從腎論治阿爾茨海默病的中藥研究進(jìn)展

王 凱，崔遠(yuǎn)武，徐家淳，孫偉明，馬 妍，于 臻，倪道艷，程汝珍，張 偉

(1. 天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300250；2. 深圳市寶安純中醫(yī)治療醫(yī)院，廣東 深圳 518100；3. 天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一種常見的與年齡相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其特征表現(xiàn)為進(jìn)行性認(rèn)知功能下降，以老年斑、神經(jīng)原纖維纏結(jié)和神經(jīng)元丟失為主要病理改變。該病因發(fā)病率較高、健康危害大、社會(huì)負(fù)擔(dān)重等特點(diǎn)，已成為亟待解決的衛(wèi)生和社會(huì)問(wèn)題。AD屬祖國(guó)醫(yī)學(xué)“癡呆”“不慧”“呆病”等范疇，病位在腦，與腎中精氣的盛衰密切相關(guān)。三者之間的關(guān)系如《中西匯通醫(yī)經(jīng)精義》中所述：“事物之所以不忘，賴此記性，記在何處，則在腎經(jīng)。益腎生精，化為髓，而藏之于腦中?！爆F(xiàn)代醫(yī)家將其總結(jié)為腎與腦在生理上相互關(guān)聯(lián)，功能上相互為用[1]，腎虛髓虧是AD的致病之本[2]。腎寓元陰元陽(yáng)為五臟陰陽(yáng)之本。腎陽(yáng)主溫煦，有推動(dòng)五臟六腑功能的作用。腎陽(yáng)虧虛，陽(yáng)虛則寒，寒凝血泣而為瘀；水液蒸化無(wú)權(quán)則聚液為痰。腎陰滋養(yǎng)五臟，腎陰虛則五臟不得滋，虛火內(nèi)熾灼傷津液會(huì)煉液為痰，由此可知，腎虛是AD的發(fā)病基礎(chǔ)，痰、瘀為發(fā)展和加重的重要因素，腎虛和痰濁、瘀血共同構(gòu)成了AD本虛標(biāo)實(shí)的病機(jī)。治療上應(yīng)以補(bǔ)腎填精為主，這也是《神農(nóng)本草經(jīng)》內(nèi)所載的健腦益智藥物中補(bǔ)腎藥占據(jù)第一位的原因[2]，同時(shí)還需兼顧痰濁、瘀血為標(biāo)的特點(diǎn)，輔以祛痰化瘀開竅。近年來(lái)從腎論治AD能有效改善臨床癥狀，取得了良好的防治效果。本文就該領(lǐng)域內(nèi)中藥的相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下，以期為臨床應(yīng)用和研究提供參考。

1 從腎論治AD的臨床研究

中醫(yī)證候?qū)W調(diào)查揭示腎虛為AD的主要證候。臨床流行病調(diào)查是中醫(yī)證候?qū)W研究的有效方法之一，通過(guò)調(diào)查和數(shù)據(jù)分析能為AD的中醫(yī)病機(jī)特點(diǎn)提供現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證據(jù)，為從腎論治AD打下基礎(chǔ)。時(shí)晶等[3]基于認(rèn)知分級(jí)對(duì)5 140例受試者進(jìn)行調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，腎虛始終貫穿AD的發(fā)展過(guò)程中，其證候級(jí)聯(lián)規(guī)律為“啟動(dòng)于腎虛，進(jìn)展于痰瘀火，惡化于虛極毒盛”。張萌[4]通過(guò)烏魯木齊市202例AD患者的中醫(yī)證候調(diào)查發(fā)現(xiàn)，髓海不足證和脾腎兩虛證最為多見。王曉晗等[5]采用文獻(xiàn)分析的方法證實(shí)腎虛髓減為AD最常見證型，病位以腎為主，責(zé)之于肝、脾、心，病機(jī)屬本虛標(biāo)實(shí)，正虛為本，痰濁、瘀血為標(biāo)。

臨床試驗(yàn)證實(shí)補(bǔ)益腎精、蠲除濁邪治療AD安全有效。AD的臨床表現(xiàn)為記憶障礙、失語(yǔ)、失用、視空間能力損害，抽象思維和計(jì)算力損害、人格和行為的改變等。中醫(yī)臨床癥狀多為善忘、善誤、反應(yīng)遲鈍、腰膝酸軟、倦怠思臥與頭暈等。采用中醫(yī)藥從腎論治AD可有效改善其臨床癥狀，取得了良好的防治效果。古籍中記載的常用方劑有《景岳全書》中的七福飲、《類證治裁》中的孔圣枕中丹、加減固本丸、《太平惠民和劑局方》載有安腎丸，還有補(bǔ)腎填精、滋陰補(bǔ)髓的大造丸，補(bǔ)益腎陰、腎陽(yáng)的六味地黃湯和腎氣丸、左歸丸、右歸丸等。

現(xiàn)代醫(yī)家采用從腎論治AD的方法擬有益腎化濁方，通過(guò)多中心隨機(jī)雙盲雙模擬試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，該方可明顯提高輕度AD患者的認(rèn)知功能、精神行為和日常生活能力，該作用與鹽酸多奈哌齊效果相當(dāng)[6]。此外還能改善患者的中醫(yī)證候量表評(píng)分，減輕善忘、善誤和腰膝酸軟等臨床癥狀，該作用效果優(yōu)于鹽酸多奈哌齊[7]。還腦益聰方可安全有效地改善輕中度AD患者認(rèn)知功能，還能降低血清中乙酰膽堿酯酶(AchE)和β淀粉樣蛋白42(Aβ42)水平，改善中醫(yī)癥狀量表評(píng)分的有效率顯著高于多奈哌齊[8]。另有研究表明，加減薯蕷丸能有效改善輕、中度AD患者認(rèn)知功能和日常生活能力，改善腎虛、脾虛、痰濁和血瘀等中醫(yī)癥狀及體征，其作用機(jī)制可能與阻斷炎癥反應(yīng)有關(guān)[9]。臨床上采用中西醫(yī)結(jié)合的方法還能增強(qiáng)療效，有研究顯示，益腎治呆方聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療AD，可明顯降低患者血同型半胱氨酸(Hcy)水平，改善患者記憶力、計(jì)算力及語(yǔ)言障礙及生活質(zhì)量且安全性佳[10]。補(bǔ)腎益智湯聯(lián)合卡巴拉汀治療AD能有效改善患者認(rèn)知功能、記憶功能、癡呆程度及日常生活能力，該作用可能與降低血清緩激肽水平有關(guān)[11]。對(duì)于腎虛髓消型AD伴有尿失禁癥狀的患者，采用縮泉加味顆粒聯(lián)合鹽酸多奈哌齊和酒石酸托特羅定片治療，可有效改善患者尿失禁癥狀、認(rèn)知功能與生活自理能力[12]。

2 從腎論治AD的作用機(jī)制研究

AD的主要病理特征包括Aβ沉積形成的老年斑(SP)，Tau蛋白異常磷酸化形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT)，以及神經(jīng)元丟失。致病因素有Aβ、tau蛋白、膽堿能損傷、炎癥和突觸損傷等。通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究觀察從腎論治AD的中藥復(fù)方或單體對(duì)上述致病因素的影響，有助于探尋中醫(yī)藥治療AD的現(xiàn)代生物學(xué)基礎(chǔ)與作用機(jī)制，進(jìn)一步闡釋從腎論治AD的可靠性，為臨床推廣提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

2.1減少Aβ含量與毒性作用 Aβ是由淀粉樣前體蛋白(Amyloid precursor protein, APP)經(jīng)β和γ-分泌酶連續(xù)切割產(chǎn)生，聚集后具有神經(jīng)毒性，可引起神經(jīng)元功能減退與死亡，最終導(dǎo)致AD。Aβ是AD發(fā)病過(guò)程中的啟動(dòng)因素，發(fā)揮核心作用[13]。研究發(fā)現(xiàn)，還腦益聰方能通過(guò)CREB/PEN-2信號(hào)通路抑制γ-分泌酶活性，進(jìn)而減少APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠海馬Aβ含量，從而提高學(xué)習(xí)記憶能力，這可能是該方治療AD的一種作用機(jī)制[14]。益腎化濁方能增加Aβ25-35注射建模的AD大鼠海馬sAPPα和α分泌酶蛋白的表達(dá)，并抑制神經(jīng)元凋亡，進(jìn)而改善其學(xué)習(xí)記憶能力[15]。固本方能減少氫化可的松聯(lián)合Aβ25-35注射建模的AD大鼠大腦Aβ含量，進(jìn)而減少水迷宮逃避潛伏期時(shí)間，增加穿越平臺(tái)次數(shù)，發(fā)揮改善學(xué)習(xí)記憶能力的作用[16]。另有研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎益智方能有效減少AD斑馬魚模型腦內(nèi)Aβ生成，進(jìn)而減輕其誘發(fā)的病理改變，改善學(xué)習(xí)記憶能力[17]。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎中藥女貞子中齊墩果酸能通過(guò)下調(diào)JAK/STAT信號(hào)通路活性來(lái)抑制Aβ25-35誘導(dǎo)的神經(jīng)干細(xì)胞(NSCs)過(guò)度分化為星形膠質(zhì)細(xì)胞[18]。

2.2減輕tau蛋白異常磷酸化 tau蛋白是一種微管相關(guān)蛋白(microtubule asociated proteins，MAPs)，主要存在于軸突內(nèi)，tau的異常過(guò)度磷酸化聚集形成NFT，使正常細(xì)胞功能喪失導(dǎo)致AD的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎化痰益智方(熟地黃、制首烏、石菖蒲等)可以改善tau蛋白Ser199/202磷酸化位點(diǎn)磷酸化程度，防止NFT的形成，從而改善APPV717I轉(zhuǎn)基因小鼠早期的學(xué)習(xí)記憶能力[19]。益腎化濁方能明顯減少7月齡SAMP8小鼠海馬磷酸化tau蛋白的表達(dá)而降低其毒性作用，且無(wú)明顯的肝腎損傷[20]。二精丸具有抑制腎陰虛AD模型大鼠海馬tau蛋白過(guò)度磷酸化的作用，其機(jī)制可能與上調(diào)腦內(nèi)雌激素β受體表達(dá)和雌激素水平有關(guān)[21]。

2.3調(diào)節(jié)膽堿能系統(tǒng) 乙酰膽堿(Ach)是促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶的重要神經(jīng)遞質(zhì)，其生成和釋放減少及受體敏感性下降都與AD發(fā)病有關(guān)。Ach由膽堿、乙酰輔酶A在膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(ChAT)的催化下合成，并由乙酰膽堿酯酶(AchE)分解，ChAT和AchE共同維持Ach含量的動(dòng)態(tài)平衡，AD常用的治療藥物鹽酸多奈哌齊便是AchE抑制劑。研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎益智方能降低3月齡SAMP8小鼠腦內(nèi)AChE活性，增加海馬和皮質(zhì)中ChAT活性和Ach濃度，減輕小鼠的認(rèn)知障礙[22]。地黃飲子有降低AchE活性及下調(diào)蛋白表達(dá)，提高ChAT活性及上調(diào)其蛋白表達(dá)及α7煙堿型乙酰膽堿受體蛋白表達(dá)的作用，進(jìn)而保護(hù)膽堿能系統(tǒng)，改善AD模型小鼠學(xué)習(xí)和工作記憶能力[23]。此外有研究發(fā)現(xiàn)，采用通腸法能逆轉(zhuǎn)海馬膽堿能系統(tǒng)的形態(tài)損害來(lái)增強(qiáng)補(bǔ)腎藥的神經(jīng)保護(hù)作用，發(fā)揮治療AD的功效[24]。

2.4抑制炎癥反應(yīng) 神經(jīng)炎癥是機(jī)體對(duì)損傷刺激的反應(yīng)，表現(xiàn)為小膠質(zhì)和星形膠質(zhì)細(xì)胞活化、炎性因子及化學(xué)趨化因子的釋放增加[25]。AD的臨床研究中發(fā)現(xiàn)患者腦內(nèi)存在小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化，以及白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-6、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等炎性因子的水平升高。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎活血方改善7月齡SAMP8小鼠學(xué)習(xí)記憶能力的作用機(jī)制可能為減少海馬組織GFAP和Iba1的表達(dá)，進(jìn)而抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的慢性炎癥反應(yīng)[26]。益腎化濁方也能通過(guò)抑制SAMP8小鼠海馬炎癥因子TNF-α和核因子κB(NF-κB)的表達(dá)改善其學(xué)習(xí)記憶能力[27]。補(bǔ)腎中藥淫羊藿中的淫羊藿苷Ⅱ可降低APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠海馬組織炎癥因子環(huán)氧合酶-2(COX-2)和TNF-α蛋白水平，增加抗炎因子IL-10蛋白水平，從而減輕該小鼠海馬內(nèi)的炎癥反應(yīng)[28]。

2.5抗氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激和肺部疾病、心血管以及神經(jīng)退行性病變均有密切聯(lián)系，是AD的一個(gè)重要病理表現(xiàn)。通過(guò)抗氧化干預(yù)，有助于減輕機(jī)體內(nèi)炎性反應(yīng)[29]。以腹腔注射東莨菪堿誘導(dǎo)的AD小鼠模型，采用補(bǔ)腎益智方提取物干預(yù)后可明顯增加模型小鼠穿越平臺(tái)次數(shù)，提高血清超氧化物歧化酶(SOD)活力，降低丙二醛(MDA)含量，提示其改善學(xué)習(xí)記憶能力的作用機(jī)制可能與抗氧化有關(guān)[30]；補(bǔ)腎填髓方則可通過(guò)改善線粒體氧化應(yīng)激，進(jìn)而減輕雙側(cè)側(cè)腦室注射Aβ42擬AD模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力[31]。另有研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)骨脂素、齊墩果酸、淫羊藿苷均可升高9月齡SAMP8小鼠大腦皮質(zhì)中SOD、過(guò)氧化氫酶(CAT)和GSH-Px的活性，從而減輕氧化應(yīng)激損傷[32]。

2.6減輕神經(jīng)元和突觸損傷 神經(jīng)元和突觸數(shù)量的減少及其可塑性的改變同樣是AD的重要特征，海馬區(qū)突觸減少的程度與AD認(rèn)知功能的下降具有相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)，Aβ25-35注射建模的AD大鼠學(xué)習(xí)記憶能力下降，并伴有海馬神經(jīng)元樹突棘減少，NMDA受體亞單位2B(NR2B)水平下降，補(bǔ)腎化痰益智法復(fù)方干預(yù)后可增加神經(jīng)元樹突棘數(shù)量并改變其可塑性，以及上調(diào)NR2B水平，進(jìn)而改善其學(xué)習(xí)記憶能力[33]。對(duì)于此類AD模型，齊墩果酸也可通過(guò)增加海馬突觸結(jié)構(gòu)和功能可塑性，進(jìn)而改善大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力[34]。針對(duì)神經(jīng)元的保護(hù)作用機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎填精法能增加海馬神經(jīng)元中微管相關(guān)蛋白1輕鏈3(LC3)表達(dá)，降低選擇性自噬接頭蛋白(p62)表達(dá)，進(jìn)而提高自噬水平，發(fā)揮治療腎虛型AD的作用[35]。

3 小 結(jié)

綜上可見，AD是一種多因素所致的慢性神經(jīng)性退行疾病，其致病因素和發(fā)病機(jī)制均非常復(fù)雜，這造成了現(xiàn)階段單靶點(diǎn)的西醫(yī)治療藥物效果不盡如人意。因此，治療上可考慮應(yīng)用針對(duì)多因素、多靶點(diǎn)的“雞尾酒”式治療策略。中醫(yī)以其獨(dú)特的理論體系，以及中藥多途徑、多靶點(diǎn)的特色優(yōu)勢(shì)與該治療策略不謀而合。中醫(yī)認(rèn)為腎虛是AD的發(fā)病基礎(chǔ)，痰、瘀為發(fā)展和加重的重要因素，故從腎論治AD擁有良好的臨床療效。大量實(shí)驗(yàn)研究也證實(shí)了以補(bǔ)益腎精為本，兼顧蠲除濁邪的治療方法擁有廣泛的生物學(xué)基礎(chǔ)。然而，現(xiàn)階段研究中雖驗(yàn)證了從腎論治AD復(fù)方或中藥有效成分的療效機(jī)制，亦或是減輕致病因素?fù)p傷的作用機(jī)制，仍缺乏致病因素與中醫(yī)治法間生物學(xué)基礎(chǔ)相關(guān)性的深入分析。研究中也多從復(fù)方整體入手以效測(cè)證，因而缺少對(duì)組方內(nèi)涵的深入闡釋。是故今后的研究中，在選用契合證候類型的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ吞接憦哪I論治AD作用機(jī)制的同時(shí)，進(jìn)一步通過(guò)拆方以揭示不同治法的現(xiàn)代生物學(xué)基礎(chǔ)，進(jìn)而深入闡釋組方內(nèi)涵，有助于推動(dòng)中醫(yī)藥療法在老年慢性難治病中的應(yīng)用推廣，對(duì)促進(jìn)和提高中醫(yī)藥的現(xiàn)代化進(jìn)程大有裨益。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。