《Nature》子刊：應(yīng)浩團(tuán)隊(duì)揭示甲狀腺激素調(diào)控血糖穩(wěn)態(tài)的新機(jī)制

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）是一種復(fù)雜的內(nèi)分泌和代謝疾病，遺傳和環(huán)境因素相互作用表現(xiàn)為異質(zhì)性的病理特征，并伴隨不同程度的胰島素抵抗及其他內(nèi)分泌紊亂。高血糖是T2DM的基本特征，因此如何使患者血糖達(dá)到正常水平成為T2DM治療的主要目標(biāo)。

2022年10月27日，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所應(yīng)浩課題組在《Nature Communications》上發(fā)表的一篇研究報(bào)告顯示，甲狀腺激素（thyroid hormone, TH）能夠通過胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide 1, GLP-1）與血糖穩(wěn)態(tài)建立聯(lián)系。激活肝臟TH信號(hào)通路具有促胰島素分泌和降低血糖的作用，作用方式為通過抑制CYP8B1的表達(dá)而改變膽汁酸的組成，增加具有法尼醇X受體（farnesoid X receptor, FXR）拮抗作用的非12α-羥基膽汁酸水平，從而通過抑制腸道FXR信號(hào)通路來增加GLP-1的產(chǎn)生，揭示了以肝臟為靶點(diǎn)的TH受體β（thyroid hormone receptor beta,TRβ）激動(dòng)劑具有治療T2DM的潛能。

該研究發(fā)現(xiàn)，TH的活性形式-三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine, T3），可以顯著促進(jìn)GLP-1和胰島素的分泌，從而改善甲減模型小鼠的血糖穩(wěn)態(tài)。利用GLP-1受體拮抗劑能夠抑制T3促進(jìn)胰島素分泌和降低血糖的作用，說明T3對(duì)于血糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)控依賴于GLP-1。

該研究進(jìn)一步利用肝臟組織特異性敲除TRβ的轉(zhuǎn)基因小鼠模型以及靶向肝臟的TRβ選擇性激動(dòng)劑，發(fā)現(xiàn)肝臟TRβ介導(dǎo)的TH信號(hào)通路對(duì)于T3調(diào)控GLP-1和胰島素的分泌以及T3降低血糖的作用都是不可或缺的。同樣，在飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型中，靶向肝臟的TRβ選擇性激動(dòng)劑同樣能夠提高胰島素和GLP-1的水平并降低血糖。在分子機(jī)制方面，T3通過抑制肝臟CYP8B1的表達(dá)水平改變了膽汁酸的組成，并且增加了具有FXR拮抗作用的膽汁酸的比例，從而抑制了腸道FXR信號(hào)通路，最終促進(jìn)了GLP-1和胰島素的分泌。

該研究還發(fā)現(xiàn)在甲狀腺功能正常的人群當(dāng)中，T3水平無論是與GLP-1水平還是與具有FXR拮抗作用的膽汁酸的水平之間均具有生理學(xué)相關(guān)性。該研究表明TH對(duì)于維持血糖穩(wěn)態(tài)的重要性，揭示了肝臟TH-TRβ信號(hào)通路通過膽汁酸介導(dǎo)的FXR拮抗作用調(diào)控GLP-1產(chǎn)生的新機(jī)制，通過本研究將為T2DM及其相關(guān)代謝疾病的新療法的開發(fā)奠定理論基礎(chǔ)。

（摘自健康界）