無功能性垂體腺瘤的治療及預(yù)后研究進展*

陳寧益綜述 陳益民審校

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，貴州 貴陽 550004；2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，貴州 貴陽 550004 )

垂體腺瘤(Pituitary adenomas，PAs)是成人鞍區(qū)最常見的良性腫瘤，約占所有顱內(nèi)腫瘤的10%～20%，僅次于膠質(zhì)瘤與腦膜瘤[1-3]。PAs起源于垂體前葉內(nèi)分泌細胞，其發(fā)病機制尚未完全闡明，現(xiàn)有研究表明，芳香烴受體相互作用蛋白(AIP)基因突變以及泛素特異性肽酶8、CDKN1B、PRKAR1A、GPR101等基因缺陷均與PAs的發(fā)生有關(guān)；而LAMA2、GALNT9等基因組的甲基化改變已被證實與PAs侵襲性生長特征和功能狀態(tài)相關(guān)[4-6]。無功能垂體腺瘤(Non-functioning pituitary adenomas, NFPAs)占全部PAs的15%～55%，是最常見的類型之一，其發(fā)病率在各種報道中差異很大，從7/10萬到41.3/10萬不等，標(biāo)化發(fā)病率為0.65～2.34/10萬[7]。因其不過度分泌垂體前葉激素，且大多數(shù)病例(至少60%)表現(xiàn)為大腺瘤(≥10 mm)[8-9]，故患者多因鞍區(qū)周圍重要神經(jīng)結(jié)構(gòu)受壓或侵襲所致的臨床癥狀就診：如視交叉受壓可出現(xiàn)視力減退、視野缺損；頭痛可能反映了腺瘤生長對硬腦膜的牽拉或者腺瘤侵襲海綿竇對三叉神經(jīng)的刺激；NFPAs也是垂功能減退最常見的原因[10]，其主要機制一般認為是腫瘤對門靜脈及垂體柄的壓迫導(dǎo)致垂體前葉缺血壞死，同時鞍內(nèi)壓力增高也減少了門靜脈及垂體柄的血供。近年來隨著CT及MRI的廣泛應(yīng)用，有相當(dāng)一部分患者因其他系統(tǒng)疾病檢查或常規(guī)體檢時發(fā)現(xiàn)，且無任何癥狀[11-13]。NFPAs的治療一直是臨床醫(yī)師關(guān)注的熱點和難點，因部分病例可向鞍旁、鞍上侵襲，難以通過手術(shù)切除、術(shù)后總體復(fù)發(fā)率也較高，常需要聯(lián)合放射及藥物治療穩(wěn)定殘余腫瘤，減少再次手術(shù)干預(yù)的需求[14]。NFPAs的治療目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，本文就國內(nèi)外NFPAs治療及預(yù)后相關(guān)文獻報道做一綜述，以期為臨床診療提供借鑒和指導(dǎo)。

1 新的病理分型

2017年，世界衛(wèi)生組織垂體腫瘤分類第4版發(fā)布[14]，分型原則中不再以所分泌的垂體激素命名，而強調(diào)根據(jù)起源細胞譜系為基礎(chǔ)進行分類，即將代表細胞來源的轉(zhuǎn)錄因子納入病理分型(表1)。轉(zhuǎn)錄因子在垂體細胞分化、成熟過程中起重要作用，如PIT-1調(diào)控生長激素、催乳素和促甲狀腺激素細胞分化，T-PIT和NeuroD1調(diào)控促腎上腺激素細胞分化，促性腺激素細胞的分化需要SF-1、GATA2的調(diào)控等[15]。臨床上NFPAs無外周血激素水平的過高分泌，但其組織標(biāo)本行免疫組織化學(xué)染色能夠檢測出表達一種或多種垂體前葉激素和 (或)轉(zhuǎn)錄因子。按該分型，絕大部分NFPAs為促性腺激素細胞腺瘤及促腎上腺皮質(zhì)激素細胞腺瘤，約各占80%、15%，而轉(zhuǎn)錄因子和腺垂體激素免疫組化染色均陰性稱為零細胞腺瘤(null cell adenomas)[16]。新分型提出通過評估有絲分裂計數(shù)、Ki-67增殖指數(shù)及抑癌基因P53識別易復(fù)發(fā)的高危PAs亞型，這些亞型通常表現(xiàn)出更多的侵襲性行為，預(yù)后相對較差，包括：稀疏顆粒型生長激素細胞腺瘤(Sparsely granulated somatotroph adenomas；SGSAs)、男性催乳素細胞腺瘤(Lactotroph macroadenomas in men)、Crooke’s細胞腺瘤(Crooke cell adenomas)、寂靜型ACTH細胞腺瘤(Silent corticotroph adenomas)和多激素PIT-1陽性腺瘤(Plurihonmonal PIT-1 positive adenomas)。其中可表現(xiàn)為NFPAs的亞型有SGSAs、寂靜型ACTH細胞腺瘤和多激素PIT-1陽性腺瘤[17]。總之，新的病理分類有助于指導(dǎo)臨床醫(yī)生制定治療方案以及評估預(yù)后，但在目前國內(nèi)的診療過程中尚未廣泛開展。

表1 寂靜型垂體腺瘤根據(jù)腺垂體激素及轉(zhuǎn)錄因子的分類Table 1 Classification of silent pituitary adenomas by pituitary hormones and transcription factors

2 治療

2.1 手術(shù)治療

2.1.1 手術(shù)目的 應(yīng)力爭做到大體全切除，解除壓迫，防止視力視野和垂體功能的進一步惡化，同時避免損傷正常垂體組織[17]。

2.1.2 手術(shù)指征

2.1.2.1 無癥狀的NFPAs微腺瘤(直徑<10 mm) 一般予以臨床觀察，Huang等[18]在對229例NFPAs微腺瘤患者長達八年的隨訪中發(fā)現(xiàn)，有10%的患者瘤體體積增大，故建議在確診后第1、2、5年行MRI影像學(xué)檢查及垂體激素檢查，如出現(xiàn)視力視野損害或腫瘤體積明顯增大，則需重新評估治療方案[19]。

2.1.2.2 NFPAs大腺瘤(直徑≥10 mm) 被認為已顯示出增長的傾向，美國醫(yī)學(xué)會[20]建議：出現(xiàn)視野缺損和嚴重頭痛或其他與腫瘤壓迫相關(guān)的體征和癥狀是手術(shù)的適應(yīng)征，垂體功能減退為相對適應(yīng)征(因為手術(shù)不能保證垂體功能的改善)。如果瘤體緊鄰視交叉，即使眼科檢查正常，也應(yīng)考慮手術(shù)。針對完全無癥狀的大腺瘤，應(yīng)對手術(shù)的風(fēng)險和獲益做出明智的權(quán)衡，基于年齡、垂體功能受損程度、生育狀況、患者意愿等因素，其治療決策應(yīng)該個體化，一般年輕患者更傾向于手術(shù)治療，合并基礎(chǔ)疾病的老年患者風(fēng)險較高，建議保守治療，但仍需每6～12月行視力視野監(jiān)測、影像學(xué)及垂體激素檢查密切隨訪[20]。

2.1.3 手術(shù)方式

2.1.3.1 經(jīng)鼻蝶手術(shù) 經(jīng)鼻蝶手術(shù)(Transsphenoidal surgery，TSS)是目前國內(nèi)外認可的NFPAs首選術(shù)式[21-23]，能迅速解除腫瘤占位效應(yīng)，術(shù)后75%～91%的患者視力視野受損情況及35%～50%的患者垂體功能減退情況能得到改善[24]。TSS包括神經(jīng)內(nèi)鏡入路和顯微鏡入路，兩種術(shù)式選擇向來是探討的熱點，已有大量研究對比兩者的療效和安全性，一致認為神經(jīng)內(nèi)鏡應(yīng)為首選[25]。其具有以下優(yōu)勢：①能更好地暴露術(shù)野(尤其是鞍上區(qū)域)，減少盲區(qū)，較少發(fā)生垂體腺體、海綿竇及頸內(nèi)動脈損傷；術(shù)中還可借助C臂、神經(jīng)導(dǎo)航、神經(jīng)電生理監(jiān)測、血管超聲多普勒等技術(shù)判斷解剖位置。②更高的全切率：Messerer等[26]報道對于Knosp分級2～3級腫瘤，顯微鏡全切率分別為47.8%和16.7%，而內(nèi)鏡全切率分別為88%和67.9%。影響全切率的重要因素包括腫瘤大小、頸動脈包繞及海綿竇侵犯。Tandon等[27]的一項前瞻性研究將術(shù)中MRI作為提高手術(shù)切除率的一種手段，但尚未得到驗證；三維切片(Three dimensional S1icer，3D-Slicer)圖像技術(shù)也有報道運用在內(nèi)鏡手術(shù)中[28]，可對鼻腔、蝶竇的三維解剖進行術(shù)前評估，對相關(guān)血管、神經(jīng)進行重建，顯著提高切除效率。③一項Meta分析結(jié)果表明[29]：內(nèi)鏡組較顯微鏡組術(shù)后視力改善率明顯更高(82%vs59%，P<0.001)。④縮短患者住院時間，減少醫(yī)院資源消耗，明顯降低了患者經(jīng)濟負擔(dān)。TSS的選擇還需要綜合考慮以下因素：瘤體形狀、高度、質(zhì)地及血供；鞍膈面是否完整光滑；是否侵犯顱內(nèi)及海綿竇；鼻竇發(fā)育及鼻腔病理情況。

2.1.3.2 經(jīng)顱入路 經(jīng)顱入路損傷較大，術(shù)后恢復(fù)時間較長，僅適用于累及前顱底、鞍旁、鞍上和三腦室等處的巨大腫瘤(直徑≥40 mm)。若腫瘤巨大造成腦積水、下丘腦受壓時，可先行腦室分流手術(shù)，待患者癥狀好轉(zhuǎn)后，再進一步治療。

2.1.4 圍術(shù)期管理 垂體功能：術(shù)前應(yīng)進行全面的垂體前葉功能評價，已存在垂體功能減退者(如繼發(fā)性腎上腺功能減退、繼發(fā)性甲狀腺功能減退)，給予充分的激素替代可減少此類患者手術(shù)風(fēng)險。值得注意的是，約9%的患者術(shù)后會出現(xiàn)新的垂體激素軸損傷，可表現(xiàn)于一個或多個激素軸，常出現(xiàn)的是腎上腺激素軸損傷，因此，術(shù)前糖皮質(zhì)激素替代也被很多臨床醫(yī)師用于腎上腺功能正常者，預(yù)防腎上腺危象。NFPAs患者術(shù)后均應(yīng)規(guī)范隨診進行臨床評估及垂體前葉功能評價(頻率尚無定論)，以調(diào)整激素替代治療劑量，減少其他系統(tǒng)并發(fā)癥，部分患者需終身垂體激素替代治療[30-31]。并發(fā)癥 TSS術(shù)后腦脊液漏、重要動脈損傷、顱神經(jīng)損害較為常見[32]，尚可發(fā)生顱內(nèi)出血或感染、嗅覺障礙、尿崩癥、低鈉血癥等，應(yīng)注意防范及密切監(jiān)測相關(guān)指標(biāo)，必要時需再次經(jīng)蝶或開顱手術(shù)[33]。總之，減少TSS術(shù)后并發(fā)癥、提高手術(shù)效果需要患者有良好的全身狀況，手術(shù)醫(yī)師注重鼻腔護理、健康宣教，術(shù)前仔細研習(xí)腫瘤形態(tài)學(xué)特征，同時由經(jīng)驗豐富的神經(jīng)外科醫(yī)師進行手術(shù)。

2.2 放射治療(Radiotherapy,RT) 現(xiàn)代RT技術(shù)的目標(biāo)是通過精確的腫瘤定位向靶區(qū)提供更高的輻射劑量，同時盡量減少對周圍正常神經(jīng)組織結(jié)構(gòu)的輻射劑量，從而提高有效性，減少負面影響[34]。RT一般作為NFPAs未完全切除或復(fù)發(fā)者的輔助治療，主要包括立體定向放射外科(Stereotactic irradiation surgery，SRS)和分次立體定向放射(Fractionated stereotactic radiotherapy,FSRT)。有研究表明[35]，術(shù)后MRI可見腫瘤的患者中，未接受常規(guī)RT的50.1%出現(xiàn)再生長，但接受常規(guī)RT者僅為11.2%。SRS為首選，5年、10年腫瘤控制率分別可達95、85%，13～14Gy的單次劑量就足以實現(xiàn)長期的局部控制，而輻射劑量不足、較大的殘瘤體積和鞍上延伸都與SRS治療效果較差相關(guān)，同時需要警惕，視交叉在SRS治療中最為敏感，有出現(xiàn)輻射相關(guān)視神經(jīng)病變的風(fēng)險，一般要求腫瘤邊緣距離視覺通路至少3～5 mm，且腫瘤最大徑不超過3 cm；體積較大且累及視交叉的患者，推薦使用FSRT，因其比SRS更能改善視力癥狀，推薦總劑量45～50Gy，常規(guī)分割25～28 次[34]。然而，在RT時機選擇方面尚存在一定的爭議，一些學(xué)者傾向于如有殘瘤應(yīng)術(shù)后早期即行RT，以預(yù)防復(fù)發(fā)[36]，但鑒于放射治療有誘發(fā)顱內(nèi)惡性腫瘤及垂體功能減退、影響長期存活率等可能性，一些學(xué)者認為術(shù)后RT應(yīng)該用于腫瘤進展風(fēng)險高者，且RT后長期的激素監(jiān)測也是必要的[37-38]。另外，當(dāng)有明顯手術(shù)禁忌時，RT也可作為主要的治療手段。

2.3 藥物治療 NFPAs目前沒有有效的靶向藥物。近年來，某些通常用于功能性腫瘤的藥物在治療未完全切除的NFPAs方面可能是有益的，多巴胺受體激動劑(Dopamine Agonists；DAs)、生長抑素(Somatostatin)、替莫唑胺(TMZ)被許多文獻報道對穩(wěn)定或縮小術(shù)后殘余腫瘤有效，但相關(guān)研究僅限于小范圍人群，仍需大量臨床試驗證實其有效性。

2.3.1 多巴胺受體激動劑 無論NFPAs系何種細胞來源，大多數(shù)表達多巴胺受體[39]，故溴隱亭等DAs對NFPAs有抑制作用已有相關(guān)的研究和報道[40]。不過近年來，卡麥角林被認為更具特異性，Greenman等[41]對79例術(shù)后腫瘤殘瘤病例的研究顯示，在已有腫瘤增大的情況下，卡麥角林使58%的患者瘤體縮小，延緩了進展。同時卡麥角林也顯著減少了術(shù)后再次干預(yù)的需求：接受其治療的患者中，只有12.7%的患者最終需要再次手術(shù)或放射治療，而對照組的這一比例為41.7%。

2.3.2 生長抑素 生長抑素可通過與生長抑素受體(Somatostatin receptor；SSTR)結(jié)合起到抗增殖和抗分泌作用，SSTR在NFPAs廣泛表達，分5種不同亞型，其中SSTR3是NFPAs中表達最廣的亞型，其次是SSTR2[42]。一些研究顯示生長抑素如奧曲肽在穩(wěn)定NFPAs術(shù)后殘余腫瘤及抑制其再生方面有潛在作用。

2.3.3 替莫唑胺 TMZ是一種抗腫瘤活性的口服烷化劑，主要用于治療多形性膠質(zhì)母細胞瘤，但也有報道[43]TMZ在侵襲性、難治性NFPAs的病情穩(wěn)定上有一定作用，但有效性比功能性腺瘤較低?？傊琓MZ目前主要試驗性地用于侵襲性NFPAs的術(shù)后輔助治療，已報道的臨床經(jīng)驗總體較少，療效、劑量等仍待研究。

3 預(yù)后

3.1 垂體功能減退 Zhang等[1]一項臨床研究顯示，約80%的患者術(shù)前即有不同程度的垂體功能減退，且發(fā)生率及程度與腫瘤大小成正比，各激素軸易出現(xiàn)功能減退的順序依次為性激素、生長激素、甲狀腺激素和皮質(zhì)醇。而確診時年齡及腫瘤體積相對較小也與術(shù)后內(nèi)分泌的良好轉(zhuǎn)歸相關(guān)，這可能是由于病史短、腫瘤壓迫對垂體功能造成的不可逆損害更輕[44-45]。瑞典一項對2795名NFPAs患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，因垂體功能減退，患者罹患心腦血管疾病(如心肌梗死、腦梗死)、感染性疾病風(fēng)險更高，其中，女性NFPAs患者死亡率高于男性，這可能和腎上腺功能不全有關(guān)[46]。垂體功能減退一經(jīng)發(fā)現(xiàn)，均推薦予生理劑量的激素替代并隨訪。

3.2 復(fù)發(fā) PAs復(fù)發(fā)定義為術(shù)后消失的癥狀或體征再次出現(xiàn)，影像學(xué)再次出現(xiàn)腫瘤生長。 NFPAs術(shù)后復(fù)發(fā)率高，因此鑒別和預(yù)測易復(fù)發(fā)NFPAs也是一項重要的臨床工作，對后續(xù)的管理有一定的指導(dǎo)意義。

3.2.1 臨床特征 根據(jù)薈萃分析，40%～50%的NFPAs可以實現(xiàn)完全切除。術(shù)后MRI顯示完全切除者，5年復(fù)發(fā)率為10%～20%；術(shù)后殘瘤的情況下，5年復(fù)發(fā)率為25%～40%[47]。另有文獻報道指出[48]：在術(shù)后第3年，MRI檢查(術(shù)后3個月時)明確見到殘瘤的患者復(fù)發(fā)/再生率是未見殘瘤患者的23倍。另一項針對159名NFPAs術(shù)后患者的研究顯示：有鞍外殘留物的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險是僅有鞍內(nèi)殘留患者的3.7倍[49]，Greenman[50]的研究也有相同的結(jié)論。 Ratnasingam等[51]的研究結(jié)論顯示術(shù)后殘余腫瘤的生長速度超過80 mm3/年，需要再次治療的可能性要高出8倍。綜上，腫瘤不全切除、鞍外侵襲、生長速度是影響手術(shù)預(yù)后的重要因素。有趣的是，不同于年齡對垂體功能減退的影響，Wen等[52]在一項納入性別、年齡、海綿竇/蝶竇侵犯和切除范圍等變量與復(fù)發(fā)相關(guān)的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，高齡是遏制復(fù)發(fā)的重要因素(P<0.0001)?？傊?，術(shù)后規(guī)范的影像學(xué)檢查有助于評估腫瘤進展，美國醫(yī)學(xué)會建議MRI復(fù)查通常在術(shù)后3個月進行，隨后每年檢查1次[20]。

3.2.2 基因、分子機制 近年來，除了有絲分裂計數(shù)、Ki-67增殖指數(shù)及抑癌基因P53被證實與NFPAs的復(fù)發(fā)、侵襲相關(guān)，人們也在積極研究NFPAs復(fù)發(fā)的其他基因及分子機制，以期為術(shù)后早期干預(yù)提供預(yù)測標(biāo)志物及靶向治療方向。如FAM90A1基因表達降低的患者更易出現(xiàn)腫瘤再生長，可作為復(fù)發(fā)獨立預(yù)判因素[11]；高遷移率族蛋白A1(HMGA1)在復(fù)發(fā)性NFPAs的表達上調(diào)；鼠雙微體(MDM2)通過泛素化、轉(zhuǎn)錄因子激活促進腫瘤的轉(zhuǎn)化、侵襲和轉(zhuǎn)移[53]；微小染色體維持蛋白7(MCM7)在術(shù)后高表達(>13%)者6年內(nèi)需再次干預(yù)的概率為93%[54]。

4 小結(jié)與展望

NFPAs是垂體腺瘤中最常見的亞型之一，對患者生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴重危害。神經(jīng)內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶手術(shù)是其首選治療，但不全切除、復(fù)發(fā)率高、垂體功能減退等都是導(dǎo)致預(yù)后不良的難題，近年來，隨著術(shù)中C臂、神經(jīng)導(dǎo)航、血管超聲多普勒、3D-Slicer等技術(shù)的運用，可協(xié)助手術(shù)醫(yī)師判斷解剖位置、有助于腫瘤全切除、減少術(shù)后并發(fā)癥，極大地提高了神經(jīng)內(nèi)鏡的有效性和安全性。此外，放射、藥物治療在術(shù)后穩(wěn)定殘瘤、預(yù)防復(fù)發(fā)作用中也展現(xiàn)出巨大潛力，顯著減少了再次手術(shù)干預(yù)的需求。而關(guān)于復(fù)發(fā)的基因、分子機制研究也在廣泛深入開展，以期為術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)測及靶向治療提供理論基礎(chǔ)，但需要更大的人群研究規(guī)模來驗證。

總之，NFPAs的理想治療得益于神經(jīng)外科、內(nèi)分泌科、放射影像科、病理科、腫瘤科、神經(jīng)眼科等專業(yè)多學(xué)科團隊的協(xié)作，徹底的手術(shù)切除，規(guī)范的影像學(xué)監(jiān)測和垂體激素替代、適當(dāng)放射及藥物輔助治療能長期并發(fā)癥的發(fā)生率降至最低。