圍手術(shù)期右美托咪定對(duì)血糖內(nèi)穩(wěn)態(tài)的影響研究進(jìn)展

周金龍 綜述，何開(kāi)華 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科，重慶 400016)

高糖血癥是圍手術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)中較常見(jiàn)的血液生化改變，其發(fā)生主要受手術(shù)、藥物、麻醉，以及患者自身情況的影響。此外，高糖血癥直接關(guān)系到患者術(shù)后傷口愈合、康復(fù)和免疫功能變化[1-2]。因此，維持患者圍手術(shù)期血糖穩(wěn)定有利于改善患者預(yù)后[3]。高選擇性α2腎上腺素受體激動(dòng)劑——右美托咪定是一種具有抗交感、鎮(zhèn)靜、遺忘、緩解焦慮、輔助全身麻醉(全麻)用藥減輕疼痛等作用，并廣泛用于臨床。近年來(lái)，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，術(shù)中使用右美托咪定可維持血糖穩(wěn)定[4]，避免血糖過(guò)度升高。然而，右美托咪定除抗交感應(yīng)激導(dǎo)致的血糖波動(dòng)外，部分文獻(xiàn)報(bào)道其使用后所帶來(lái)的升糖效應(yīng)同樣值得注意[5-6]。圍手術(shù)期血糖調(diào)控是臨床醫(yī)師工作中一個(gè)不容忽視的問(wèn)題,故現(xiàn)將右美托咪定對(duì)圍手術(shù)期血糖內(nèi)穩(wěn)態(tài)的影響綜述如下。

1 高糖血癥

圍手術(shù)期中為降低低血糖帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)避免不可控的高糖血癥的發(fā)生，血糖應(yīng)控制在7.8～10 mmol/L，故當(dāng)住院手術(shù)患者血糖高于7.8 mmol/L時(shí)即可認(rèn)為發(fā)生了高糖血癥[1，7]。在生理應(yīng)激期間伴隨著交感神經(jīng)刺激的增加，兒茶酚胺、皮質(zhì)醇、胰高血糖素、生長(zhǎng)激素水平均升高[8]。通過(guò)糖異生(主要是肝臟)和糖原分解，反調(diào)節(jié)激素的升級(jí)導(dǎo)致內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)量的增加。在圍手術(shù)期患者由于禁食及接受手術(shù)導(dǎo)致的控制性創(chuàng)傷將面臨另一個(gè)可引起圍手術(shù)期高糖血癥的因素——胰島素抵抗。胰島素抵抗即外周組織對(duì)胰島素的反應(yīng)性降低，其產(chǎn)生的主要原因除基因、環(huán)境、內(nèi)分泌、代謝相關(guān)疾病外，還有圍手術(shù)期禁食和手術(shù)創(chuàng)傷。短暫的胰島素抵抗和受損的胰島素信號(hào)均與糖尿病患者和非糖尿病患者的高血糖息息相關(guān)。這種現(xiàn)象可能與循環(huán)中過(guò)多的促炎細(xì)胞因子[腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、IL-6]和上述的反調(diào)節(jié)激素有關(guān)[9]。此外，手術(shù)解剖位置、侵襲性、術(shù)中液體、麻醉藥均與血糖升高程度和應(yīng)激性高血糖持續(xù)時(shí)間有關(guān)。如進(jìn)行胸部和腹部等軀干部位手術(shù)時(shí)高血糖持續(xù)時(shí)間及程度均顯著高于外周手術(shù)。值得注意的是，在一項(xiàng)囊括2 030例患者的研究結(jié)果顯示，普通的住院患者中，38%的患者存在高糖血癥，而其中沒(méi)有糖尿病史者占總住院患者的比例高達(dá)12.0%；而此類(lèi)新發(fā)高血糖患者的住院病死率(16.0%)顯著高于糖尿病患者(3.0%)及血糖正常者(1.7%)[10]。圍手術(shù)期加強(qiáng)血糖調(diào)控、降低高糖血癥發(fā)生率對(duì)減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生、改善患者預(yù)后的意義不言而喻。

2 右美托咪定對(duì)圍手術(shù)期血糖的影響

右美托咪定作為麻醉輔助用藥，因其可減少全麻藥物用量、輔助鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛而被廣泛應(yīng)用。根據(jù)近年來(lái)的研究結(jié)果，圍手術(shù)期應(yīng)用右美托咪定可影響術(shù)中及術(shù)后血糖水平，但不同研究的結(jié)論存在差異。使用右美托咪定對(duì)血糖的影響除在降低圍手術(shù)期血糖程度的差異外，更值得令人注意的是，其可能存在與劑量相關(guān)的升高血糖作用。

2.1較多的文獻(xiàn)支持使用右美托咪定可相對(duì)降低圍手術(shù)期血糖濃度 WANG等[11]進(jìn)行的meta分析對(duì)15項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，與對(duì)照組比較，使用右美托咪定可顯著降低術(shù)后24 h血糖及皮質(zhì)醇水平，平均血糖下降0.9 mmol/L。此外，PAN等[12]進(jìn)行的右美托咪定在小兒先心病手術(shù)的meta分析也得到了類(lèi)似的結(jié)論，在小兒心臟術(shù)中應(yīng)用右美托咪定平均血糖下降2.76 mmol/L。右美托咪定在成人及小兒的臨床試驗(yàn)中均可使血糖水平相對(duì)下降，然而下降幅度較小，其臨床意義尚有待于討論。UYAR等[13]則指出，不管右美托咪定使用與否，研究組和對(duì)照組患者血糖均較自身基線水平顯著升高，但相較于20例泵注等體積安慰劑的空白對(duì)照組而言，右美托咪定的使用可使血糖升高程度降低。圍手術(shù)期患者血糖升高所面臨的壓力來(lái)自多個(gè)方面，如手術(shù)應(yīng)激、合并內(nèi)分泌相關(guān)基礎(chǔ)疾病、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、使用部分可導(dǎo)致血糖升高的血管活性藥物等，然而截至目前，圍手術(shù)期血糖下降的影響因素則較為單一，除少數(shù)因輸液導(dǎo)致血糖稀釋外，更多的是依賴(lài)體內(nèi)分泌或外源性應(yīng)用胰島素降低血糖。使用右美托咪定所導(dǎo)致的血糖降低實(shí)則是降低了血糖升高幅度，對(duì)圍手術(shù)期血糖的控制對(duì)避免高糖血癥的發(fā)生存在一定價(jià)值。

2.2部分文獻(xiàn)則指出圍手術(shù)期使用右美托咪定可能增高患者血糖水平 早在2013年GHIMIRE等[14]進(jìn)行的研究中，在健康志愿者中泵注低劑量右美托咪定即可使胰島素分泌減少37%，并導(dǎo)致血糖水平輕微升高。表明右美托咪定具有潛在的升糖作用，但圍手術(shù)期患者所面臨的影響因素較為復(fù)雜，藥物所產(chǎn)生的作用往往是多通路綜合結(jié)果。由于志愿者難以模擬手術(shù)患者所面臨的手術(shù)應(yīng)激，使該結(jié)論用于臨床尚有待于商榷。ZHOU等[6]選擇了擇期手術(shù)患者作為研究對(duì)象，即擬行胃腸道惡性腫瘤切除的非糖尿病患者，在術(shù)前1 h即開(kāi)始應(yīng)用不同劑量右美托咪定，結(jié)果顯示，0.5 μg/(kg·h)及以上的維持劑量相較于對(duì)照組，血糖均有顯著性增高。然而在較低劑量[0.25 μg/(kg·h)]時(shí)血糖則未見(jiàn)顯著差異。可能是因?yàn)橛颐劳羞涠▽?duì)胰島素的抑制效應(yīng)存在劑量依賴(lài)關(guān)系，與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致[15]。ZHOU等[6]進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，右美托咪定可導(dǎo)致血糖升高，然而血糖增高幅度為2 mmol/L，雖使患者實(shí)際上發(fā)生了高糖血癥，但該實(shí)驗(yàn)缺乏有效的評(píng)估手段，手術(shù)帶來(lái)的實(shí)際應(yīng)激程度難以量化，樣本間及組間的應(yīng)激差異可能會(huì)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響，該程度的血糖增幅臨床價(jià)值尚有待于評(píng)估。類(lèi)似的血糖升高的文獻(xiàn)報(bào)道見(jiàn)于GORGES等[5]和唐建成等[16]的研究，麻醉誘導(dǎo)后單次給予右美托咪定血糖水平呈劑量相關(guān)的輕度增高。然而，在人體試驗(yàn)中血糖升高幅度較小，可能與α2腎上腺素受體介導(dǎo)的抑制胰島素分泌而產(chǎn)生的升血糖效應(yīng)被α2腎上腺素受體介導(dǎo)的交感腎上腺抑制所抵消有關(guān)。目前，關(guān)于右美托咪定所產(chǎn)生的升糖作用的文獻(xiàn)報(bào)道案例并不多，對(duì)右美托咪定的使用是否會(huì)影響2型糖尿病患者的血糖水平、加劇患者高糖血癥發(fā)生的概率及程度，目前該類(lèi)文獻(xiàn)較少見(jiàn)，仍需大樣本的臨床試驗(yàn)，以及充分的控制及評(píng)估應(yīng)激手段明確其對(duì)血糖的影響程度。

3 右美托咪定影響血糖代謝的作用機(jī)制

3.1α2受體參與胰島素的合成與調(diào)節(jié) 隨著研究的深入，越來(lái)越多的證據(jù)表明，α2受體是調(diào)節(jié)血糖內(nèi)穩(wěn)態(tài)最重要的調(diào)節(jié)因子之一。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示，α2受體激動(dòng)劑可產(chǎn)生諸如影響胰島素釋放、脂肪分解等作用[17-18]。經(jīng)典的信號(hào)通路通過(guò)激活α2受體與百日咳敏感型G蛋白受體的結(jié)合抑制環(huán)磷酸腺苷的產(chǎn)生及電壓門(mén)控鈣通道的開(kāi)放，使β細(xì)胞超極化[15]。在α2腎上腺素受體基因敲除小鼠中出現(xiàn)了低糖血癥及相較于野生型2倍的高胰島素血癥[19]。FAGERHOLM等[20]研究則證實(shí)，右美托咪定可通過(guò)激動(dòng)胰島β細(xì)胞上的α2受體，主要是β細(xì)胞上的α2A型受體抑制胰島素分泌，從而影響血糖代謝。且進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，基因敲除小鼠血糖及血漿胰島素水平不受右美托咪定的影響[21]。在RESTITUTTI等[22]進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，健康成年獵犬在用七氟烷麻醉后通過(guò)靜脈通路給予10 μg/kg右美托咪定后分別在35、60 min檢測(cè)到血漿胰島素顯著下降，在120 min后檢測(cè)到顯著的血糖水平升高，存在一定的滯后性。在使用α2受體拮抗劑——MK-467 60 min后血糖顯著回落。由于該實(shí)驗(yàn)所用的動(dòng)物模型未接受手術(shù)模擬應(yīng)激，可在一定程度上避免手術(shù)應(yīng)激所導(dǎo)致的神經(jīng)內(nèi)分泌激素作用產(chǎn)生的血糖波動(dòng)干擾，進(jìn)一步證實(shí)了右美托咪定可通過(guò)抑制胰島素分泌升高血糖水平。通過(guò)mRNA技術(shù)分析證實(shí)，嚙齒動(dòng)物胰腺組織中存在α2腎上腺素受體，在人類(lèi)中也同樣存在[23]。而GHIMIRE等[14]對(duì)健康禁食個(gè)體進(jìn)行的低濃度右美托咪定靜脈給藥有效排除了疾病、手術(shù)、藥物對(duì)血糖波動(dòng)的影響，從而得出類(lèi)似的結(jié)論，即右美托咪定可顯著降低血漿胰島素水平，進(jìn)一步肯定了右美托咪定通過(guò)影響胰島素的合成分泌，從而參與對(duì)血糖的調(diào)節(jié)。

3.2α2受體對(duì)糖皮質(zhì)激素的直接影響 α2受體除在胰島B細(xì)胞廣泛分布外，在中樞、交感神經(jīng)節(jié)前纖維、腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞均有分布，其所帶來(lái)的是廣為人知的抗交感應(yīng)激作用可減少去甲腎上腺素和腎上腺素等兒茶酚胺類(lèi)激素及糖皮質(zhì)激素的分泌釋放。機(jī)體應(yīng)激后伴隨交感神經(jīng)張力增高而分泌的下游神經(jīng)遞質(zhì)和激素除可直接抑制胰島素分泌、促進(jìn)胰高血糖素分泌及刺激肝葡萄糖的合成與釋放外，還可間接通過(guò)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸影響糖皮質(zhì)激素等升糖激素的分泌，進(jìn)一步影響血糖內(nèi)穩(wěn)態(tài)[24]。圍手術(shù)期使用右美托咪定抗交感應(yīng)激的作用是值得肯定的。WANG等[11]進(jìn)行的meta分析對(duì)23項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，與對(duì)照組比較，在手術(shù)應(yīng)激患者的使用中右美托咪定具有抑制交感應(yīng)激、降低血漿皮質(zhì)醇等作用，效果顯著，從而穩(wěn)定血糖水平，有效控制因應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致的高糖血癥。然而該作用可能需建立在機(jī)體本身處于應(yīng)激狀態(tài)才有可能實(shí)現(xiàn)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，右美托咪定使用與否并不能影響健康實(shí)驗(yàn)動(dòng)物血漿皮質(zhì)醇水平，可能是由于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物本身未給予特殊處理，無(wú)法模擬機(jī)體內(nèi)的應(yīng)激狀態(tài)，從而導(dǎo)致效果缺失[22]。

3.3α2受體對(duì)痛覺(jué)傳導(dǎo)的影響 疼痛是圍手術(shù)期的一個(gè)重要應(yīng)激源，機(jī)體在受到手術(shù)創(chuàng)傷、炎癥等各種因素下產(chǎn)生痛覺(jué)，繼而誘發(fā)應(yīng)激反應(yīng)，這是血糖升高的一個(gè)重要因素。右美托咪定作為一個(gè)α2受體激動(dòng)劑，不僅擁有較好的鎮(zhèn)靜效能，還具有一定的鎮(zhèn)痛作用。GRAPE等[25]進(jìn)行meta分析結(jié)果顯示，相較于瑞芬太尼，圍手術(shù)期應(yīng)用右美托咪定可產(chǎn)生更好的鎮(zhèn)痛結(jié)果及更少的不良反應(yīng)?；谀壳暗奈墨I(xiàn)，可明確右美托咪定存在鎮(zhèn)痛或鎮(zhèn)痛放大效應(yīng)，然而并不認(rèn)為右美托咪定能勝任心、肺及腹部等大手術(shù)的麻醉鎮(zhèn)痛。右美托咪定鎮(zhèn)痛作用可能涉及的機(jī)制是其在外周可作用于周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)，對(duì)C型傳導(dǎo)纖維及Aα型傳導(dǎo)纖維呈現(xiàn)出劑量依賴(lài)性的抑制作用[26]；而在中樞主要使藍(lán)斑和脊髓后角降去甲腎上腺素能通路的突觸前膜去極化，從而減少P物質(zhì)及其他傷害感受性神經(jīng)肽在突觸前膜的釋放，抑制痛覺(jué)傳導(dǎo)[27]。右美托咪定最終通過(guò)直接抑制痛覺(jué)傳導(dǎo)、間接減輕應(yīng)激反應(yīng)減少應(yīng)激激素的升血糖作用，從而降低圍手術(shù)期疼痛引起的高糖血癥發(fā)生率。

3.4右美托咪定的抗炎作用 圍手術(shù)期伴隨著手術(shù)組織創(chuàng)傷而來(lái)的是機(jī)體為了愈合、預(yù)防感染、再生細(xì)胞招募所產(chǎn)生的炎性反應(yīng)。然而手術(shù)對(duì)組織的損傷所導(dǎo)致的過(guò)度炎性反應(yīng)不僅會(huì)對(duì)術(shù)后傷口愈合造成不良影響，還會(huì)對(duì)其他生理功能產(chǎn)生不良影響。炎性反應(yīng)產(chǎn)生過(guò)量的促炎細(xì)胞因子(腫瘤壞死因子-α、IL-1、IL-6)可能會(huì)導(dǎo)致短暫的胰島素抵抗[9]，繼而導(dǎo)致糖尿病患者和非糖尿病患者的高血糖。此外，炎性致痛物質(zhì)的產(chǎn)生也是內(nèi)源性應(yīng)激的重要來(lái)源。近年來(lái)，關(guān)于右美托咪定抗炎作用的研究較為分散，從腎臟缺血再灌注中的膽堿能抗炎通路[28]到脂多糖誘導(dǎo)的中樞炎癥[29]，以及健康成人中均可見(jiàn)其抗炎/免疫抑制作用的存在[30]。相關(guān)的meta分析結(jié)果顯示，雖然各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)存在很大的變異，但總體的結(jié)果與炎癥、器官損傷標(biāo)志物的減少是一致的，即圍手術(shù)期IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α水平和術(shù)后IL-10顯著降低[31-32]。右美托咪定抗炎可能涉及以下幾種可能的機(jī)制，包括通過(guò)α2受體介導(dǎo)的凋亡抑制作用、調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞/單核細(xì)胞的功能、膽堿能抗炎通路的刺激、減輕焦慮和應(yīng)激，以及通過(guò)抗傷害和(或)鎮(zhèn)靜作用的間接效應(yīng)。遺憾的是，截至目前，右美托咪定炎癥調(diào)節(jié)所涉及的具體機(jī)制仍不明確。胰島素抵抗是圍手術(shù)期較為常見(jiàn)的內(nèi)環(huán)境改變。受禁食及手術(shù)創(chuàng)傷而產(chǎn)生的胰島素抵抗將使術(shù)后胰島素對(duì)葡萄糖、蛋白質(zhì)和(或)脂肪代謝的作用低于正常的胰島素效應(yīng)，但胰島素分泌量并無(wú)顯著減少。右美托咪定可通過(guò)減少炎性因子的釋放，改善胰島素抵抗，減少?lài)中g(shù)期高糖血癥的發(fā)生。

4 右美托咪定劑量推薦

《右美托咪定臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)(2018)》[33]指出，在麻醉誘導(dǎo)期使用0.5～1.0 μg/kg 負(fù)荷劑量于10～15 min內(nèi)靜脈持續(xù)泵注可有效減少插管反應(yīng)，同時(shí)還減少其他全麻藥物劑量；全麻維持期給予0.2～0.7 μg/(kg·h)持續(xù)泵注可維持圍手術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，使麻醉易于管理，且不影響患者蘇醒。然而該指南并未考慮右美托咪定潛在的血糖影響。GHIMIRE等[14]進(jìn)行的前后對(duì)照實(shí)驗(yàn)中間斷泵注較低劑量右美托咪定(0.1、0.15、0.15 μg/kg)，相較于泵注生理鹽水的對(duì)照組，可見(jiàn)胰島素分泌量顯著下降及血糖輕微升高。而ZHOU等[6]研究表明，非糖尿病胃腸腫瘤患者在誘導(dǎo)期使用1 μg/kg負(fù)荷劑量并在隨后的全麻維持期使用大于0.5 μg/(kg·h)劑量進(jìn)行輔助用藥，在手術(shù)開(kāi)始后1 h及手術(shù)結(jié)束時(shí)可見(jiàn)血糖顯著升高；而在使用1 μg/kg負(fù)荷聯(lián)合0.25 μg/(kg·h)小劑量維持時(shí)與未使用右美托咪定的空白對(duì)照組比較，血糖在手術(shù)過(guò)程中無(wú)顯著變化，并在進(jìn)入麻醉復(fù)蘇室后1 h顯著低于對(duì)照組。綜合專(zhuān)家共識(shí)及相關(guān)臨床試驗(yàn)結(jié)果，1 μg/kg負(fù)荷聯(lián)合0.25 μg/(kg·h)小劑量輔助麻醉可維持較理想的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，同時(shí)降低對(duì)血糖的影響。老年患者及肝功能不全患者適當(dāng)減少負(fù)荷劑量，以避免右美托咪定相關(guān)不良反應(yīng)，如竇緩、低血壓等。

5 小 結(jié)

右美托咪定雖可通過(guò)抑制胰島素分泌升高基礎(chǔ)血糖，但由于其同時(shí)可抑制交感應(yīng)激、痛覺(jué)傳導(dǎo)、有效減少患者圍手術(shù)期機(jī)體應(yīng)激及其潛在的抗炎作用，使圍手術(shù)期應(yīng)用后血糖增幅相對(duì)縮小。在非糖尿病患者的應(yīng)用中基于目前的研究進(jìn)展1 μg/kg負(fù)荷劑量聯(lián)合0.25 μg/(kg·h)小劑量維持對(duì)血糖增幅影響較小。對(duì)于糖尿病患者尤其是2型糖尿病患者，在胰島素分泌相對(duì)不足及胰島素抵抗的作用下，右美托咪定的使用對(duì)胰島素合成分泌的抑制可能會(huì)增加高糖血癥發(fā)生率，但需進(jìn)一步的研究以明確右美托咪定對(duì)血糖的影響，為臨床應(yīng)用提供充分的依據(jù)。