冠狀動(dòng)脈小血管病變中藥物球囊的應(yīng)用進(jìn)展

牛夢(mèng)瑤 胡曉惠 張靜

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 130000)

關(guān)于冠狀動(dòng)脈小血管病變的定義缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，既往研究將參考血管直徑2.25～2.75 mm的病變稱(chēng)之為小血管病變[1]，目前多數(shù)研究將直徑≤3.0 mm的靶病變定義為冠狀動(dòng)脈小血管病變[2]。此類(lèi)病變?cè)?0%的冠心病患者中存在，合并糖尿病或慢性腎功能衰竭的患者所占比例更高[3]。有研究證實(shí)：血管內(nèi)膜增生的程度與血管大小無(wú)關(guān)，與大血管相比，小血管因其內(nèi)徑小，植入藥物洗脫支架(drug-eluting stents，DES)后管腔丟失比例高，更易發(fā)生支架內(nèi)再狹窄和支架內(nèi)血栓[4]，而藥物涂層球囊(drug-coated balloons，DCB)無(wú)聚合物基質(zhì)，又無(wú)金屬網(wǎng)格殘留，減少了內(nèi)膜的炎癥反應(yīng)，降低了血栓的形成風(fēng)險(xiǎn)，縮短了雙聯(lián)抗血小板治療的時(shí)間[5]，且利于血管的正向重塑，為患者保留了后續(xù)血運(yùn)重建的機(jī)會(huì)。眾多研究表明，DCB在冠狀動(dòng)脈小血管病變的治療中展現(xiàn)出了優(yōu)勢(shì)，現(xiàn)就冠狀動(dòng)脈小血管病變中DCB的應(yīng)用進(jìn)展做一綜述。

1 DCB技術(shù)的簡(jiǎn)介

DCB是一種表面覆蓋有抗增殖藥物的半順應(yīng)性球囊，可通過(guò)球囊的擴(kuò)張將抗增殖藥物快速和均勻地轉(zhuǎn)移到血管壁，短時(shí)間內(nèi)(30～60 s)即達(dá)到對(duì)新生內(nèi)膜的持久抑制作用，正因如此，DCB可降低DES長(zhǎng)期植入所帶來(lái)的血管內(nèi)皮愈合延遲及血栓形成等風(fēng)險(xiǎn)[4]。目前涂布的抗增殖藥物主要是紫杉醇和西羅莫司，紫杉醇具有親脂性高、抗增殖作用強(qiáng)及化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定等特點(diǎn)，成為目前DCB中抗增殖藥物的首選(絕大多數(shù)涂布的紫杉醇為3 μg/mm2)，但基于對(duì)紫杉醇治療窗窄以及易導(dǎo)致細(xì)胞毒性等性質(zhì)的擔(dān)憂，一些學(xué)者嘗試將具有細(xì)胞抑制作用的西羅莫司涂布在球囊表面。西羅莫司因親脂性低，難以吸附到球囊表面且不易在血管壁中維持有效的血藥濃度，MagicTouch西羅莫司涂層球囊將西羅莫司封裝在直徑為100～300 nm的親脂性微球中，當(dāng)球囊擴(kuò)張與血管壁接觸時(shí)，脂質(zhì)微球可充當(dāng)“微通道”，將西羅莫司迅速地轉(zhuǎn)移到血管壁并發(fā)揮持久的抗增殖作用[6]；El-Mokdad等[7]經(jīng)過(guò)24個(gè)月隨訪證實(shí)了這種新型的DCB應(yīng)用于冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)狹窄及原發(fā)病變的有效性；TRANSFORMⅠ試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了該DCB治療冠狀動(dòng)脈小血管病變后6個(gè)月的管腔獲益不劣于紫杉醇DCB，可作為治療小血管病變的又一選擇[6]。然而關(guān)于西羅莫司DCB應(yīng)用于冠狀動(dòng)脈疾病的臨床研究證據(jù)尚少，故本文主要介紹紫杉醇DCB。

2 DCB應(yīng)用于冠狀動(dòng)脈小血管病變的臨床研究

2.1 單純DCB與DES治療冠狀動(dòng)脈小血管病變的療效對(duì)比

眾多研究[8-13]表明，在冠狀動(dòng)脈小血管病變的治療中，DCB的療效不劣于DES。BELLO研究將182例小血管(<2.8 mm)病變患者分為DCB組和第一代紫杉醇DES組，研究發(fā)現(xiàn)，與DES相比，DCB組6個(gè)月時(shí)的晚期管腔丟失(late lumen loss，LLL)更少[8]，后續(xù)3年的隨訪中，DCB組的主要不良心臟事件(major adverse cardiac events，MACE)的發(fā)生率明顯低于DES組(14.4% vs 30.4%，P=0.015)。該研究顯示了DCB治療6個(gè)月時(shí)血管造影的優(yōu)勢(shì)，且DCB組3年后的臨床結(jié)果更佳[9]。RESTORE SVD研究作為第一個(gè)比較DCB和第二代佐他莫司DES治療冠狀動(dòng)脈小血管病變的中國(guó)研究，得出了類(lèi)似的結(jié)論，考慮到LLL在一定程度上受到血管直徑的影響，該研究共納入230例小血管(2.00～2.75 mm)病變患者，以9個(gè)月時(shí)病變節(jié)段內(nèi)直徑狹窄百分比為主要終點(diǎn)。結(jié)果表明，與第二代DES相比，DCB同樣顯示了為期9個(gè)月的血管造影的非劣效性(DCB vs DES: 29.6%±2.0% vs 24.1%±2.0%，P非劣效<0.001)[10]。后續(xù)的PICCOLETOⅡ研究納入232例小血管病變患者，隨機(jī)分配到新型DCB組和最新一代的依維莫司DES組，中位隨訪時(shí)間189 d，結(jié)果顯示DCB組的LLL值較低(0.04 mm vs 0.17 mm，P優(yōu)越性=0.03)，證實(shí)了新一代的DCB應(yīng)用于冠狀動(dòng)脈小血管病變的血管造影優(yōu)勢(shì)[11]。

上述研究均是以血管造影作為主要終點(diǎn)，不足以顯示出臨床硬終點(diǎn)事件的差異，BASKET-SMALL 2則是針對(duì)臨床終點(diǎn)的大型研究。該研究將758例冠狀動(dòng)脈小血管(<2.8 mm)病變患者隨機(jī)分配到DCB組和第二代DES組(紫杉醇或依維莫司DES)，治療12個(gè)月后，兩組的MACE發(fā)生率無(wú)差異(DCB組的7.5% vs DES組的7.3%，P=0.918)[12]，后續(xù)3年隨訪結(jié)果表明，DCB組和DES組MACE發(fā)生率非常相似(HR=0.99，P=0.95)。該研究首次證實(shí)了DCB治療冠狀動(dòng)脈小血管病變的臨床終點(diǎn)的非劣效性，且與DES相比，其有效性和安全性至少可維持3年[13]。

然而，該領(lǐng)域存在著一些不同的研究結(jié)果，PICCOLETO研究的中期分析顯示DCB組6個(gè)月后靶病變狹窄率(43.6%±27.4% vs 24.3%±25.1%，P=0.029)和MACE發(fā)生率(35.7% vs 13.8%，P=0.054)均較高，分析原因可能是該DCB釋放到血管壁中紫杉醇的濃度較低，球囊預(yù)擴(kuò)張準(zhǔn)備不足以及緊急支架植入率較高[14]。與PICCOLETO研究的結(jié)果一致，Silverio等[15]的研究納入了14 788例血管直徑<2.5 mm的患者，1 154例接受DCB治療，13 634例接受DES治療。結(jié)果顯示，與DES組相比，DCB組再狹窄率更高(4.1% vs 1.8%，P<0.001)，發(fā)生靶病變血栓、全因死亡和心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)在各組之間無(wú)顯著差別。該研究認(rèn)為，對(duì)于小冠狀動(dòng)脈的介入治療，DCB尚不能代替DES。

綜上所述，關(guān)于DCB是否可代替DES成為冠狀動(dòng)脈小血管病變患者的最佳治療選擇，目前仍存在爭(zhēng)議，需大規(guī)模臨床隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。

2.2 DCB與金屬裸支架的聯(lián)合治療在冠狀動(dòng)脈小血管病變中的應(yīng)用

共識(shí)[3]表明，當(dāng)球囊預(yù)擴(kuò)張后出現(xiàn)次優(yōu)的造影結(jié)果時(shí)(血管夾層C-F級(jí)，TIMI血流<3級(jí)，或殘余狹窄>30%)，血管急性閉塞風(fēng)險(xiǎn)較高，需緊急植入金屬裸支架(bare metal stents，BMS)。然而，研究表明DCB與BMS聯(lián)合治療冠狀動(dòng)脈小血管病變并未展現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)，反而增加了靶病變?cè)侏M窄和靶病變血運(yùn)重建(target lesion revascularization，TLR)的風(fēng)險(xiǎn)。PEPCADI研究顯示單純DCB治療組12個(gè)月后TLR發(fā)生率為4.9%，聯(lián)合BMS治療組TLR的發(fā)生率為28.1%(P<0.001)，提示DCB聯(lián)合BMS治療劣于單純DCB治療[16]，在BASKET-SMALL 2研究的亞組分析中得出了同樣的結(jié)論，DCB聯(lián)合BMS治療的MACE發(fā)生率顯著高于單純DCB組(15.8% vs 7.0%，P=0.230 6)[12]。Hui等[17]的研究發(fā)現(xiàn)球囊與血管直徑的比值每增加0.1，血管夾層的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加2.2倍。目前指南推薦選擇合適的球囊裝置(DCB球囊的直徑與血管直徑的比率應(yīng)控制在0.8～1.0)、進(jìn)行充分的病變預(yù)擴(kuò)張以及采取以血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)為指導(dǎo)的功能學(xué)評(píng)估等手段，對(duì)于指導(dǎo)DCB的介入治療尤為重要[3]。

2.3 單純DCB在特殊人群的冠狀動(dòng)脈小血管病變中的應(yīng)用

單純DCB治療冠狀動(dòng)脈小血管病變有著較好的療效，尤其在高出血風(fēng)險(xiǎn)、糖尿病、復(fù)雜的血管病變以及合并急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的患者中獲益更佳。

2.3.1 DCB在高出血風(fēng)險(xiǎn)患者中的應(yīng)用

植入DES后，為期12個(gè)月的雙聯(lián)抗血小板治療可能會(huì)對(duì)高出血風(fēng)險(xiǎn)的老年患者產(chǎn)生不利影響，DCB因其雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)間更短(通常4周)，可顯著降低出血風(fēng)險(xiǎn)，成為此類(lèi)患者的首選。一項(xiàng)評(píng)估DCB在老年冠狀動(dòng)脈小血管病變中療效的研究共納入447例患者(334例年齡<75歲，113例年齡≥75歲)，其中，老年組中合并高血壓、腎功能不全、心房顫動(dòng)和血管鈣化等基礎(chǔ)疾病的患者比例更高，結(jié)果顯示在第30天時(shí)，年輕組有1例需行TLR的心肌梗死患者，而老年組未觀察到MACE；9個(gè)月時(shí)，兩組的MACE和TLR的發(fā)生率無(wú)顯著差異，兩組患者均未發(fā)生心源性死亡。研究表明，盡管老年組合并基礎(chǔ)疾病更多，應(yīng)用DCB治療同樣安全有效[18]。

2.3.2 DCB在糖尿病患者中的應(yīng)用

接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的患者中25%以上患有糖尿病(diabetes mellitus，DM)，此類(lèi)患者冠狀動(dòng)脈血管損害較早且進(jìn)展快，常呈多支、彌漫性和小血管樣改變，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后預(yù)后較差，DCB因其快速和均勻地給藥以及無(wú)異物植入等優(yōu)勢(shì)被用于DM合并小血管病變患者的治療[3]。謝江波等[19]的研究納入39例DM合并冠狀動(dòng)脈小血管病變患者，采取單純DCB治療，結(jié)果顯示，術(shù)后即刻最小管腔直徑較術(shù)前顯著增加[(1.64±0.38) mm vs (0.92±0.43) mm，P<0.01]，6個(gè)月后血管造影顯示DCB治療后患者的LLL值較低[(0.18±0.31)mm]，且隨訪期間無(wú)死亡和心肌梗死事件發(fā)生，證實(shí)DCB治療DM合并冠狀動(dòng)脈小血管病變的短期療效肯定。BELLO研究中共65例DM患者完成了3年隨訪，其中DCB組35例，紫杉醇洗脫支架組30例，該研究顯示DCB組MACE的發(fā)生率更低(15.4% vs 38.9%，P=0.02)[9]，進(jìn)一步證實(shí)了DCB治療DM合并冠狀動(dòng)脈小血管病變的長(zhǎng)期療效。

2.3.3 DCB在復(fù)雜冠狀動(dòng)脈小血管病變患者中的應(yīng)用

DES應(yīng)用于慢性完全閉塞和分叉病變等復(fù)雜小血管病變的手術(shù)成功率低，遠(yuǎn)期臨床預(yù)后差，DCB作為一種新興的技術(shù)被用于這些復(fù)雜病變的治療[3]。Onishi等[20]的研究證實(shí)了DCB在新生冠狀動(dòng)脈小血管病變中(包括慢性完全閉塞和分叉病變)的療效，該研究納入52例參考血管直徑為(1.93±0.63)mm的患者，其中，慢性完全閉塞病變12例(20%)，分叉病變18例(33%)，8個(gè)月的血管造影顯示DCB治療后患者的LLL極少，甚至有陽(yáng)性擴(kuò)大的趨勢(shì)[LLL為(-0.01±0.44)mm]，再狹窄率為20%，未發(fā)生心源性死亡，發(fā)生5例(9%)血管造影驅(qū)動(dòng)的TLR，不僅證實(shí)了DCB治療復(fù)雜冠狀動(dòng)脈小血管病變的血管造影優(yōu)勢(shì)，還顯示出了較好的臨床結(jié)果。

2.3.4 DCB在ACS患者中的應(yīng)用

《2018 ESC/EACTS心肌血運(yùn)重建指南》指出，任何經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療均需使用DES治療(Ⅰ，A)[21]，但對(duì)于合并小血管病變的ACS患者，應(yīng)用DES治療后存在支架內(nèi)再狹窄和支架內(nèi)血栓形成率高等問(wèn)題。DCB無(wú)異物植入，減少了內(nèi)膜的炎癥反應(yīng)，降低了ACS患者的血栓負(fù)荷，在ACS合并小血管病變的治療中表現(xiàn)出特殊的應(yīng)用價(jià)值。Ahmad等的研究納入了447例小血管(2.00～2.75 mm)病變患者，其中ACS組113例，非ACS組334例，DCB治療30 d后ACS組MACE的發(fā)生率更低(0% vs 0.3%，P=0.599)，隨訪9個(gè)月后，ACS組的MACE發(fā)生率(3.6% vs 5.0%，P=0.601)和TLR發(fā)生率(1.2% vs 4.3%，P=0.18)仍低于非ACS組[22]。在一項(xiàng)ACS患者占比為70.4%的小血管病變中應(yīng)用DCB也得出了相同的結(jié)論，表明DCB可替代DES，成為治療合并小血管病變的ACS患者的又一治療選擇[23]。

3 DCB技術(shù)面臨的問(wèn)題及未來(lái)展望

DCB作為一種新的介入技術(shù)，其在冠狀動(dòng)脈小血管病變中的有效性已被廣泛證實(shí)，但該技術(shù)尚存在以下問(wèn)題：(1)DCB缺乏機(jī)械支撐，不能克服管壁的彈性回縮，出現(xiàn)嚴(yán)重夾層時(shí)需緊急植入支架；(2)球囊膨脹時(shí)間短，加之血流沖刷的影響，DCB維持藥物濃度的能力是否等同于DES尚不明確；(3)紫杉醇治療窗窄，易導(dǎo)致細(xì)胞毒性。未來(lái)的DCB技術(shù)隨著賦形劑的改進(jìn)和西羅莫司替代紫杉醇的引入而不斷發(fā)展[24]，仍需設(shè)計(jì)良好的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)其在冠狀動(dòng)脈領(lǐng)域的獲益。