那屈肝素臨床應(yīng)用藥學(xué)專(zhuān)家意見(jiàn)

徐蕾 張偉霞 許倍銘 劉洪奕 姜慧婷 卞曉嵐 呂遷洲 黃仲義

（1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院藥劑科 上海 200025；2.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥劑科 上海 200032；3.上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)辦公室 上海 200040）

肝素是由美國(guó)的Jay McLean于1916年發(fā)現(xiàn)的[1]，必須靜脈內(nèi)給藥，并需要經(jīng)常監(jiān)測(cè)活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time, APTT）。1976年發(fā)現(xiàn)的低分子肝素（low molecular weight heparin,LMWH）是肝素大分子中的一部分，這一發(fā)現(xiàn)引入了一種新的、對(duì)患者更方便的皮下給藥方法，且不需要頻繁地監(jiān)測(cè)APTT[2]。1978年，全球第1個(gè)LMWH——那屈肝素問(wèn)世，之后，其他LMWH陸續(xù)被研發(fā)成功。目前上市的至少有9種化學(xué)性質(zhì)不同的LMWH，除了那屈肝素是鈣鹽外，其他LMWH均是鈉鹽結(jié)構(gòu)，且那屈肝素是臨床最常用的5種LMWH之一[3]。近年來(lái)新型口服抗凝劑的上市擴(kuò)大了醫(yī)生在抗凝劑方面的選擇，然而LMWH在急性血栓栓塞并發(fā)癥的預(yù)防和治療中仍有重要作用。本文旨在增加醫(yī)務(wù)工作者對(duì)那屈肝素的了解，為臨床醫(yī)生提供更客觀、全面的用藥參考，從而促進(jìn)那屈肝素的合理應(yīng)用。

1 那屈肝素的藥劑學(xué)特點(diǎn)

那屈肝素采用亞硝酸降解法制備[4]，目前主要有粉針劑和水針劑兩種劑型。粉針劑采用冷凍干燥技術(shù)制備，能保持藥物原有的理化性質(zhì)、易于長(zhǎng)期穩(wěn)定保存[5]，并易重新復(fù)水而恢復(fù)活性。但相對(duì)于粉針劑，水針劑不需要溶媒，臨床使用操作較簡(jiǎn)單，可避免二次污染，且劑量更為準(zhǔn)確。

那屈肝素是鈣鹽制劑，皮下注射后穩(wěn)定、速效，鈣離子是細(xì)胞修復(fù)的成分，使內(nèi)皮細(xì)胞損傷得以修復(fù)[6]，沒(méi)有溶血作用，不會(huì)引起注射部位血腫、硬結(jié)。此外，鈣離子可以增強(qiáng)LMWH抗Ⅹa因子活性，加強(qiáng)抗血栓作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床試驗(yàn)均有證據(jù)表明，使用鈣鹽類(lèi)LMWH（那屈肝素鈣）對(duì)于動(dòng)物或患者骨密度的影響較小，骨質(zhì)疏松的發(fā)生率明顯降低，患者的生存質(zhì)量得到提高[7-8]。

2 那屈肝素的藥效學(xué)及藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)

那屈肝素通過(guò)與抗凝血酶（antithrombin, AT）結(jié)合，抑制凝血因子Ⅹa活性，從而快速抑制血栓形成，但對(duì)凝血因子Ⅱa影響較小[9]。比較不同的LMWH之間的抗Ⅹa/Ⅱa比值：那屈肝素為3.2、貝米肝素8.0、瑞肝素4.2、依諾肝素3.9、亭扎肝素為2.6、達(dá)肝素為2.5、舍托肝素為2.4，那屈肝素具有高效的抗Ⅹa活性及較高的安全性[10-11]。此外，那屈肝素發(fā)揮抗凝作用還可能與促進(jìn)組織因子途徑抑制物（tissue factor pathway inhibitor,TFPI）的合成和釋放有關(guān)，產(chǎn)生抗血小板聚集作用[12-13]。

那屈肝素平均分子量為3 600～5 000道爾頓，皮下注射能很快被吸收并且吸收率近100%。在使用后約3 h達(dá)到血漿峰值。當(dāng)皮下注射劑量小于185 IU/kg時(shí)，抗Ⅹa和Ⅱa的作用強(qiáng)度呈劑量依賴(lài)性；當(dāng)皮下注射劑量大于6 150 IU/d時(shí)，可能出現(xiàn)蓄積。那屈肝素抗Ⅹa活性的半衰期較普通肝素長(zhǎng)，大約為3.5 h，而抗凝血因子Ⅱa的活性在血漿中消失得很快。該藥主要通過(guò)腎臟以少量代謝的形式或原形清除。單次3 075 IU皮下注射給藥后，20位年輕健康志愿者的表觀分布容積（apparent volume of distribution, Vd）為6.77 L。皮下或靜脈給藥后，基于抗Ⅹa作用的半衰期分別為2.3～5 h和2.2～3.6 h，血漿清除率約為1.2～1.3 L/h，然而與健康人群相比，老年患者群體因腎功能減退，其清除率可明顯下降至0.59～0.78 L/h[14]。

3 那屈肝素的臨床應(yīng)用方案

那屈肝素目前主要應(yīng)用于預(yù)防靜脈血栓栓塞性疾??；治療已形成的深靜脈血栓；聯(lián)合阿司匹林用于不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波性心肌梗死急性期的治療；預(yù)防血液透析體外循環(huán)中的血凝塊形成。其中，預(yù)防性治療、治療性用藥均應(yīng)采取皮下注射給藥方式；血透治療給藥應(yīng)通過(guò)血管內(nèi)注射，不能用于肌內(nèi)注射。下面以那屈肝素粉針劑為例，將逐一介紹其在預(yù)防性治療、治療性用藥、血液透析時(shí)的臨床應(yīng)用方案和相關(guān)循證證據(jù)。

3.1 預(yù)防性治療

1）普通外科手術(shù) 每日單次注射那屈肝素3 075 IU，第1劑應(yīng)在手術(shù)前2 h注射，隨后每日1次，平均使用時(shí)間小于10 d。預(yù)防應(yīng)貫穿整個(gè)危險(xiǎn)期或至少要到患者能積極走動(dòng)，不再有深靜脈血栓形成的危險(xiǎn)時(shí)停止。

2）骨科手術(shù)（如髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)） 術(shù)前12 h及術(shù)后12 h，一般那屈肝素按照每日劑量41 IU/kg給藥，可達(dá)及包括手術(shù)后的第3日，從術(shù)后第4日起，按照每日61.5 IU/kg給藥，應(yīng)持續(xù)治療，貫穿整個(gè)危險(xiǎn)期或至少要到患者能積極走動(dòng)，不再有深靜脈血栓形成的危險(xiǎn)時(shí)停止。應(yīng)注意單次每日劑量應(yīng)根據(jù)患者體質(zhì)量調(diào)整：體質(zhì)量＜51 kg，從術(shù)前到術(shù)后第3日每日每次用量2 050 IU，從第4日起每日每次用量3 075 IU；體質(zhì)量51～70 kg，從術(shù)前到術(shù)后第3日每日每次用量3 075 IU，從第4日起每日每次用量4 100 IU；體質(zhì)量＞70 kg，從術(shù)前到術(shù)后第3日每日每次用量4 100 IU，從第4日起每日每次用量6 150 IU。

3）腫瘤治療 國(guó)內(nèi)外相關(guān)權(quán)威指南均推薦LMWH作為腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism,VTE）的一線(xiàn)抗凝治療藥物。英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所指南[15]建議LMWH是眾多內(nèi)科及手術(shù)患者預(yù)防VTE的一線(xiàn)用藥。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南[16]推薦LMWH用于腫瘤患者的VTE預(yù)防及治療。國(guó)內(nèi)《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南（第三版）》[17]提出伴腫瘤患者推薦LMWH，不伴腫瘤推薦新型口服抗凝藥?！缎夭繍盒阅[瘤圍術(shù)期靜脈血栓栓塞癥預(yù)防中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2018）》[18]指出藥物預(yù)防推薦應(yīng)用LMWH，高?；颊哳A(yù)防時(shí)長(zhǎng)為7～10 d，極高?；颊?0 d。雖然VTE防治指南不斷更新發(fā)展，LMWH屬于腫瘤患者一線(xiàn)抗凝治療方案的地位不可撼動(dòng)，這是目前很多指南及共識(shí)都肯定并認(rèn)可的。PROTECHT試驗(yàn)[19]旨在評(píng)估那屈肝素預(yù)防轉(zhuǎn)移性或局部晚期實(shí)體癌化療門(mén)診患者血栓栓塞事件的臨床益處，試驗(yàn)將1 150例轉(zhuǎn)移性或局部晚期癌癥患者（肺癌、胃腸道癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌或頭頸癌）以雙盲方式隨機(jī)分配接受皮下注射那屈肝素（3 800 IU抗Ⅹa，每天1次，n=779）或安慰劑（n=387），比例為2∶1。研究治療的化療持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)為4個(gè)月。結(jié)果顯示在接受化療的轉(zhuǎn)移性或局部晚期癌癥患者中，那屈肝素可降低血栓栓塞事件的發(fā)生率。那屈肝素組患者血栓栓塞事件發(fā)生率低于安慰劑組（3.9%vs2.0%，單側(cè)P=0.02），兩組發(fā)生嚴(yán)重出血事件的比率相似（0%vs0.7%，雙側(cè)P=0.18）。應(yīng)用于腫瘤患者的VTE預(yù)防，推薦劑量那屈肝素注射液3 800 IU/注射用那屈肝素3 075 IU就足夠了。

4）其他高?；颊撸ê粑ソ吆?或呼吸道感染和/或心力衰竭） 目前，在血栓栓塞事件預(yù)防中使用那屈肝素的劑量和持續(xù)時(shí)間的信息是有限的。建議根據(jù)體質(zhì)量調(diào)整劑量，治療應(yīng)持續(xù)整個(gè)風(fēng)險(xiǎn)期。

3.2 治療性給藥

1）深靜脈栓塞 那屈肝素每日給藥2次，期間間隔12 h。應(yīng)在開(kāi)始口服抗凝劑（包括維生素K拮抗劑）的同時(shí)治療，除非存在禁忌。應(yīng)用治療應(yīng)持續(xù)到國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio, INR）在標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)，通常需要10 d。給藥劑量按照每次92 IU/kg，或可根據(jù)患者的體質(zhì)量，參照1 025 IU/10 kg的劑量每12 h注射。當(dāng)患者體質(zhì)量大于100 kg或低于40 kg時(shí)，那屈肝素的用量估計(jì)存在困難，會(huì)出現(xiàn)給藥過(guò)量或不足量的情況發(fā)生，應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)該類(lèi)患者的出血、血栓監(jiān)護(hù)。

2）不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波性心肌梗死 那屈肝素每日給藥2次，期間間隔12 h。如聯(lián)合使用阿司匹林（推薦先負(fù)荷劑量服用160～325 mg，后維持劑量在75～325 mg）[20-21]。那屈肝素初始的給藥方式為：一次性靜脈推注和皮下注射給藥，按照93 IU抗Ⅹa因子/kg，通常治療時(shí)間為6 d[22-23]。

3）血液透析（預(yù)防血液透析體外循環(huán)中的血凝塊形成） 血液透析過(guò)程中凝血的預(yù)防（針對(duì)慢性腎功能不全患者，無(wú)其他出血危險(xiǎn)因素）：需要對(duì)每例患者進(jìn)行劑量?jī)?yōu)化。對(duì)于無(wú)出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，將單次劑量70 IU/kg劑量的那屈肝素注入動(dòng)脈，血透持續(xù)4 h或少于4 h?；蚩筛鶕?jù)患者體質(zhì)量調(diào)整使用劑量：體質(zhì)量＜51 kg，每次用量3 075 IU；體質(zhì)量51～70 kg，每次用量4 100 IU；體質(zhì)量＞70 kg，每次用量6 150 IU。在持續(xù)4 h以上的血透療程中，可給予額外劑量，后續(xù)透析過(guò)程中的劑量應(yīng)根據(jù)需要進(jìn)行調(diào)整。

3.3 與其他藥物聯(lián)用

因藥效學(xué)相互作用而需避免聯(lián)合應(yīng)用的藥物有阿哌沙班、達(dá)比加群酯、米非司酮、高三尖杉?jí)A酯、利伐沙班、尿激酶等；需減量、調(diào)整治療方案的聯(lián)用藥物：水蛭素類(lèi)（地西盧定）、雌激素衍生物、有抗凝或抗血小板作用的草藥（如苜蓿、人參）、黃體酮；需要注意監(jiān)測(cè)血鉀指標(biāo)的聯(lián)用藥物：5-氨基水楊酸衍生物、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、水楊酸類(lèi)、保鉀利尿劑等[24]。

4 特殊人群的使用

4.1 老年人

應(yīng)使用與其他成人相同的體質(zhì)量調(diào)整劑量進(jìn)行那屈肝素的治療。當(dāng)老年患者腎功能受損時(shí)或腎功能不全時(shí)，建議在開(kāi)始治療前評(píng)價(jià)腎功能。隨著腎功能減退，藥物的出血風(fēng)險(xiǎn)隨之升高，當(dāng)肌酐清除率在30～50 mL/min的患者，醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的出血和血栓風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行綜合評(píng)估，均衡考量是否減少藥量。預(yù)防血栓時(shí)：①輕度腎功能不全患者（肌酐清除率＞50 mL/min）采用正常劑量。②中度腎功能不全患者（肌酐清除率30～50 mL/min）建議減量使用，減少25%～33%合適。③嚴(yán)重腎功能不全患者（肌酐清除率＜30 mL/min）將劑量減低25%～33%。治療血栓時(shí)：①輕度腎功能不全患者（肌酐清除率＞50 mL/min）采用正常劑量。②中度腎功能不全患者（肌酐清除率30～50 mL/min）建議減量使用，減少25%～33%合適。③嚴(yán)重腎功能不全患者（肌酐清除率＜30 mL/min）禁用。

4.2 妊娠及哺乳期

妊娠期間及產(chǎn)后的抗凝治療，可使用那屈肝素[25]。多項(xiàng)研究（共計(jì)64項(xiàng)研究，2 777次妊娠）[26]得出：妊娠期使用LMWH肝素（包括那屈肝素）預(yù)防或治療VTE既安全又有效。靜脈和動(dòng)脈血栓形成的發(fā)生率分別為0.8%和0.5%，嚴(yán)重出血發(fā)生率僅2%、皮膚反應(yīng)發(fā)生率1.8%，以及骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生率0.04%，都為可接受的低水平，沒(méi)有出現(xiàn)母體死亡以及肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia, HIT）。哺乳期使用那屈肝素不通過(guò)胎盤(pán)，不會(huì)引起胎兒的抗凝[25]。預(yù)防劑量：那屈肝素的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防劑量通常會(huì)隨著妊娠進(jìn)展和患者體質(zhì)量的增加而加大，直到達(dá)到最大劑量：0.1 mL/10 kg，每日1次。治療劑量：那屈肝素根據(jù)患者的體質(zhì)量，參照0.1 mL/10 kg的劑量每12 h注射，每日2次。不推薦使用每日1次的劑量方案（0.2 mL/10 kg），因?yàn)橐苊廨^高的峰值和較低的波谷水平。對(duì)使用那屈肝素治療劑量抗凝的妊娠女性，常規(guī)不需監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)值（例如抗Ⅹa因子活性水平），但有一些專(zhuān)家推薦監(jiān)測(cè)。如要進(jìn)行監(jiān)測(cè)，可在給藥后4～6 h檢測(cè)抗Ⅹa因子活性水平的峰值，逐漸調(diào)整用藥劑量至推薦的水平[27]。

4.3 兒童

兒童抗凝治療方面，LMWH 肝素（包括那屈肝素）較普通肝素以及華法林，對(duì)VTE兒童患者或存在VTE風(fēng)險(xiǎn)的兒童更安全有效[28-29]。由于兒童可從飲食中攝入大量維生素K，這會(huì)影響華法林的效果，而那屈肝素受飲食影響較小。相較于普通肝素，那屈肝素經(jīng)皮下給藥，給藥更容易，這對(duì)靜脈通路不佳的嬰幼兒尤為重要。建議給藥劑量隨年齡而異，新生兒每千克體質(zhì)量所需的單位劑量大于年齡較大兒童。危重病患兒可能也需要更大的劑量。腎功能不全的患兒需要?jiǎng)┝空{(diào)整及密切監(jiān)測(cè)抗因子Ⅹa的水平。存在重度腎功能不全時(shí)不應(yīng)使用[30-31]。

4.4 血液透析患者

為防止透析環(huán)路中凝血，給予那屈肝素抗凝，理論上，該藥不會(huì)進(jìn)入患者體循環(huán)（除非劑量過(guò)大）。對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)較高的患者可以使用減半的劑量進(jìn)行透析治療。在每一個(gè)透析過(guò)程中，都應(yīng)該仔細(xì)監(jiān)測(cè)患者血液中是否有出血或凝血的跡象[32]。

5 安全性問(wèn)題及處理建議

那屈肝素總體耐受性較好，常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括不同部位的出血（常見(jiàn)于有其他危險(xiǎn)因素的患者）、一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升高、注射部位小血腫（某些是硬結(jié)，通常幾天后會(huì)消失）、以及鈣質(zhì)沉著（常見(jiàn)于鈣磷代謝異常如慢性腎功能衰竭患者）。那屈肝素可引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)有：

1）HIT 以血小板計(jì)數(shù)降低為主要表現(xiàn)，罕見(jiàn)但嚴(yán)重，可引發(fā)血栓形成，并最終導(dǎo)致死亡。當(dāng)出現(xiàn)血小板水平顯著降低（與基線(xiàn)值相比30%～50%）、治療中出現(xiàn)血栓、彌散性血管內(nèi)凝血等情況下，HIT診斷應(yīng)被考慮，那屈肝素的治療須停止。也可參考國(guó)際上對(duì)于HIT的診療思路，結(jié)合4T’s評(píng)分[33]、血小板數(shù)量動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)、HIT抗體檢測(cè)和（或）血小板功能測(cè)定來(lái)明確診斷。建議如果曾有在使用肝素治療的過(guò)程中發(fā)生HIT的病史（無(wú)論是普通肝素還是LMWH），須權(quán)衡利弊后才考慮使用那屈肝素治療。在這種情況下，須進(jìn)行頻繁的臨床檢測(cè)以及血小板計(jì)數(shù)評(píng)估，至少每日1次。一旦發(fā)生HIT，應(yīng)立即中止治療。無(wú)論哪種肝素（包括普通肝素和LMWH）治療過(guò)程中發(fā)生HIT，應(yīng)首先考慮使用其他不同類(lèi)型的抗血栓藥物進(jìn)行替代。如果無(wú)法獲得，而又必須使用肝素的話(huà)，可以考慮使用另一種LMWH。同樣地，也須進(jìn)行頻繁的臨床檢測(cè)以及血小板計(jì)數(shù)評(píng)估，至少每日1次，并盡早終止治療。由于存在發(fā)生HIT的可能，無(wú)論是否存在上述提到的血小板減少癥的病史、無(wú)論針對(duì)何種適應(yīng)證或使用何種劑量，在使用那屈肝素的過(guò)程中，全程監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)是必需的。在90%的HIT患者中，血小板計(jì)數(shù)減少至其基線(xiàn)值的50%以上是主要的表現(xiàn)。應(yīng)特別注意具有高血小板計(jì)數(shù)基線(xiàn)的患者，即使其血小板降低50%以上仍可能在正常范圍之中[34]。

2）出血風(fēng)險(xiǎn) 在一些具有其他危險(xiǎn)因素，包括高齡、酗酒、肝功能衰竭、腎功能衰竭、嚴(yán)重動(dòng)脈性高血壓、正在使用抗血小板藥物、消化性潰瘍病史或者其他可能引起出血的器質(zhì)性損傷、具有絨毛膜-視網(wǎng)膜血管疾病以及進(jìn)行過(guò)腦部、脊髓或眼外科手術(shù)的患者中，使用那屈肝素時(shí)應(yīng)特別注意出血風(fēng)險(xiǎn)增加的可能[35]。

6 結(jié)語(yǔ)

那屈肝素具有明顯的抗Ⅹa活性，而只具有輕微的抗Ⅱa活性，出血風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)低于肝素，對(duì)血小板影響小，皮下注射生物利用度高、半衰期長(zhǎng)、抗栓效果突出。那屈肝素可作為預(yù)防性用藥和治療性用藥使用，有水針劑和粉針劑兩種類(lèi)型的藥品，規(guī)格和劑量有所不同，臨床使用需要注意。另外目前臨床上可用的不同低分子肝素產(chǎn)品的化學(xué)和藥動(dòng)學(xué)有所不同，不同低分子肝素制劑的分子量差異也會(huì)導(dǎo)致其抑制因子Ⅹa與抑制凝血酶的比例存在差異。由于目前比較不同低分子肝素產(chǎn)品臨床結(jié)局的研究極少，因此，不同低分子肝素的劑量不能隨意互換。