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    穴位貼敷治療原發(fā)性高血壓的研究進(jìn)展

    2022-12-06 12:41:23賴觀亭張富
    關(guān)鍵詞:內(nèi)分泌細(xì)胞因子穴位

    賴觀亭,張富

    (1.福建中醫(yī)藥大學(xué),福建 福州 350122;2.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院,福建 福州 350004)

    0 引言

    高血壓是一個(gè)重大的經(jīng)濟(jì)和公共衛(wèi)生問(wèn)題,是繼發(fā)性疾病發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素,并導(dǎo)致心血管疾病,這是目前中西方世界的“頭號(hào)殺手”。近年來(lái),全球高血壓疾病的流行趨勢(shì)越來(lái)越嚴(yán)峻,高血壓疾病及其所產(chǎn)生的并發(fā)癥越來(lái)越受到人們的重視。有報(bào)道表明,高血壓患者在接受常規(guī)治療后仍然有 40% 的患者降壓效果不佳[1],反映出高血壓的發(fā)病正在受其他病因機(jī)制的影響,如神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)機(jī)制。王曉燕等[2],袁乃榮等[3]研究發(fā)現(xiàn)穴位貼敷法對(duì)患者神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)有著積極的影響,可以通過(guò)影響神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽、激素、細(xì)胞因子來(lái)達(dá)到整體調(diào)節(jié)的作用。穴位貼敷具有降壓效果[4],但其作用機(jī)制尚未完全闡明。因此深入研究穴位貼敷在導(dǎo)致 EH 發(fā)病的神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用機(jī)制可望為臨床治療高血壓提供新的策略,本文將對(duì)此進(jìn)行探討。

    1 原發(fā)性高血壓發(fā)病的神經(jīng)免疫內(nèi)分泌學(xué)機(jī)制

    當(dāng)前已知的高血壓發(fā)病機(jī)制包括了鹽-水失衡,交感神經(jīng)系統(tǒng)功能亢進(jìn)[5],腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活[6],血管內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞功能障礙等[7]。近年來(lái),有關(guān)于神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)之間相互作用關(guān)系的研究發(fā)展迅速,已經(jīng)成為一門(mén)獨(dú)立的邊緣學(xué)科,被稱之為神經(jīng)免疫內(nèi)分泌學(xué)(Neuro-immuno-endocrinology, NIE)[8]。這一學(xué)科的發(fā)現(xiàn)及相關(guān)研究對(duì)高血壓疾病的認(rèn)識(shí)與治療提供了新視角,而將神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫三大調(diào)節(jié)系統(tǒng)聯(lián)系在一起是其共用的“編碼詞”—神經(jīng)肽類(lèi)、神經(jīng)激素類(lèi)和內(nèi)分泌激素及其對(duì)應(yīng)受體[9]。這些化學(xué)信息分子相互作用與高血壓疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。

    1.1 神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)血壓的影響

    神經(jīng)肽(NPY)與神經(jīng)降壓素(NT)是兩種血管活性肽,兩者的動(dòng)態(tài)平衡紊亂與血壓的升高有著密切關(guān)系。NPY作為一種神經(jīng)遞質(zhì),其作用主要是通過(guò)直接收縮血管,間接增加收縮血管物質(zhì)的分泌,讓血管平滑肌細(xì)胞增殖,使舒張血管物質(zhì)作用減弱,從而導(dǎo)致外周血管阻力上升,引發(fā)血壓的升高,因此 NPY 參與了血壓升高的生理病理過(guò)程[10-11]。NT存在于人體下丘腦、垂體柄等部位,可以減少內(nèi)源性去甲腎上腺素的釋放和增加組織胺和5-羥色胺釋放,該作用機(jī)制使血管舒張從而降低血壓[12]。在NPY與NT保持相對(duì)平衡時(shí),機(jī)體處于正常的生理狀態(tài),血壓也波動(dòng)在正常范圍之內(nèi),兩者的相互作用參與了高血壓的發(fā)生與進(jìn)展。余澤琪等人[13]研究支持 NYP 與 NT 在 EH 的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮了重要作用,高血壓患者血漿中 NPY含量均高于對(duì)照組,并且血壓值越高血漿中 NPY 的水平也隨之升高,因此血漿 NPY 水平與血壓升高的關(guān)系呈正相關(guān),而 NT 水平與血壓升高呈現(xiàn)出負(fù)相關(guān)的關(guān)系。紀(jì)文新等人[14]發(fā)現(xiàn),各級(jí)原發(fā)性高血壓患者血漿中NPY的含量明顯高于對(duì)照組,且EH(Ⅲ級(jí))高于Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí),呈遞進(jìn)關(guān)系,NPY的含量越高,患者血壓水平越高。而實(shí)驗(yàn)組患者血漿中 NT 的水平與高血壓的關(guān)系則完全相反,隨著高血壓病情的加重,NT的含量隨之降低。

    1.2 激素對(duì)血壓的影響

    高血壓發(fā)病與內(nèi)分泌系統(tǒng)有著密切關(guān)系。一些內(nèi)分泌激素?fù)碛须p重作用其一是起全身性調(diào)節(jié)作用,其二是起局部調(diào)節(jié)作用[15]。激素—是由內(nèi)分泌腺和散在內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的高效能的生物活性物質(zhì),可在組織液或血液傳遞過(guò)程中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。一些激素的異常分泌會(huì)使血管收縮,導(dǎo)致高血壓發(fā)生發(fā)展。內(nèi)皮素(ET)與一氧化氮(NO),血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌出 ET,可以使血管收縮,內(nèi)皮衍生出血管遲緩因子—NO,可以使血管舒張,二者共同作用于血管,影響著血壓的發(fā)生與變化。劉永生[16]研究發(fā)現(xiàn),其一,高血壓病組與正常對(duì)照組比較NO 降低而ET 升高;其二,EH 的危險(xiǎn)分級(jí)越高,會(huì)導(dǎo)致 NO 明顯降低以及ET 明顯升高,兩者的比值也會(huì)越小,結(jié)果表明二者的相互作用與高血壓的發(fā)生與進(jìn)展直接相關(guān)。血管內(nèi)皮細(xì)胞同時(shí)分泌 ET 和 NO,兩者成一定的比例,保持著動(dòng)態(tài)平衡,參與調(diào)節(jié)血管張力和維持血壓穩(wěn)定。若兩者平衡被打破,則可以引發(fā)原發(fā)性高血壓。

    1.3 細(xì)胞因子對(duì)血壓的影響

    最新研究發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致高血壓發(fā)病的原因包括了細(xì)胞免疫功能的紊亂[17]。機(jī)體免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子,是體內(nèi)細(xì)胞間相互作用的主要介質(zhì),參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答等方面,發(fā)揮著重要的作用[18]。高血壓的發(fā)病也表現(xiàn)為細(xì)胞慢性炎癥的過(guò)程,血壓升高后對(duì)血管壁產(chǎn)生剪切力和氧化應(yīng)激等導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷,經(jīng)過(guò)炎癥因子一系列的反應(yīng)后,最終導(dǎo)致心臟和血管重構(gòu),進(jìn)而又推進(jìn)高血壓的進(jìn)展[19]。

    1.3.1 白細(xì)胞介素類(lèi)對(duì)血壓的影響

    白細(xì)胞介素,簡(jiǎn)稱白介素(IL),屬于淋巴細(xì)胞中的一種,在白細(xì)胞或免疫細(xì)胞相互之間發(fā)揮作用。有研究表明 IL-1、IL-2、IL-4、IL-8和IL-10等與高血壓的關(guān)系十分密切,可以參與與介導(dǎo)高血壓的發(fā)生與進(jìn)展。IL-4 和IL-10是抗炎免疫反應(yīng)的重要介質(zhì)。IL-4 是由 T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞產(chǎn)生的一種多效性細(xì)胞因子,可刺激免疫球蛋白 E 的產(chǎn)生和免疫球蛋白 G1 抗體的產(chǎn)生。已知 IL-4 還可以增加主要組織相容性復(fù)合體 II 類(lèi)和 CD23 并抑制促炎細(xì)胞因子。IL-10 由免疫細(xì)胞(例如 T 輔助 (Th) 2、Th1 和 Th17)和非免疫細(xì)胞(包括角質(zhì)形成細(xì)胞和上皮細(xì)胞)產(chǎn)生。IL-10 介導(dǎo)其通過(guò)抑制促炎細(xì)胞因子如IL -1、IL-6、IL-2 和腫瘤壞死因子 (TNF) 來(lái)發(fā)揮抗炎作用。Zemse,SM等人[20]最近的一項(xiàng)研究在離體的小鼠主動(dòng)脈中證明 IL-10 可以預(yù)防由 TNF-α引起的內(nèi)皮功能障礙。Piyali Chatterjee等人[21]的研究報(bào)告證明,在P-PIC 小鼠中,用 IL-4、IL-10 或兩者都使 SBP 和內(nèi)皮功能正常化。而 IL-1、IL-4 和 IL-8 可促進(jìn)平滑肌細(xì)胞 DNA 合成及增殖,讓血管外周阻力上升,導(dǎo)致血壓進(jìn)一步升高[22]。

    1.3.2 腫瘤壞死因子-α

    高血壓被認(rèn)為是低度炎癥性疾病,以存在各種促炎細(xì)胞因子為主要特征。腫瘤壞死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α, TNF-α)是促炎細(xì)胞因子的一種成分,可直接導(dǎo)致內(nèi)皮功的能障礙,使血壓升高;間接讓血管平滑肌細(xì)胞增生,致使血管壁增厚、管腔狹窄繼而外周阻力增高,血壓上升[23]。此外,血壓升高造成內(nèi)皮功能障礙后,血管內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞會(huì)進(jìn)一步缺血缺氧,TNF -α的分泌增加,導(dǎo)致了高血壓病漸進(jìn)性惡化。

    1.3.3 C 反應(yīng)蛋白(C-reaction protein CRP)

    CRP是在機(jī)體炎癥反應(yīng)急性期時(shí),可以通過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)出的非特異性標(biāo)志物。高血壓患者血漿中可以檢測(cè)出CRP,并且比正常人群的含量更高,可以作為預(yù)測(cè)心血管疾病的實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)因子之一[24]。陳靈鋒[25]的研究顯示實(shí)驗(yàn)組患者血漿中的CRP水平明顯高于對(duì)照組,同時(shí)高血壓分級(jí)越高,高血壓病情越重血漿中的CRP水平升高的越明顯,說(shuō)明高血壓病的發(fā)生進(jìn)展和CRP水平密切相關(guān)。

    綜上所述神經(jīng)遞質(zhì)、激素和細(xì)胞因子這些化學(xué)信息分子將神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)緊密的聯(lián)系在一起。因?yàn)樯窠?jīng)遞質(zhì)可以合成并釋放組織胺等炎性物質(zhì)和白細(xì)胞介素(IL)等細(xì)胞因子,即IL-1、IL-6。另一方面,免疫細(xì)胞可以合成和釋放神經(jīng)遞質(zhì)和激素,如促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、內(nèi)啡肽、血管活性腸肽(VIPs)等[26]。以上所述,高血壓患者自身神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽、激素、細(xì)胞因子均處于紊亂、激活的狀態(tài),三者相互作用、互相調(diào)節(jié),共同促進(jìn)了高血壓病的發(fā)生發(fā)展。

    而在中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的各類(lèi)古籍中并沒(méi)有高血壓這一病名的明確記載,而是根據(jù)其臨床的主要癥狀將它歸屬于“眩暈”“頭痛”等范疇進(jìn)行診治[27]。中醫(yī)內(nèi)科學(xué)書(shū)中依據(jù)高血壓病的臨床癥狀和體征,將高血壓病的證型分為:肝陽(yáng)上亢型、肝風(fēng)上擾型、陰虛陽(yáng)亢型、痰濕壅盛型、陰陽(yáng)兩虛型等,并將其病因歸因于飲食、情志、年老體虛等方面,病機(jī)主要為風(fēng)、火痰、瘀互相搏結(jié)而發(fā)病[28]。這是中醫(yī)辨證治療高血壓疾病的理論基礎(chǔ)。

    2 穴位貼敷的臨床研究

    2.1 機(jī)理

    穴位貼敷屬于中醫(yī)外治法,以中醫(yī)理論為基礎(chǔ),以整體觀念和辨證論治為原則,指將根據(jù)藥物的歸經(jīng)屬性對(duì)癥選藥,辨證選穴,將其貼敷在人體穴位以防治疾病的一種外治療法[29]。穴位貼敷的治療原理是經(jīng)過(guò)中醫(yī)辨證選穴后,將藥物貼敷于穴位之上,刺激皮部與經(jīng)絡(luò)后,通過(guò)經(jīng)絡(luò)的傳導(dǎo)將藥物藥性作用于相關(guān)臟腑,達(dá)到治療疾病的效果?,F(xiàn)代醫(yī)學(xué)的不斷深入地研究發(fā)現(xiàn),穴位貼敷療法綜合了藥物、腧穴、經(jīng)絡(luò)、臟腑等多重因素,可以導(dǎo)致貼敷部位的組織結(jié)構(gòu)、皮膚、神經(jīng)等發(fā)生一定的改變,如穴位處皮膚溫度升高,毛細(xì)血管得到擴(kuò)張,而中藥藥性及有效物質(zhì)可以透過(guò)皮膚,通過(guò)流經(jīng)血液及淋巴發(fā)揮治療疾病的功用,亦或是直接調(diào)節(jié)大腦皮層和植物神經(jīng)系統(tǒng),通過(guò)神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌機(jī)制產(chǎn)生多重且積極的影響,達(dá)到調(diào)節(jié)機(jī)體,治療疾病的目的[30-31]。穴位貼敷療法治療高血壓疾病的臨床作用機(jī)理可能與以下幾方面有關(guān):

    2.1.1 改善血流動(dòng)力學(xué)及外周阻力

    徐巧仙[32]等研究了降壓散穴位貼敷及指壓降壓溝聯(lián)合西藥治療陰虛陽(yáng)亢原發(fā)性高血壓患者,治療后觀察組血清血管緊張素Ⅱ水平低于對(duì)照組。有研究表明血漿腎素(E)能催化血管緊張素原轉(zhuǎn)為血管緊張素Ⅰ(AngⅠ),AngⅠ被血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)降解為血管緊張素Ⅱ(AngⅡ), 而 AngⅡ是 RAAS 中的關(guān)鍵,能夠?qū)е卵苁湛s從而令血壓升高,并且促進(jìn)醛固酮(ALD)分泌,而 ALD 保鈉排鉀,導(dǎo)致水的重吸收增加從而進(jìn)一步令血壓上升。此外 ALD 還能損傷血管內(nèi)皮,導(dǎo)致血管重構(gòu),加快動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程,進(jìn)一步令血壓波動(dòng)[33]。同時(shí),馬慧哲[34]研究發(fā)現(xiàn)研究組高血壓患者在經(jīng)過(guò)穴位貼敷聯(lián)合常規(guī)西藥治療后降壓的總有效率,心臟每搏量和心搏出量高于對(duì)照組,外周血管阻力較對(duì)照組下降明顯以及各項(xiàng)生活質(zhì)量評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組。因此,穴位貼敷療法可以通過(guò)降低外周阻力,改善心流動(dòng)力學(xué)來(lái)達(dá)到降低血壓的臨床療效。

    2.1.2 對(duì)血脂的調(diào)節(jié)作用

    黃松旭[35]將62例痰熱型高血壓患者隨機(jī)分成了對(duì)照組和試驗(yàn)組,對(duì)照組口服西藥,試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合升降散加味穴位貼敷,研究結(jié)果表明穴位貼敷療法可以有效降低血壓水平,且患者眩暈、頭痛癥狀改善,同時(shí)治療組甘油三酯和同型半胱氨酸在治療后明顯較治療前低,因此穴位貼敷療法可以通過(guò)改善血脂代謝以調(diào)控血壓。

    2.1.3 對(duì)神經(jīng)免疫內(nèi)分泌學(xué)調(diào)控

    皮膚是腧穴的重要組成部分,《素問(wèn)·皮部論》提出十二經(jīng)脈功能和絡(luò)脈之氣功能反應(yīng)于體表的部位稱為十二皮部?,F(xiàn)代研究表明皮膚分泌多種神經(jīng)肽類(lèi)、神經(jīng)激素類(lèi)和內(nèi)分泌激素,同時(shí)發(fā)揮免疫防御功能,參與機(jī)體免疫激活和免疫應(yīng)答等活動(dòng),是人體中集神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫于一體的大型器官[36]。由此,有研究人員提出神經(jīng)纖維、免疫和內(nèi)分泌細(xì)胞共同形成的神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成了腧穴結(jié)構(gòu)中重要的一部分[37]。神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)會(huì)分泌和釋放出眾多神經(jīng)遞質(zhì)、免疫細(xì)胞因子和內(nèi)分泌激素,以及對(duì)應(yīng)的受體會(huì)在機(jī)體內(nèi)相互作用并且產(chǎn)生影響。因此,這一過(guò)程是穴位貼敷發(fā)揮局部和全身治療作用的生物學(xué)載體[38]。趙會(huì)芬[39]等用吳茱萸貼敷高血壓患者足底涌泉穴,有效降低血壓的同時(shí),還可降低患者血內(nèi)皮素水平。張軒[40]將96例陰虛陽(yáng)亢證高血壓患者隨機(jī)分為三組,對(duì)照組予西醫(yī)治療,治療組A在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用耳穴壓豆治療,治療組B在治療組A的基礎(chǔ)上加用養(yǎng)陰降壓方穴位貼敷治療,研究發(fā)現(xiàn)穴位貼敷療法能夠平穩(wěn)降低血壓水平并且對(duì)降低炎癥因子CRP含量有較好的作用,說(shuō)明了穴位貼敷治療在抗炎方面有不錯(cuò)的療效。張玲等[41]以血清中血管活性物質(zhì)含量等作為觀察檢驗(yàn)指標(biāo),將100例陰性體質(zhì)高血壓患者分為兩組,對(duì)照組50例予西醫(yī)治療,治療組50例在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加上臍灸聯(lián)合穴位貼敷療法,研究發(fā)現(xiàn)治療組患者血漿中ET含量較對(duì)照組低,NO含量較對(duì)照組高,穴位貼敷療法可以改善血清中血管活性物質(zhì)含量。因此,穴位貼敷療法可以通過(guò)影響神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)所分泌和釋放出的神經(jīng)肽類(lèi)、神經(jīng)激素類(lèi)和內(nèi)分泌激素,達(dá)到調(diào)控血壓的作用。

    2.2 穴位貼敷存在的不足

    穴位貼敷的理論基礎(chǔ)薄弱,臨床上穴位貼敷方多由內(nèi)服方而來(lái),但是經(jīng)口給藥的作用機(jī)制并不能解釋經(jīng)皮給藥的作用機(jī)制,缺少對(duì)穴位貼敷的作用部位、作用時(shí)間、作用頻率、作用途徑和物質(zhì)基礎(chǔ)的大量基礎(chǔ)研究和臨床研究。并且貼敷方的內(nèi)服功效并不能代表外用功效,如吳茱萸內(nèi)服可用于治療胃冷疼痛、嘔吐吞酸、寒濕泄瀉、寒疝氣痛,而外用則可利用吳茱萸的主要成分吳茱萸堿、次堿和含揮發(fā)油擴(kuò)張血管的特性,改善局部循環(huán),促使炎癥和過(guò)敏性腫脹消退[42]。且穴位貼敷面臨和中藥口服方一樣的困局,如中藥成分繁多,中藥的有效成分需經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化才能發(fā)揮藥效,使得穴位貼敷作用成分無(wú)法明確,藥物代謝途徑無(wú)法明晰等。

    3 總結(jié)和展望

    穴位貼敷療法是中醫(yī)外治法,以中醫(yī)理論為基礎(chǔ),運(yùn)用經(jīng)絡(luò)學(xué)說(shuō)在患者機(jī)體上選取對(duì)應(yīng)腧穴后選用不同穴位貼敷方進(jìn)行治療,以達(dá)到治療疾病和緩解患病痛苦的目的[43]。綜上所述穴位貼敷對(duì)高血壓的臨床治療療效穩(wěn)定,不僅可以緩慢平穩(wěn)的降低血壓,還能減輕患者疾病的痛苦,有效提高患者生活質(zhì)量。穴位貼敷的經(jīng)皮給藥方式,可以有效避免肝臟的首過(guò)效應(yīng),減少藥物的不良反應(yīng)。現(xiàn)代理論研究也發(fā)現(xiàn)穴位貼敷能通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng),影響神經(jīng)肽、內(nèi)分泌激素和細(xì)胞因子,為治療高血壓病和其發(fā)病機(jī)制的研究開(kāi)拓新的線索和思路。需要指出的是,目前對(duì)穴位貼敷的作用機(jī)制研究還不夠深入,現(xiàn)階段的臨床實(shí)驗(yàn)和研究都有以下的問(wèn)題,如檢測(cè)指標(biāo)不夠詳盡,治療期較短,實(shí)驗(yàn)跟蹤觀察期短,穴位貼敷操作不夠規(guī)范,實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)不一致,對(duì)臨床療效標(biāo)準(zhǔn)也沒(méi)有統(tǒng)一的規(guī)范。因此,更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶匝芯繉?duì)穴位貼敷治療高血壓機(jī)制的研究尤為重要,進(jìn)一步建立科學(xué)規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)用以指導(dǎo)穴位貼敷臨床治療高血壓病,最大限度的提高穴位貼敷療法的臨床療效和最大可能的發(fā)揮出其優(yōu)勢(shì),讓穴位貼敷療法真正的為高血壓患者帶來(lái)福音。

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