基于logistic回歸模型和決策樹模型分析輔助生殖患者卵巢高反應(yīng)的影響因素

杜超，侯開波，關(guān)小川，高艷，孫凱旋，于月新

（北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，沈陽 110016）

控制性超促排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）［1］是輔助生殖技術(shù)中至關(guān)重要的一個步驟，其效果直接影響患者每個治療周期的妊娠結(jié)局。患者行COH時，如果卵巢對外源性促性腺激素的刺激異常敏感，會導(dǎo)致過多的卵泡發(fā)育，此時稱患者發(fā)生了卵巢高反應(yīng)（high ovarian response，HOR）［2］。HOR會大大增加患者卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）［3］的發(fā)生率，影響患者身體健康，同時對輔助生殖的治療結(jié)局造成不利影響。

目前，HOR的影響因素分析主要采用logistic回歸模型［4-5］。雖然logistic回歸模型能夠體現(xiàn)不同因素的影響效應(yīng)，但是不能體現(xiàn)多因素間的交互作用，也難以直觀地對臨床決策提供幫助。近年來，決策樹算法因具有易于理解和結(jié)構(gòu)可視化等優(yōu)點被廣泛用于臨床研究［6-7］。決策樹能夠通過根節(jié)點到每個葉子節(jié)點的路徑直觀地顯示不同因素的重要程度，同時每條路徑代表了不同因素作用下的分類結(jié)果，在一定程度上能夠彌補單純logistic回歸模型的不足。本研究通過綜合運用logistic回歸模型和決策樹模型分析HOR的影響因素，在比較二者優(yōu)缺點的同時，也為臨床決策和早期干預(yù)提供了新方法。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2015年1月至2020年12月于北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科行輔助生殖技術(shù)治療的所有患者的臨床資料，共納入4 472個COH周期。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）于我院行COH助孕治療；（2）用藥方案為長方案、改良長方案或拮抗劑方案；（3）患者臨床信息無缺失。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重的甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退、糖尿病等內(nèi)分泌疾病者；（2）采用其他用藥方案治療者；（3）臨床信息缺失或失訪者。本研究獲得我院倫理委員會批準(zhǔn)，患者均知情同意。

1.2 研究方法

收集患者臨床信息，包括年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、不孕類型、不孕時間、用藥方案（長方案、改良長方案、拮抗劑方案）、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)（antral follicle counting，AFC）、基礎(chǔ)卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）、基礎(chǔ)黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、基礎(chǔ)抗米勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）、基礎(chǔ)雌二醇（estradiol，E2）等。

AFC的測量：于患者月經(jīng)第3～5天通過經(jīng)陰道超聲測量雙側(cè)卵巢內(nèi)卵泡（直徑2～9 mm）數(shù)量；基礎(chǔ)激素水平測定：于患者月經(jīng)第2～5天抽取外周血，檢測患者FSH、LH、E2和AMH水平；用藥方案選擇：根據(jù)患者年齡、竇卵泡數(shù)和激素水平等信息，選擇長方案、改良長方案或拮抗劑方案；HOR標(biāo)準(zhǔn)：當(dāng)患者獲卵數(shù)＞15個或 E2＞18 300 pmol/L時，即診斷患者發(fā)生HOR［8］。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

1.3.1 logistic回歸模型的建立：應(yīng)用SPSS 26.0進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料用表示，采用t檢驗進行比較；計數(shù)資料用頻數(shù)、百分比表示，采用χ2檢驗進行比較。篩選出組間有統(tǒng)計學(xué)差異的變量，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。利用LR向前法進行逐步回歸分析，建立logistic回歸模型，計算模型的受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線的曲線下面積（area under curve，AUC）。

1.3.2 決策樹模型的建立：決策樹是呈樹形結(jié)構(gòu)的分類和回歸方法，由決策節(jié)點、分支和葉子組成，最上面的節(jié)點為根節(jié)點，每個分支是一個新的決策節(jié)點或者是樹的葉子，代表一個測試輸出，每個葉子節(jié)點代表一種可能的分類結(jié)果。本研究利用決策樹中的CHAID算法，最大樹深度設(shè)置為3層，父節(jié)點最小樣本量設(shè)置為100，子節(jié)點最小樣本量設(shè)置為50，拆分節(jié)點或合并類別顯著性檢驗水平均為0.05，使用10倍交叉驗證進行決策樹計算效果的驗證。最后將2種模型的AUC和預(yù)測效果進行比較分析。

2 結(jié)果

2.1 患者的一般資料

共納入4 472個COH周期。患者平均年齡（33.16±4.52）歲，平均BMI（23.59±3.80）kg/m2，平均不孕年限（4.24±3.25）年。其中原發(fā)性不孕患者2 321例（51.90%），繼發(fā)性不孕患者2 151例（48.10%）；促排卵采用長方案1 408例（31.48%），改良長方案1 691例（37.81%），拮抗劑方案1 373例（30.70%）。最終發(fā)生HOR 1 086例（24.28%），未發(fā)生HOR 3 386例（75.72%）。

2.2 促排卵治療后發(fā)生HOR的單因素分析

HOR組與非HOR組比較，AFC、AMH、年齡、FSH、LH、用藥方案、不孕時間等有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜ 0.05），E2、BMI、不孕類型無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞ 0.05）。見表1。

表1 超促排卵后HOR單因素分析Tab.1 Single factor analysis of high ovarian response after controlled ovarian hyperstimulation

2.3 HOR的logistic回歸模型

將單因素分析中組間存在差異的因素作為自變量，以是否發(fā)生HOR作為因變量，進行二元logistic回歸分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，年齡（OR=0.908，P＜ 0.001）、拮抗劑方案（OR=0.664，P＜ 0.001）和FSH（OR=0.844，P＜ 0.001）是HOR的保護因素，而LH（OR=1.028，P=0.024）、AMH（OR=1.174，P＜ 0.001）和AFC（OR=1.104，P＜ 0.001）是HOR的危險因素，見表2?；貧w公式為=-0.097×年齡-0.029×改良長方案-0.410×拮抗劑方案-0.170×FSH+0.027×LH+0.161×AMH +0.099×AFC+3.172。

表2 超促排卵后HOR影響因素的logistic多因素回歸分析Tab.2 Logistic regression analysis of factors affecting high ovarian response after controlled ovarian hyperstimulation

2.4 HOR的CHAID決策樹模型

最終建立決策樹共分為3層，包含8個終末節(jié)點，篩選出的影響因素主要包括AMH、AFC、用藥方案、FSH和LH。其中AMH是決策樹的根節(jié)點，說明AMH與發(fā)生HOR的關(guān)聯(lián)性最強，應(yīng)在臨床決策時最優(yōu)先考慮。次一級的影響因素為AFC，當(dāng)AMH＞2.56同時AFC＞10個時，患者發(fā)生HOR的比例為48.4%。用藥方案、FSH和LH位于決策樹最底層，對于HOR的影響相對較弱。見圖1。

圖1 超促排卵后HOR影響因素的決策樹分析Fig.1 Decision tree analysis of factors affecting high ovarian response following controlled ovarian hyperstimulation

2.5 logistic回歸模型和CHAID決策樹模型的AUC比較

繪制2種模型的ROC曲線（圖2），并計算AUC。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，決策樹模型和logistic回歸模型的AUC分別為0.816和0.839，準(zhǔn)確率分別為77.1%和79.8%，決策樹模型的AUC和準(zhǔn)確率略低于logistic回歸模型。二者分類效果均為良好。見表3。

表3 logistic回歸模型和決策樹模型分類效果的比較Tab.3 Comparison of the classification effects of the logistic regression and decision tree models

圖2 logistic回歸和決策樹模型的ROC曲線Fig.2 ROC curves of the logistic regression and decision tree models

3 討論

近年來，輔助生殖技術(shù)迎來飛速發(fā)展的契機，而正確評估卵巢反應(yīng)性和儲備功能在輔助生殖過程中具有重要價值。本研究通過logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡、FSH和拮抗劑方案是發(fā)生HOR的保護因素，而LH、AMH和AFC則是HOR的危險因素，與近年的研究［9］結(jié)果基本一致。目前普遍認(rèn)為患者卵巢功能的減退與年齡的增長密切相關(guān)，RAEISSI等［10］發(fā)現(xiàn)不孕女性隨著年齡的增加，出現(xiàn)FSH升高和AMH降低。因此，年齡增加可能影響體內(nèi)激素水平，進而影響患者卵巢反應(yīng)性。此外，拮抗劑方案的特點為促排卵時間短、促性腺激素用量少，因此發(fā)生HOR或OHSS的風(fēng)險明顯降低［11］。

決策樹模型顯示，AMH是影響HOR發(fā)生的最重要因素。AMH作為轉(zhuǎn)化生長因子β超家族的成員之一，由卵巢皮質(zhì)區(qū)小卵泡和竇前卵泡的顆粒細(xì)胞分泌，可以反映卵巢始基卵泡池的大小，是評估卵巢儲備功能的有效標(biāo)志物之一［12］。近年的研究也證實了AMH在HOR預(yù)測中的應(yīng)用價值，賀玲等［13］對短效長方案下的患者進行研究，發(fā)現(xiàn)預(yù)測HOR的截點值為4.755 ng/mL，XU等［14］的回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)預(yù)測HOR的AMH截點值為4.385 ng/mL。本研究中，決策樹以2.56 ng/mL為AMH界值對患者進行了分類，這種差異可能是由于納入患者標(biāo)準(zhǔn)以及促排卵方案不同。次一級影響因素為AFC，AFC是患者卵巢儲備功能的最直觀指標(biāo)。劉紅等［15］發(fā)現(xiàn)，AFC預(yù)測HOR的界值為15個。本研究中決策樹模型顯示，當(dāng)患者AMH＞2.56 ng/mL且AFC＞10個時，約48.4%的患者發(fā)生HOR，說明此類患者應(yīng)該引起臨床醫(yī)生的警覺。位于決策樹最末節(jié)的因素分別為用藥方案、FSH和LH，而年齡并未被納入決策樹中，其原因可能是年齡對患者的影響是多方面的，與AMH、AFC、FSH等因素存在密切的交互作用。

對2種模型進行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，logistic回歸模型更側(cè)重于不同影響因素與HOR發(fā)生的數(shù)量依存關(guān)系。如logistic回歸分析顯示，當(dāng)患者年齡增加1歲時，發(fā)生HOR的概率為原來的0.908倍。此外，logistic回歸模型與決策樹模型相比具有更高的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性。決策樹模型盡管在AUC方面存在輕微的差距，但其不僅能夠體現(xiàn)自變量對因變量的重要程度，還能夠?qū)⒉煌颊哌M行可視化分類，這有助于臨床決策時優(yōu)先考慮重要程度高的因素，直觀的分類結(jié)果也更利于臨床醫(yī)生解讀。

綜上所述，本研究綜合運用logistic回歸模型和決策樹模型對患者發(fā)生HOR的影響因素進行分析，在獲得較高準(zhǔn)確性的同時，結(jié)合2種模型的優(yōu)點，為今后輔助生殖治療過程中分析患者是否發(fā)生HOR提供了新思路。