì)胞減少等情況?？蛋⑸湟和ㄟ^抑制PI3K/Akt 通路誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡已被實驗證實[26]。有臨床研究顯示，針對氣血兩虛型大腸癌術(shù)后患者，康艾注射液聯(lián)合XELOX化療方案治療可明顯改善“神疲乏力”等中醫(yī)臨床癥狀，提高KPS評分，減少化療不良反應(yīng)及毒副作用，提高患者的生活質(zhì)量[27]。

2.2.3復(fù)方苦參注射液 復(fù)方苦參注射液為清熱燥濕之苦參及解毒除濕之土茯苓配制而成，具有清熱涼血、解毒散結(jié)的功效。有研究表明，其具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用，有效成分為苦參堿和氧化苦參堿[28]。有一項Meta分析納入34項復(fù)方苦參注射液聯(lián)合含奧沙利鉑化療方案治療晚期結(jié)直腸癌的隨機對照試驗，對其療效和安全性進行系統(tǒng)評價，證實聯(lián)合治療可顯著提高晚期結(jié)直腸癌患者臨床療效，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，化療患者的生活質(zhì)量得以提升，提高臨床治療的安全性[29]。

2.2.4鴉膽子油乳注射液 鴉膽子為中藥，具有清熱解毒的功效，將其中的亞油酸等油脂成分提取出來制成鴉膽子油乳注射液，具有抑制癌細(xì)胞活性、逆轉(zhuǎn)化療藥物的耐藥性的作用[30]。彭瑩瑩等[31]納入16個鴉膽子油乳注射液聯(lián)合化療治療中晚期結(jié)直腸癌RCT研究，通過Meta分析得出結(jié)論：聯(lián)合治療可以有效提高臨床療效，改善患者生活質(zhì)量，減少白細(xì)胞減少、骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生。聯(lián)合化療治療大腸癌的中成藥種類繁多，多為補氣虛、清熱解毒之品，多為藥物純度高、起效迅速的注射劑型。在臨床應(yīng)用中可明顯改善癌因性疲乏等癥狀[32]，聯(lián)合應(yīng)用可明顯減少化療毒性，提高化療療效，增強免疫力，提高患者生活質(zhì)量，臨床實踐時應(yīng)予以重視。

3 討 論

根據(jù)大腸癌患者的不同癥狀辨證論治應(yīng)用中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療大腸癌在臨床上已得到廣泛應(yīng)用，在增強免疫力、保護腸道菌群、減毒增效、改善患者臨床癥狀、延長生存周期等方面療效確切，體現(xiàn)了中醫(yī)藥在大腸癌治療領(lǐng)域的臨床價值。化療藥物為“藥毒”，易傷及正氣，尤其為脾腎二臟，使大腸癌患者氣血虛弱更甚，且“藥毒”易與痰濕、血瘀等有形相結(jié)合，更易出現(xiàn)不良反應(yīng)。中醫(yī)藥參與的治療中多體現(xiàn)了扶正祛邪的治療觀念，且多以“健脾法”為核心。扶正者健脾益腎，兼顧先天與后天之本，使氣血生化有源；祛邪者以活血化瘀、溫化痰濕、清熱解毒等治法祛除有形痰、毒、濕、瘀等病理產(chǎn)物，二者并重，相輔相成。而中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療大腸癌的相關(guān)試驗研究仍缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且證型種類多樣，立法擬方多為臨床經(jīng)方驗方，難以科學(xué)性重現(xiàn)普及的問題仍然存在，臨床試驗的質(zhì)量仍需提高。但中醫(yī)藥聯(lián)合治療在減毒增效方面仍是最具前景的治療方式，在今后的科研中我們應(yīng)從分子水平、基因水平設(shè)計更為科學(xué)、合理的研究方案，為詮釋中醫(yī)藥治療大腸癌的作用機制及作用靶點帶來新的突破。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。