免疫吸附療法在風(fēng)濕性疾病中的研究*

劉芹 李夢蘭 肖東琴 謝青青綜述 帥世全審校

(南充市中心醫(yī)院·川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院風(fēng)濕免疫科，四川 南充 637000)

免疫吸附療法是一種基于親和力原理的血液凈化程序，通過外周或中心靜脈提取患者血液，在血液中加入抗凝劑，然后經(jīng)過過濾器將血液中的血漿及血細(xì)胞分離，等離子體泵將分離的血漿輸送到吸附器，通過吸附柱上具有高親和力的物質(zhì)去除致病因子，最后將提純的血漿與紅細(xì)胞血液成分一起回輸給患者[1]。與血漿置換相比，其最大的優(yōu)點在于無需補(bǔ)充外源性血漿或血液成分，從而有效避免血液傳播型疾病或過敏反應(yīng)，安全性更高[2]。目前該療法已在多種免疫性疾病中開始應(yīng)用[3]，本文介紹其在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等風(fēng)濕病中的應(yīng)用研究。

1 免疫吸附與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis, RA)是一種慢性全身性自身免疫性疾病，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為主要是因為免疫紊亂：活化的T細(xì)胞與體內(nèi)天然細(xì)胞，如B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及滑膜成纖維細(xì)胞相互作用，導(dǎo)致細(xì)胞因子 (IL-15、TNF-α、IFN-γ等)、酶類[金屬基質(zhì)蛋白酶(MMPs)、透明質(zhì)酸酶等]、血管生長因子(如FGF、VEGF等)及趨化因子IL-8、GRO-α、MCP-1、MIP-1α等炎癥因子分泌，從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨及骨破壞[4]。 目前RA的治療主要是改善病情的抗風(fēng)濕藥物(Disease-modifying anti-rheumatic drugs,DMARDs)及免疫抑制劑。但上述藥物不能在短時間內(nèi)控制疾病活動度，同時會合并一些嚴(yán)重感染、腫瘤等情況。1994年首次報道免疫吸附應(yīng)用于治療嚴(yán)重難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[5]。1999年，(Prosorba?)吸附柱免疫吸附治療經(jīng)美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)使用于難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[6]。2002年美國風(fēng)濕病學(xué)會正式把免疫吸附治療納入治療難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療指南[7]。近年來國內(nèi)學(xué)者研究顯示，聯(lián)合免疫吸附治療，患者晨僵時間、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)及血沉、C反應(yīng)蛋白的改善率、總有效率明顯高于單用藥物治療[8]。還有研究顯示[9]，42例難治性RA患者采用免疫吸附療法治療后 VAS 評分、DAS28 評分均低于治療前， ACR 20 為 90.48%, ACR 50為 69.05%，ACR70為38.10%，并將緩解所需的類固醇限制在最低限度(10 mg/d)。有國外學(xué)者報道，一位嚴(yán)重難治性RA患者長期使用英夫利昔單抗和甲氨蝶呤治療后并發(fā)了細(xì)菌性脊柱炎。因病情加重，調(diào)整治療方案為小劑量激素聯(lián)合免疫吸附控制RA病情，并同時接受莫西沙星抗感染治療，進(jìn)行第一次免疫吸附后RA活動性立即得到緩解，持續(xù)的免疫吸附和低劑量類固醇治療作用下，RA活動性保持穩(wěn)定和不變，后期復(fù)查細(xì)菌性脊柱炎完全愈合[10]，印證了免疫吸附對于并發(fā)嚴(yán)重感染而無法使用激素及免疫抑制劑的RA患者是一種可替代治療方式。另有研究顯示[11]，合并乙肝的嚴(yán)重難治性RA患者應(yīng)用免疫吸附除了能清除類風(fēng)濕致病因子，還可降低DNA病毒量。張學(xué)武等[12]研究顯示免疫吸附對血流動力學(xué)的影響甚小，不會增加心血管系統(tǒng)負(fù)擔(dān)，對合并高血壓、心力衰竭及高齡等患者是一種合適的選擇。可見免疫吸附是治療難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的一種有效手段，能快速降低疾病活動度，緩解臨床癥狀，延緩病情發(fā)展，降低激素劑量，減少副作用發(fā)生。

2 免疫吸附與系統(tǒng)性紅斑狼瘡

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemiclupuserythematosus，SLE)是一種多種致病性自身抗體直接或通過免疫復(fù)合物的形成并介導(dǎo)器官、組織損傷的自身免疫疾病[13]。該病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為它是在遺傳因素、環(huán)境因素、雌激素水平等各種因素相互作用下導(dǎo)致免疫系統(tǒng)失衡，T細(xì)胞功能異常，其中CD4+CD25+調(diào)節(jié)性 T細(xì)胞能抑制B細(xì)胞的合成，進(jìn)而抑制抗雙鏈 DNA抗體的產(chǎn)生。當(dāng)CD4+CD25+調(diào)節(jié)性 T細(xì)胞功能異常時對B細(xì)胞的免疫抑制能力減弱，從而使得B細(xì)胞持續(xù)活化，進(jìn)而產(chǎn)生大量抗雙鏈 DNA抗體。另則Th2細(xì)胞主要輔助體細(xì)胞分化并產(chǎn)生抗體，其功能亢進(jìn)導(dǎo)致B細(xì)胞高度活化，進(jìn)而產(chǎn)生大量自身抗體，這些抗體與體內(nèi)相應(yīng)的自身抗原結(jié)合形成相應(yīng)的免疫復(fù)合物，沉積在關(guān)節(jié)、血管、腎小球等部位，導(dǎo)致組織損傷[14-16]。 糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑仍是目前治療SLE的主要方案[17]，但長期使用副作用較大，約有5%～20%的患者治療效果欠佳[18]。對于活動性重癥SLE，需要快速控制疾病活躍，從而達(dá)到臨床緩解，而藥物治療難以在短時間內(nèi)取得良好效果[16]。自1979年Terman等[19]將免疫吸附治療應(yīng)用于重癥SLE，便開啟了免疫吸附治療在SLE的應(yīng)用研究。梁勁松等[20]納入了85例SLE患者使用免疫吸附治療，研究結(jié)果顯示經(jīng)短時間內(nèi)抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、IgG均降低，補(bǔ)體C3升高，肌酐、24h尿蛋白均降低，白蛋白升高，所有指標(biāo)變化結(jié)果皆明顯優(yōu)于常規(guī)治療，表明其良好的臨床療效。楊榆娟等[18]研究結(jié)果顯示抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、IgG、IgA、IgM 指標(biāo)明顯下降，對肝腎功能、血常規(guī)等指標(biāo)無明顯影響。而肖棟梅等[21]的研究中顯示免疫吸附可改善血常規(guī)(白細(xì)胞、血紅蛋白及血小板均升高)，降低肌酐就及24h尿蛋白定量，但對IgA及IgM卻無明顯影響。張雪珍等[22]研究顯示免疫吸附治療可降低SLE間質(zhì)性肺炎患者的抗體滴度及免疫球蛋白水平，改善肺部活動性病變及肺通氣功能，提高患者生活質(zhì)量。有研究報道[23]，一位難治性狼瘡視網(wǎng)膜病變合并難治性神經(jīng)精神性狼瘡的青年患者經(jīng)靜脈脈沖式大劑量糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺甚至利妥昔單抗治療后癥狀無明顯改善且病情逐漸加重，予以免疫吸附治療后精神神經(jīng)癥狀明顯改善，顱腦MRI病變迅速消退，視力基本穩(wěn)定，自身抗體顯著清除。隨后Feng等[24]報告中也證實了免疫吸附對合并視網(wǎng)膜病變的精神性狼瘡的效果。有研究結(jié)果顯示[25]，免疫吸附治療SLE合并抗凝脂抗體綜合征，可快速降低抗心磷脂抗體IgG、IgM亞型(CIgG、CIgM)，其中CIgG更明顯，可見免疫吸附對于抗磷脂抗體陽性的SLE患者是一種降低抗心磷脂抗體水平的極好療法。暴發(fā)性狼瘡性心肌炎是一種罕見的嚴(yán)重情況，國外報道了1例暴發(fā)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡心肌炎合并心包填塞發(fā)生心源性休克，經(jīng)心包切開、免疫抑制劑、激素、血漿置換等治療后未見明顯好轉(zhuǎn)，射血分?jǐn)?shù)下降至25%，左心室舒張末期直徑55毫米，使用免疫吸附治療后病情得到改善，左心室內(nèi)徑正?；鲈簳r射血分?jǐn)?shù)恢復(fù)至50%[26]。

3 免疫吸附與ANCA相關(guān)性血管炎

ANCA相關(guān)血管炎(ANCA-associated vasculitis)是一種以小血管炎癥壞死和致病抗體存在為主要特征，累及多器官系統(tǒng)的自身免疫性疾病[27]。ANCA是ANCA 相關(guān)性血管炎的特征性致病抗體，其滴度的變化與病情的活動性及復(fù)發(fā)有密切關(guān)系[27]。其主要抗原為蛋白酶3(PR3)和髓過氧化物酶(MPO)，PR3-ANCA主要見于GPA，而MPO-ANCA與MPA相關(guān)[28]。國外研究發(fā)現(xiàn)功能不佳或相對較低的調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞(Treg)水平會釋放自身反應(yīng)性B細(xì)胞和漿細(xì)胞，它們的水平與ANCA水平相關(guān)[29]。國內(nèi)有研究報道Tregs 免疫抑制功能異常時，還可導(dǎo)致AVV中 T 細(xì)胞持續(xù)活化和慢性自身免疫炎癥的發(fā)展[30]。目前血漿置換已納入該病的治療指南，而免疫吸附與血漿置換大致一樣，其優(yōu)點是對血漿中致病物質(zhì)選擇性更高，且無需補(bǔ)充外源性血漿，因此在安全性更具有明顯優(yōu)勢[31-33]。王浩宇等[27]納入4例ANCA血管炎患者接受免疫吸附治療后關(guān)節(jié)痛、咯血、呼吸困難等臨床癥狀消失，CRP、ESR、血管炎活動度(BVAs)均下降，3例尿蛋白及肌酐水平明顯下降(1例因股動脈瘤破裂出血死亡)；1例致病抗體ANCA轉(zhuǎn)陰，2例在后續(xù)的免疫抑制治療期間ANCA分別轉(zhuǎn)陰。殷慧敏等[34]報道了1位ANCA 相關(guān)性血管炎導(dǎo)致急性腎衰竭的患者接受免疫吸附之后抗髓過氧化物酶抗體(MPO-Ab)水平降低、血肌酐從843 μmol/L降至321 μmol/L，免疫球蛋白均有不同程度下降，其中IgG尤為明顯。國外研究報道，長期血液透析和標(biāo)準(zhǔn)維持治療后病情嚴(yán)重復(fù)發(fā)的肉芽腫性多血管炎終末期腎病，使用免疫吸附治療后抗體滴度顯著降低，再聯(lián)合霉酚酸酯來抑制新的ANCA形成，達(dá)到臨床緩解，隨訪10個月后疾病仍處于緩解狀態(tài)[35]?？梢娒庖呶接行Ь徑馀R床癥狀，快速清除ANCA，抑制致病抗體活動，降低血管炎活動性，減少蛋白尿，改善腎功能，甚至需要透析治療的患者可以擺脫透析[36]。

4 免疫吸附與特發(fā)性炎癥性肌病

特發(fā)性炎癥性肌病(Idiopathic inflammatory myositis.IIM)是以骨骼肌損傷和皮膚慢性炎癥為主的一類風(fēng)濕性疾病，主要表現(xiàn)為對稱性的近端肌無力和肌酶升高[37]。臨床有一種罕見的皮肌炎，少有或沒有肌肉損傷表現(xiàn)，僅有典型的皮膚癥狀為Gottron丘疹和機(jī)械手，稱為臨床肌性皮肌炎(CADM)，研究表明，抗抗黑色素瘤分化相關(guān)基因-5抗體(MDA-5)陽性的CADM患者發(fā)生快速進(jìn)行性間質(zhì)性肺疾病(RP-ILD)的的風(fēng)險更高[38]。另一種主要以嚴(yán)重的近端肌無力，血清肌酸激酶水平明顯高為表現(xiàn)的稱為免疫介導(dǎo)性壞死性肌病(IMNM)，該病進(jìn)展迅速，病情嚴(yán)重，死亡率高。根據(jù)特異性自身抗體分為三個亞型：抗信號識別顆粒(抗SRP)陽性的IMNM、抗3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(抗HMGCR)陽性的IMNM及血清陰性的IMNM。前兩種抗體滴度與血清肌酸激酶水平相關(guān)，而血清肌酸激酶標(biāo)志著肌肉纖維壞死，可見兩種抗體對疾病發(fā)展起著重要作用；血清陰性的IMNM已證明發(fā)生惡心腫瘤的風(fēng)險高[39]。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，免疫吸附治療成功應(yīng)用于其他自身免疫疾病，在本病的研究也有相應(yīng)報道。王曉軍等[40]納入 12例多發(fā)性肌炎和33例皮肌炎患者，其中23例接受免疫吸附治療后短期內(nèi)血清 IgG、IgM水平、抗核抗體滴度以及CK、LDH、a-HBDH下降水平均顯著優(yōu)于單用藥物治療。相比常規(guī)藥物治療，聯(lián)合免疫吸附短時間內(nèi)改善患者臨床癥狀，降低血清肌酶水平，并對參與致病過程的抗核抗體或免疫球蛋白有較好的清除作用，這一點也在曹麗娜等[41]研究中得到證實。Sebastiani等[42]報道中顯示皮肌炎患者接受免疫吸附治療后皮膚損傷癥狀迅速緩解，聯(lián)合沙利度胺抑制促炎細(xì)胞因子分泌，使得治療效果得以很好地繼續(xù)維持，隨防5個月病情仍處于穩(wěn)定狀態(tài)。Shi等[43]報道了2位合并間質(zhì)性肺炎的抗MDA5抗體陽性臨床肌炎患者接受免疫吸附治療，一例呼吸困難及皮疹表現(xiàn)明顯改善；另一例氧合的主觀癥狀和血氣分析均有顯著好轉(zhuǎn)，后續(xù)隨訪復(fù)查肺間質(zhì)性病變明顯減少，可見免疫吸附還能改善肺功能，提供生活質(zhì)量。免疫吸附治療壞死性肌病的報道鮮少，查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)報道了一例合并隱原性機(jī)化性肺炎的抗SRP陽性壞死性肌炎經(jīng)免疫吸附聯(lián)合血漿置換治療后病情好轉(zhuǎn)，肺功能及影像學(xué)檢查均明顯改善，抗SRP抗體恢復(fù)陰性[44]。該研究雖不能完全明確治療效果為免疫吸附所致，但對該類疾病的治療方式提供了一個良好參考，即免疫吸附在壞死性肌炎病情危急情況下可作為一種后備治療選擇。

5 小結(jié)

綜上所述，免疫吸附治療對于單用藥物治療效不佳或病情危急重癥期的風(fēng)濕性疾病其短期內(nèi)效果是值得肯定的，可迅速緩解臨床癥狀，有效清除免疫球蛋白或致病抗體，降低疾病活動度，提供良好的“治療窗口期”，是一種有效治療自身免疫性疾病的新手段。但免疫吸附并不能成根源上抑制致病抗體、炎癥因子的產(chǎn)生，不能從根本上控制疾病的發(fā)展。要想達(dá)到疾病長期緩解和低活動狀態(tài)，仍需規(guī)律使用藥物，同時定期隨訪疾病活動指標(biāo)。